Nghiên cứu chế thử viên nén propranolol hydrochlorid tác dụng kéo dài

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
+Ị* %ĨẨế %Ịjế VJU KỸM 9JU %Ị+ %Ị* *Ịjế %Ịjầ WