Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố tới khả năng giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dược thuốc mỡ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
* * *
NGUYỄN THỊ THU NGỌC
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố YÊU Tố TỚI
KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG CỦA HALOPERIDOL RA
KHỎI TÁ DƯỢC THUỐC MỞ
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUÖC sĩ KHÓA 1999 - 2004)
Người hướng dẫn : PGS. TS. Nguyễn Văn Long
TS. Nguyễn Đăng Hoà
- Noi thực hiện : Bộ môn Bào chí
- Thời gian thực hiện : 14/2 - 30/5/20(
HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2004
LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Văn Long
TS. Nguyễn Đăng Hoà
những người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong suốt quá
trình thực hiện đề tài. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong bộ
môn Bào Chế, gia đình và bạn bè đã động viên và tạo điều kiện giúp em
hoàn thành khoá luận đúng thời hạn.
Hà Nội, ngày 30 tháng 5 năm 2004.
Sinh viên
Nguyễn Thị Thu Ngọc
NHỮNG KÝ HIỆU VIẾT TẮT
DMA
: Dimethyl acetat
DMF
: Dimethyl formamid
DMSO
: Dimethyl sulfoxid
PEG 400

: Polyethylen glycol 400
HPMC
: Hydroxy propyl methyl cellulose
HPC
: Hydroxy propyl cellulose
CMC
: Carboxymethyl cellulose
NaCMC
: Natri carboxymethyl cellulose
PG
: Propylen glycol
M
: Menthol
EtOH
: Alcol ethylic
USP
: United State Pharmacopoeia
DĐVN : Dươc điển Viêt Nam
Mục lục
Trang
Đặt vấn đề 1
Phần l.Tổng quan 2
1.1 Haloperidol 2
1.1.1 Công thức hoá học
2
1.1.2 Tính chất 2
1.1.3 Tác dụng dược lý 3
1.1.4 Dược động họ c 3
1.1.5 Chỉ định 3
1.1.6 Chống chỉ định

4
1.1.7 Tác dụng không mong muốn 4
1.1.8 Tương tác thuốc 4
1.1.9 Liều dùng và cách dùng 4
1.1.10 Dạng bào c h ế
4
1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới tính thấm và hấp thụ thuốc qua da

5
1.2.1 Các yếu tố sinh lý
5
1.2.2 Các yếu tố dược học 6
Phần 2. Thực nghiệm 15
2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm

15
2.1.1 Nguyên vật liệu 15
2.1.2 Thiết bị, máy móc
16
2.1.3 Phương pháp nghiên cứu 16
2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 24
2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ
haloperidol và mật độ quang 24
2.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của các loại gel khác nhau tới khả năng
giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel

25
2.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng của dimethyl sulfoxid, dimethyl
formamid, dimethyl acetamid, PEG 400 tới khả năng giải phóng

của haloperidol ra khỏi tá dược 27
2.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của menthol, hỗn hợp menthol và dung
môi DMA, DMSO, DMF tới khả năng giải phóng của haloperidol ra khỏi
tá dược gel 29
2.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng của chất diện hoạt: tween 20, tween 80
và bezalkonium clorid tới khả năng giải phóng haloperidol ra khỏi tá
dược g e l 31
2.2.6 Khảo sát ảnh hưởng của acid ascorbic tới khả năng giải
phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel 33
2.2.7 So sánh mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel HPMC
sử dụng các chất làm tăng hấp thu khác nhau

35
Phần 3. Kết luận và đề xuất 36
3.1 Kết luận
3.2 Đề xuất
Tài liệu tham khảo
ĐẶT VÂN ĐỂ
Tâm thần phân liệt là bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh
hướng mạn tính, khá phổ biến ở hầu hết các nước trên thế giới, chiếm tỷ lệ từ
0,3-1% dân số, thường phát sinh ở lứa tuổi 18- 40. Haloperidol là thuốc được
sử dụng khá phổ biến để điều trị căn bệnh này. Hiện nay, haloperidol được
dùng ở dạng viên, dung dịch uống và thuốc tiêm. Với mục đích làm đa dạng
hoá dạng bào chế, giúp thầy thuốc có thể lựa chọn thuốc phù hợp với từng
bệnh nhân. Chúng tôi nghiên cứu bào chế haloperidol dưới dạng thuốc dùng
qua da.
Về mặt sinh dược học bào chế, dược chất muốn hấp thu vào hệ tuần
hoàn chung, gây tác dụng toàn thân, cần phải giải phóng ra khỏi tá dược. Mức
độ và tốc độ giải phóng dược chất quyết định cơ bản mức độ và tốc độ hấp
thu.

Trong phạm vi của khóa luận tốt nghiệp, chúng tôi thực hiện đề tài với
mục tiêu : Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố tới khả năng giải phóng
của haloperidol ra khỏi tá dược geỉ.
1
PHẦN 1 - TỔNG QUAN
1.1. Haloperidol
Là thuốc an thần kinh thuộc nhóm butyrophenon.
1.1.1. Công thức hoá hoc : [41]
- CTPT: C12H22C1FN02
- KLPT: 375,88
- CTCT:
-Tên khoa học : 4-[4-(p-chlorophenyl)-4- hydroxypiperidino]-4'-
fluorobutyrophenon.
-Mã ATC: N05AD01.
1.1.2. Tính chất: [15], [4], [36],[18]
- Haloperidol tồn tại ở dạng bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng. Thực
tế không tan trong nước (l,4mg/100ml); khó tan trong ether (l,4mg/60 ml);
hơi tan trong ethanol, methanol và metylen clorid; tan trong cloroform (lg/15
ml). Dạng muối haloperidol hydroclorid có độ tan 300mg/100 nước. Dạng
este haloperidol decanoat gần như không tan trong nước (0,01 mg/ml), tan
trong hầu hết các dung môi hữu cơ.
Haloperidol tan tốt nhất trong cloroform, sau đó độ tan giảm dần theo
thứ tự : dimethyl formamid, toluen, dimethyl sulfoxid, benzen.
- Haloperidol dễ bị phân huỷ bởi ánh sáng, vì vậy cần bảo quản tránh
ánh sáng hoặc kết hợp với chất ổn định benzyl alcol và vanilin để bảo vệ
haloperidol chống lại sự phân huỷ của ánh sáng.
2
- Nhiệt độ nóng chảy : 150-153 °c.
- Haloperidol có tính kiềm do có N bậc III. Do đó, có thể tạo muối dễ
tan hơn với các acid vồ cơ và hữu cơ.

1.1.3. Tác dung dươc /ý : [7], [2]
Cơ chế : - ức chế receptor dopaminergic trung ương nên có tác dụng an
tâm thần mạnh.
- Có cấu trúc hoá học gần giống GAMA (acid gamma-
amino-butyric) nên rất ít tác dụng lên hệ giao cảm (không có tác dụng đối
kháng adrenalin cũng như cholin).
Tác dung : -ức chế trạng thái kích thích tâm thần vận động, ức chế
mạnh thao cuồng.
-ức chế mạnh hoang tưởng, làm mất ảo giác nhanh.
-Tác dụng an thần, chống lo âu với liều thấp.
-Không hoặc ít có tác dụng huỷ giao cảm và gây ngủ.
1.1.4. Dươc đông hoc : [7], [2]
Sau khi uống, haloperidol được hấp thu từ 60-70% ở đường tiêu hoá, đạt
nồng độ tối đa sau 4-6 giờ, liên kết với protein huyết tương 90%. Tl/2= 24h.
Haloperidol được chuyển hoá chủ yếu qua cytocrom P450 ở microsom gan
bằng phản ứng khử ankyl oxy hoá, bài tiết vào phân 20%, vào nước tiểu
khoảng 33%, chỉ 1% thuốc được bài tiết qua thận ở dạng không bị chuyển
hoá.
1.1.5. Ch[ định : [2], [36], [7]
- Các trạng thái thao cuồng, hoang tưởng.
- Các trạng thái loạn tâm thần cấp và mạn, tâm thần phân liệt thể
paranoid.
- Chống nôn : nôn do dùng thuốc chống ung thư, sau chiếu xạ.
3
1.1.6. Chống chi đinh : [7]
- Người dùng quá liều bacbiturat, opiat hoặc rượu, bệnh parkinson và
rối loạn chuyển hoá porphyrin.
- Tránh dùng hoặc sử dụng thận trọng trong các trường hợp : rối loạn
vận động ngoại tháp, chứng liệt cứng, bệnh gan, thận, máu

,hoặc khi cần
thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo và khả năng phối hợp động tác, ví
dụ : vận hành máy móc, lái xe.
1.1.7. Tác dung không mong muốn : [2]
- Hội chứng ngoại tháp xảy ra ở 40-70% các trường hợp.
- Đau đầu, chóng mặt, trầm cảm và an thần.
1.1.8. Tương tác thuốc : [7], [2]
Là kết quả của tác dụng dược lý hiệp đồng và tương tác chuyển hoá.
Phải thận trọng khi dùng Haloperidol với đồng thời các chất sau: rượu, thuốc
chống trầm cảm, lithi, carbamazepin,

1.1.9. Liều dùng và cách dùng : [2]
+ Cách dùng: - Uống hoặc tiêm bắp.
- Haloperidol decanoid là thuốc tác dụng kéo dài, dạng
tiêm bắp
- Uống sau bữa ăn, không được uống cùng chè hoặc cafe
vì các chất này làm haloperidol kết tủa.
+ Liều dùng : Tuỳ theo tình trạng của bệnh nhân, bắt đầu từ liều thấp
trong phạm vi liều thường dùng, sau tăng dần. Khi có đáp ứng tốt, dùng ở liều
duy trì được xác định bằng cách giảm dần đến liều thấp nhất có hiệu quả.
- Dạng viên 5 mg : 1-8 viên/ngày
- Dạng ống 5 mg/ml: 1-4 ống/ngày . Tiêm bắp
1.1.10. Dang bào chế:[15], [41]
-Viên nén haloperidol: 0,5 mg; 1 mg; 1,5 mg; 2 mg; 5 mg; 10 mg và 20 mg.
4
- ống tiêm 5 mg/ml.
- Ống tiêm haloperidol decanoat 50mg,100 mg/ml (tính theo dạng base).
- Dung dịch uống haloperidol 0,05% (40 giọt = 1 mg); 0.2% (10 giọt = 1 mg).
-Viên nang.
1.2. Các yếu tố ảnh hưởng tói tính thấm và hấp thu thuốc qua da

Có hai nhóm yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng và hấp thu
thuốc qua da : các yếu tố sinh lý và các yếu tố dược học.
1.2.1. Các yếu tố_sịnh lỵ
* Loại da : + Da khô ( nghèo mỡ, nước) thích hợp với tá dược thân dầu hoặc
nhũ tương.
+ Da nhờn khó hấp thu dược chất hơn
* Lứa tuổi: do các lứa tuổi khác nhau có bề dày lớp sừng khác nhau.
* Da bị tổn thương, mất lớp sừng dẫn đến tính thấm của dược chất tăng lên
rất nhiều và ngược lại da bị sừng hóa thì khả năng hấp thu dược chất giảm.
* Ảnh hưởng của nhiệt độ bề mặt da và khả năng giãn mạch. Lượng dược
chất thấm và hấp thu qua da trong một đơn vị thời gian bởi một đơn vị diện
tích là hàm mũ của nhiệt độ.
Giải thích : nhiệt độ tăng làm giãn mạch dưới da, hoạt động tuần hoàn
tăng dẫn đến sự chênh lệch hoạt chất trên và dưới da tăng, do đó tốc độ
khuy ếch tán của dược chất tăng.
Úng dụng : Khi bôi thuốc mỡ cần phải trà xát kỹ nhằm tăng hấp thu của
thuốc qua da.
* Peter Clarys và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ , dung
môi và các chất làm tăng hấp thu đến tính thấm qua da chuột với dược chất
5p- dihydrotestosteron. Các tác giả tiến hành nghiên cứu giải phóng dược chất
với dung môi là propylen glycol ở nhiệt độ 28,6; 35,1 và 38,2 °c không có
hoặc có mặt của các chất làm tăng hấp thu: acid oleic, limonen ở nồng độ
5
tương ứng 10% và 2% trong PG. Lượng dược chất (|Lig/ml) giải phóng sau 29
giờ được ghi trong bảng 1.
Bảng 1 : Lượng 5p- dihydrotestosteron (ng/ml) giải phóng sau 29 giờ
Mẫu thử
Nhiệt độ(°C)
28,6 35,1
38,2

Không có chất
làm tăng hấp thu
45
126
301
Acid oleic
221
240
340
Limonen 288 539
597
Rõ ràng, lượng dược chất giải phóng tăng khi nhiệt độ môi trường
khuếch tán tăng. Khi nhiệt độ môi trường khuếch tán tăng từ 28°6 lên 35°1,
mức độ giải phóng dihydrotestosteron tăng khoảng 3 lần. Khi nhiệt độ tăng
lên 38°6, mức độ giải phóng dược chất tăng khoảng 7 lần. Mặt khác, sự có mặt
của các chất làm tăng hấp thu như acid oleic, limonen đã làm tăng tốc độ giải
phóng dihydrotestosteron. Kết quả cũng cho thấy: limonen có tác dụng tăng
giải phóng dược chất tốt hơn acid oleic.[35]
* Ảnh hưởng của mức độ hydrat hoá lớp sừng (là một trong những yếu tố quan
trọng đối với tính thấm và hấp thu thuốc qua da).
Da ẩm làm tăng hấp thu thuốc qua da.
Úng dụng : người ta cho vào trong thành phần thuốc mỡ các chất làm
ẩm tự nhiên hoặc hỗn hợp các chất giữ ẩm tự nhiên, ví dụ ure (vừa có tác dụng
làm ẩm da vừa có tác dụng tiêu sừng).
1.2.2. Các yếu tốdươc hoc
♦ Dươc chất: Tính chất lý hoá của dược chất có ỷ nghĩa quyết định đến sự
giải phóng dược chất ra khỏi dạng bào chế cả về mức độ và tốc độ. Tính chất
lý hoá bao gồm các vấn đề:
6
+ Độ tan : Quyết định tốc độ và mức độ giải phóng dược chất ra khỏi tá

dược. Vì vậy, với các dược chất ít tan, cần phải cải thiện độ tan và tốc độ tan.
Một số biện pháp được áp dụng để làm tăng độ tan và tốc độ tan của dược chất
là:
* Giảm kích thước tiểu phân tới mức tối đa : dùng dạng bột siêu mịn,
siêu siêu mịn

* Dùng chất diện hoạt.
* Dùng dung môi trơ
* Các chất tạo phức dễ tan ví dụ: cyclodextrin hoặc dùng hệ phân tán
rắn (là hệ mà trong đó các dược chất ít tan được phân tán hoặc hoà tan trong
các chất mang trơ thân nước hoặc cốt trơ có tính thân nước cao do chứa nhiều
nhóm thân nước trong phân tử )
* Nghiên cứu ảnh hưởng của cyclodextrin đối với khả năng tạo phức
và xuyên thấm của bupranolol qua da chuột, R. J. babu và J.K.Pandit đã tiến
hành pha chế các dung dịch hydroxypropyl-ß cyclodextrin (HPßCD) và
methyl-ß cyclodextrin (MßCD) với các nồng độ 2, 5, 10 % sau đó cho
bupranolol với tỷ lệ 0,4; 1 % vào các dung dịch trên. Tiến hành nghiên cứu
hấp thu qua da của hỗn hợp thu được. Kết quả cho thấy : tốc độ thấm qua da
của bupranolol ở nồng độ 0,4% tăng khi sử dụng cyclodextrin ở nồng độ thấp
(2, 5%), giảm khi nồng độ cyclodextrin 10%. Trong khi đó, khi tăng nồng độ
bupranolol lên 1%, tốc độ thấm qua da tăng theo tỷ lệ cyclodextrin sử dụng.
Cụ thể: với nồng độ HPßCD, MßCD 10%, tốc độ hấp thu qua da của
bupranolol ở nồng độ 1% tăng 3,8; 4,6 lần tương ứng. Nghiên cứu này cũng
chỉ ra rằng : độ tan của bupranolol tăng khi nồng độ cyclodextrin tăng.[37]
+ Ảnh hưởng của hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hoá và hệ số
phân bố:
7
Hằng số tốc độ hấp thu thuốc qua da là hàm số của hệ số phân bố và
hệ số khuếch tán. Hệ số khuếch tán phụ thuộc vào khả năng ion hóa và pH của
hệ.

Hệ số phân bố dầu- nước của các dược chất xấp xỉ bằng 1 sẽ dễ được
hấp thu qua da.
+ Ảnh hưởng của nồng độ thuốc:
Thường sử dụng nồng độ dược chất khá cao để tạo ra sự chênh lệch
nồng độ, tăng tốc độ khuếch tán nhưng phải có nghiên cứu đầy đủ để tìm được
nồng độ tối ưu.
+ Ảnh hưởng của dẫn chất :
Các dẫn chất khác nhau của một dược chất có mức độ giải phóng
dược chất ra khỏi một hệ tá dược khác nhau.
♦ Tá dươc
- Ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp sừng.
- Nhiệt độ bề mặt da.
- Độ bám dính của thuốc lên bề mặt da.
- Nhiều trường hợp tá dược còn ảnh hưởng tới độ tan, hệ số khuếch tán, hệ
số phân bố; pH của tá dược ảnh hưởng tới mức độ ion hoá của dược chất là
acid hoặc base yếu.
Vì vậy, khi xây dựng công thức cần chú ý đến mục tiêu điều trị như là
tác dụng tại chỗ hay tác dụng toàn thân để lựa chọn hệ tá dược cho phù hợp.
Cũng như hầu hết tá dược gel đang được sử dụng, dẫn chất của cellulose
như HPMC, CMC, NaCMC, HPC

có ưu điểm : giải phóng hoạt chất
nhanh, nhất là với các chất dễ tan trong nước. Có thể hoà tan hoặc trộn đều với
nước và nhiều chất lỏng phân cực, khá bền vững, không cản trở hoạt động
bình thường của da, không trơn nhờn và dễ rửa sạch. Tuy nhiên, cũng có
nhược điểm : dễ bị nấm mốc và vi khuẩn xâm nhập làm hỏng. Để khắc phục
hiện tượng này thường cho thêm các chất bảo quản vào thành phần gel, ví dụ :
natri benzoat, alcol ethylic ). Mặt khác, tá dược gel dễ bị khô cứng và nứt
mặt trong quá trình bảo quản, thường thêm vào thành phần gel các chất háo
ẩm ví dụ : glycerin, propylen glycol nồng độ 10-20%) để hạn chế nhược

điểm trên.
♦ Ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu.
Các chất làm tăng hấp thu giữ vai trò quan trọng đối với quá trình hấp
thu qua da của dược chất nghèo tính thấm trong các chế phẩm dùng qua da.
Yêu cầu đối với các chất làm tăng hấp thu:
• Không độc, không kích ứng da và niêm mạc.
• Tương đối trơ về các mặt lý, hoá; không có tác dụng dược lý riêng
• Làm tăng hấp thu với nồng độ tương đối thấp
• Không gây tương kỵ, tương tác với dược chất và các thành phần
khác có trong chế phẩm.
Một số chất làm tăng hấp thu hay được sử dụng:
o Dung môi:
Một số dung môi : DMA, DMSO, DMF được sử dụng như các chất làm
tăng hấp thu thuốc qua da theo cơ chế:
+ Dung môi hoà tan lipid trong da, làm thay cấu trúc của lớp
lipoprotein, làm tăng quá trình hydrat hoá da do các dung môi này háo nước
nên làm trương nở tầng nền tế bào, thay thế nước ở tầng nền tế bào tạo điều
kiện cho dược chất dễ thấm qua.
+ Mặt khác, dung môi cũng làm tăng độ tan của các dược chất ít tan
nên làm tăng tốc độ và mức độ giải phóng, do đó tăng mức độ và tốc độ hấp
thu dược chất.
* A.c. Sintov và cộng sự khi nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi tới
tính thấm của paracetamol khi sử dụng hệ điều trị qua da chứa paracetamol
dùng cho trẻ em. Các tác giả rút ra nhận x ét: glyceryl oleat làm tăng hấp thu
9
qua da in vitro, nhưng không có tác dụng làm tăng hấp thu in vivo. Khi sử
dụng hỗn hợp 4% PEG- 40 stearat và 10% ethanol, mức độ hấp thu dược chất
qua da tăng. Sau một thời gian ngắn, nồng độ thuốc trong máu đạt tới ngưỡng
điều trị [13].
* Nghiên cứu ảnh hưởng của N-methyl- 2- pyrolidon (NMP) tới tính

thấm qua da của estradiol (E2), A. Koizumi và cộng sự kết luận : NMP làm
tăng tốc độ thấm qua da của estradiol với hai loại dung môi : nước và dầu
đậu nành . Tốc độ thấm qua da của E2 với dung môi dầu đậu nành lớn hơn so
với nước. Mức độ hấp thu qua da của E2 tăng tỷ lệ thuận với nồng độ của
NMP. Các tác giả giải thích rằng : sở dĩ tốc độ hấp thu qua da của E2 tăng do
NMP làm tăng nồng độ của dược chất trong da. Cụ thể : khi dùng NMP ở các
nồng độ 10, 20, 30 % thì tốc độ hấp thu qua da của E2 với dung môi là dầu
đậu nành tăng tương ứng là 0,78; 1,5 và 1,8 mcg/cm2/h.[14]
* Y. S. R. Krishnaian và cộng sự [43] nghiên cứu ảnh hưởng của hỗn
hợp dung môi ethanol- nước và dung dịch carvon/ ethanol tới tính thấm qua
da của nimodipin từ gel HPMC. Kết quả cho thấy: độ tan của nimodipin trong
hỗn hợp dung môi ethanol: nước tăng theo tỷ lệ ethanol trong hệ. Với tỷ lệ
ethanol: nước là 0: 100, độ tan của nimodipin là 0,045mg/ml, còn ở tỷ lệ
100:0 độ tan của nimodipin tăng lên gần 1800 lần (80,22 mg/ml). Tuy nhiên,
tốc độ thấm qua da của nimodipin cao nhất khi tỷ lệ ethanol: nước là 80:20.
Các tác giả giải thích: ethanol tác dụng như một chất làm tăng hấp thu : làm
thay đổi lớp lipid và protein, ảnh hưởng đến quá trình hydrat hoá lớp sừng, do
đó tăng hấp thu dược chất. Nhưng nếu khi chỉ dùng ethanol, hoạt độ nhiệt
động của dược chất với tá dược giảm do đó làm giảm tốc độ và mức độ hấp
thu dược chất qua da.
Các nhà khoa học cũng nhận thấy rằng khi dùng carvon ở nồng độ 10% trong
hỗn hợp dung môi ethanol : nước tỷ lệ 60: 40, tốc độ thấm qua da của
10
nimodipin với tá dược gel HPMC đạt mức cao nhất (161,02 ụ.g/ cm2/ h) so với
các tỷ lệ khác.
o Chất diện hoạt:
Chất diện hoạt làm tăng hấp thu dược chất qua da theo cơ chế:
+ Làm giảm khả năng đối kháng của lớp sừng: Do chất diện hoạt tác
động trực tiếp lên các màng sinh học làm thay đổi thành phần và tốc độ của
quá trình tổng hợp một vài phospholipid, làm thay đổi quá trình hydrat hoá

collagen, làm biến tính protein, tăng nhiệt độ bề mặt da, tăng tuần hoàn hệ
mạch.
+ Mặt khác, chất diện hoạt làm thay đổi độ tan, hệ số phân bố, hệ số
khuếch tán của dược chất với tá dược, tá dược với các lớp của da, làm thay đổi
độ nhớt của thuốc, giảm sức căng bề mặt ở giới hạn các pha.
* Nghiên cứu ảnh hưởng của các chất diện hoạt lên tốc độ thấm qua da
của lorazepam qua da chuột, A.Nokhidchi và cộng sự đã dùng các chất diện
hoạt: Natri lauryl sulfat (SLS) ; cetyltrimethylamoni bromid ( CTAB),
benzalkonium clorid (BZC), tween 80 với các nồng độ 0,5; 1,0; 2,5 và 5,0 %.
Kết quả nghiên cứu cho thấy: các chất diện hoạt đều làm tăng tốc độ hấp thu
qua da nhưng ảnh hưởng của các chất diện hoạt là khác nhau. Với mỗi chất
diện hoạt, tốc độ hấp thu dược chất khác nhau khi sử dụng ở nồng độ khác
nhau. Ví dụ : với CTAB và SLS, ở nồng độ 5,0% thì tốc độ hấp thu lorazepam
lớn nhất: tăng 9,82 và 11,03 lần, tương ứng. Ở nồng độ CTAB 1,0 %, tốc độ
hấp thu tăng ít nhất: 3,02 lần. Ở nồng độ 0,5% SLS , tốc độ hấp thu tăng nhỏ
nhất: 2,99 lần. Trong khi đó, với BZC và tween 80 ở nồng độ 1 %, tốc độ hấp
thu lorazepam qua da tăng lớn nhất: 7,66 và 3,75 lần tương ứng . Như vậy,
nồng độ của các chất diện hoạt sử dụng trong thành phần chế phẩm có ảnh
hưởng tới tốc độ hấp thu dược chất qua da.[9]
* Một số tác giả đã tiến hành nghiên cứu hấp thu qua da của insulin
bằng phương pháp xử lý da trong 2 giờ với các dung môi : ethanol (EtOH),
11
I
propylen glycol (PG), dimethyl acetamid (DMA), dung dịch dimethyl
acetamid 10%, isopropyl myristat (IPM) rồi dùng kích thích điện với cường độ
0,5 mA/ cm2 trong 6 giờ thì mức độ và tốc độ hấp thu qua da của insulin tăng
theo thứ tự : DMA> IMP>EtOH, còn PG và dung dịch DMA 10% không làm
tăng mức độ hấp thu qua da của insulin. [21]
© Polyol: Polyethylen glycol 200, 400

Do polyethylen glycol có khả năng hoà tan nhiều dược chất vì vậy n cải
thiện được khả năng giải phóng của dược chất ra khỏi tá dược. Tuy nhiên, do
polyethylen glycol có nhược điểm là không có khả năng thấm qua da, vì vậy ít
được sử dụng trong chế phẩm đòi hỏi thấm sâu.
0
Terpen:
Sử dụng terpen làm tăng tính thấm qua da trong các chế phẩm dùng qua
da là một khuynh hướng đang được nghiên cứu.
* H .K. Vaddi và cộng sự khi nghiên cứu ảnh hưởng của oxid terpen tới
tính thấm qua da của haloperidol đã kết luận: sử dụng hai oxid terpren:
limonen oxid và pinen oxid ở nồng độ 5% với hai dung môi là ethanol 50° và
propylen glycol, tốc độ thấm qua da của haloperidol tăng lên đáng kể. Khi sử
dụng limonen oxid/ethanol 50°, tốc độ thấm qua da tăng 40,25 lần; limonen
oxid/PG tăng 10,4 lần; pinene oxid/ ethanol 50° tăng 24 lần, pinene oxid/PG
tăng 6,5 lần . Các tác giả giải thích : Sở dĩ, tốc độ thấm qua da của haloperidol
tăng là do các chất này làm tăng độ tan của haloperidol lên từ 2-3 lần. Mặt
khác, terpen trong dung môi ethanol có khả năng hoà tan lớp lipid trong da,
làm thay đổi cấu trúc tầng nền, làm giảm lipid của lớp sừng. Trong khi đó
limonen oxid/ PG chỉ làm thay đổi cấu trúc lớp lipid của tầng nền còn cấu trúc
của tầng nền không bị thay đổi. Pinene oxid/ PG có khả năng hoà tan lớp
lipid. Hơn nữa, limonen oxid có cấu trúc ít cồng kềnh hơn nên tốc độ thấm
qua da tăng nhiều hơn so với pinen oxid.[26]
12
* Trong một nghiên cứu khác, H. K. Vaddi và cộng sự khi nghiên cứu
ảnh hưởng của terpen trong PG lên tính thấm qua da của haloperidol đã rút ra
kết luận: khi dùng linalool, carvacrol và terpineol ở nồng độ 5% với dung môi
PG, tốc độ thấm qua da của haloperidol tăng lên lần lượt là 94,5; 5,5; 1,9
lần. [25]
* Nghiên cứu ảnh hưởng của 4 terpen (thymol, limonen, nerolidol,
fenchon) và ethanol tới tính thấm qua da của ketoprofen với tá dược gel

hydroxypropyl cellulose (HPC), A.F.El-Kattan và cộng sự đã kết luận :
ethanol có tác dụng hiệp đồng làm tăng tính thấm qua da của dược chất với
các terpen. Khi tăng nồng độ ethanol từ 10 lên 50%, tốc độ thấm qua da của
ketoprofen cũng tăng lên. Tốc độ thấm qua da của ketoprofen từ gel HPC khi
không sử dụng các terpen và khi sử dụng terpen : thymol,fenchon, nerolidol,
limonen nồng độ 2% tương ứng là : 67, 207, 248, 297 và 304 |ng/cm2/h. Lượng
dược chất hấp thu qua da sau 24 h lần lượt là : 2839, 4649, 5416, 5887 và
6473 ịig/ cm2. Như vậy, các terpen đều làm tăng tính thấm qua da của
ketoprofen, trong đó terpen loại hydrocarbon (limonen) làm tăng hấp thu dược
chất lớn hơn các terpen có cực còn lại. Các nhà khoa học kết luận: tính thân
dầu của terpen càng lớn thì tốc độ thấm qua da của ketoprofen càng tăng.[12]
Tác dụng tăng tính thấm của terpen phụ thuộc vào tính chất lý hoá của
dược chất và terpen đem dùng : terpen loại hydrocacbon có tác dụng làm tăng
tính thấm qua da của dược chất thân dầu, terpen chứa oxy có tác dụng làm
tăng tính thấm qua của dược chất thân nước.
© Acid ascorbic:
Nghiên cứu của H.K.Vaddi và cộng sự cho thấy sử dụng acid ascorbic
với nồng độ 1% làm tăng độ tan của haloperidol lên gần 3 lần, do đó làm tăng
khả năng giải phóng cũng như hấp thu của haloperidol từ tá dược lên 4,78 lần.
Các tác giả giải thích rằng: acid ascorbic tạo muối haloperidol ascorbat với
13
I
haloperidol, làm tăng độ tan của haloperidol do đó làm tăng hoạt độ nhiệt
động của dược chất qua da.
* V.M.Meiđan và cộng sự nghiên cứu tính thấm qua da của buspiron
hydroclorid có sử dụng các chất làm tăng hấp thu và sử dụng thêm biện pháp
kích thích điện với cường độ nhỏ : Các chất làm tăng hấp thu được dùng trong
nghiên cứu này là azon, acid oleic, methon, cineol và terpineol ở nồng độ
2,5% hoặc được dùng kết hợp kích thích điện cường độ 0,025 mA/cm2. Kết
quả cho thấy khi không có dòng điện, tốc độ thấm qua da của dược chất khi

dùng terpineol giảm 0,9 lần, với azon, acid oleic, methon, cineol thì tốc độ
thấm qua da tăng tương ứng 27, 40 và 45 lần. Khi kết hợp với kích thích điện,
tốc độ thấm qua da của dược chất tăng 15,4; 87,4; 70,5; 34,5 và 12,3 lần trong
khi đó mẫu chứng - không dùng chất làm tăng hấp thu tăng 29,5 lần . Như
vây, azon có tác dụng hiệp đồng với kích thích điện, điều đó chứng tỏ chúng
tác dụng theo cùng một cơ chế. Với acid oleic, không có sự hiệp đồng đó, do
tác dụng theo hai cơ chế khác nhau. Với các terpen thì ngược lại, do tác dụng
theo một cơ chế nhưng lại đối kháng nhau. Nhóm tác giả này cũng thử khảo
sát ảnh hưởng của dòng điện cường độ 0,5 mA/cm2 lên cấu trúc của da. Kết
quả cho thấy: cấu trúc của da không bị thay đổi. Khi ngắt dòng điện, tốc độ
khuếch tán dược chất lại trở về giá trị ban đầu. [42]
14
PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM
2.1.1. Nguvên vât liêu
Bảng 2 : Hoá chất sử dụng trong nghiên cứu
STT
Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
TCCL
1 Haloperidol
Trung Quốc
USP24
2
Propylen glycol (PG)
Mỹ
USP24
3
Alcol isopopylic
Trung Quốc

USP24
4
Dimethyl sulfoxid (ĐMSO)
Bỉ
USP24
5
Dimethyl acetamid (DMA)
Trung Quốc
USP24
6
Dimethyl formamid (DMF)
Trung Quốc
USP24
7
Acid lactic
Trung Quốc
USP24
8
Carboxymethyl cellulose(CMC)
Trung Quốc
USP24
9
Natri carboxymethyl cellulose
( NaCMC)
Trung Quốc
USP24
10
Hydroxy propyl cellulose (HPC)
Trung Quốc
USP24

11
Hydroxy propyl methyl cellulose
(HPMC)
Trung Quốc
USP24
12
Acid ascorbic
Nhật
USP24
13
Tween 80
Nhật
USP24
14 Benzalkonium clorid
Nhật
USP24
15 Menthol
Việt Nam
Việt Nam
16
Polyethylen glycol 400
(PEG 400)
Mỹ
USP24
17 Tween 20
Nhật
USP24
18 Nước cất
Việt Nam DĐVNIII
15

2.1.2. Thiết bi. máv móc:
- Dụng cụ nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất ra khỏi thuốc mỡ
được mô tả theo sơ đồ sau:
Hình 1 : Sơ đồ dụng cụ nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất ra
khỏi tá dược thuốc mỡ.
- Máy đo quang phổ ƯV - VIS SPECTRONIC UNICAM HEẦIOS Y
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu
* Điều chế thuốc mỡ haloperidoi với tá dươc gel
Đã tiến hành điều chế 31 công thức thuốc mỡ haloperidol với tá dược
gel để nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược và các chất làm tăng hấp thu: dung
môi, menthol, acid ascorbic, chất diện hoạt tới khả năng giải phóng
haloperidol ra khỏi tá dược .
♦ Với tá dược tạo gel là dẫn chất cellulose
Thành phần công thức thuốc mỡ haloperidol sử dụng tá dược tạo gel là
dẫn chất cellulose được ghi trong bảng 3.
Phương ỵhÓẼ. bào chế
- Cân các thành phần theo công thức
- Hoà tan acid lactic vào khoảng 3/4 lượng nước có trong công thức, cho
haloperidol vào, khuấy kỹ cho tan.
- Cho các thành phần khác vào dung dịch trên.
16
- Ngâm gel trong một lượng dung dịch cho trương nở hoàn toàn, sau đó phối
hợp dung dịch còn lại và bổ sung nước cho đủ khối lượng, khuấy trộn tới khi
đồng nhất.
- Cho chế phẩm vào lọ thuỷ tinh sạch khô, đậy kín và dán nhãn.
Bảng 3 : Thành phần gel haloperidol sử dụng dẫn chất cellulose
STT
Nguyên liêu
Khối lượng cần lấy (g)
CT1.1

CT1.2 CT1.3
CT1.4
1
Haloperidol 0,5
0,5
0,5
0,5
2
Alcol isopropylic 10
10
10 10
3
PG
10 10
10
10
4 Acid lactic 2
2
2
2
5 CMC 5
-
-
-
6
HPMC
-
15
-
-

7 NaCMC
-
-
10
-
8 HPC
-
- -
20
9
Nước cất vđ 100
100 100
100
♦ Thuốc mỡ haỉoperidol với tá dược gel HPMC có sử dụng thêm dung
môi
Thành phần thuốc mỡ haloperidol có thêm dung môi
DMSO, PEG 400 được ghi trong bảng 4.
Phương pháp bào chế : Tương tự như trên.
♦ Thuốc mỡ haloperidol vói tá dược gel HPMC có sử
menthol, hỗn hợp menthol và dung môi.
Thuốc mỡ haloperidol có thêm menthol và hỗn hợp menthol và dung
môi DMA, DMF, DMSO có thành phần ghi trong bảng 5.
Bảng 4 : Thành phần gel haloperidol sử dụng HPMC với DMA, DMSO, DMF, PEG 400 ở các nồng độ khác nhau.
STT
Nguyên liệu
Khối lượng cần lấy ( g)
CT2.0
CT2.1.1
c r 2.1.2
CT 2.1.3 c r 2.2.1

CT 2.2.2 CT 2.2.3
c r 2.3.1
c r 2.3.2
CT 2.3.3
CT2.4
1 Haloperidol
0,5 0,5
0,5 0,5
0,5 0,5
0,5 0,5 0,5 0,5
0,5
2
PG
10 10
10 10
10 10 10
10 10 10
10
3
Alcol
iso propylic
10 10 10
10 10
10 10 10
10 10
10
4 Acid lactic
2 2
2 2
2 2 2

2 2 2
2
5 HPMC
15
15 15 15
15 15
15 15 15
15
15
6 DMA
-
-
-
-
5
10
15
-
-
-
-
7
DMF
-
-
-
-
- - -
5 10
15

-
8 DMSO
-
1
2 5
-
- -
-
-
-
-
9
PEG 400
-
-
- -
-
-
- -
-
1
10 Nước cất vđ
100 100 100 100
100 100
100 100
100 100
100
18
Bảng 5 : Thành phần gel haloperidol với HPMC có thêm menthol, hỗn hợp menthol và các dung môi
DMA, DMF, DMSO

STT
Nguyên liệu
Khối lượng cần lấy (g)
CT3.1
CT3.2 CT3.3
CT4.1
CT4.2 CT4.3
1 Haloperidol
0,5
0,5 0,5
0,5 0,5
0,5
2
Alcol isopropylic
10 10
10 10
10
10
3 PG
10
10 10 10
10 10
4 Acid lactic
2
2 2
2
2
2
5
HPMC

15 15
15 15
15
15
6 Menthol
0,25
0,5 1 0,5
0,5
0,5
7 DMSO
_ _ _
2
-
-
8 DMA
_ _ _
-
5
-
9
DMF
_ _ _ -
-
10
10
Nước cất vđ
100
100
100 100
100

100
Phương ỵhÓR bào chế
- Cân các thành phần theo công thức
- Hoà tan acid lactic vào khoảng 3/4 lượng nước có trong công thức, cho
haloperidol vào, khuấy kỹ cho tan.(l)
- Hoà tan menthol trong hỗn hợp dung môi PG, alcol isopropylic, DMA,
DMF, DMSO (nếu có) (2)
- Phối hợp (2) vào (1)
- Ngâm gel trong một lượng dung dịch cho trương nở hoàn toàn, sau đó phối
hợp dung dịch còn lại và bổ sung nước cho đủ khối lượng, khuấy trộn tới khi
đồng nhất.
- Cho chế phẩm vào lọ thuỷ tinh sạch khô, đậy kín và dán nhãn.
♦ Thuốc mỡ haloperidol vói tá dược gel HPMC có sử dụng thêm chất
diện hoạt
Thành phần công thức thuốc mỡ nghiên cứu được ghi trong bảng 6.
Bảng 6 : Thành phần gel haloperidoỉ có thêm chất diện hoạt
STT
Nguyên liệu
Khối lượng cần lấy (g)
CT 5.1
CT5.2
CT5.3
1
Haloperidol
0,5 0,5
0,5
2
Alcol isopropylic
10 10
10

3
Propylen glycol
10
10 10
4 Acid lactic
2 2
2
5
HPMC 15% 15
15
15
6 Tween 20
1
-
-
7 Tween 80
-
1
-
8
Benzalkonium clorid
-
-
1
9
Nước cất vđ
100
100
100
20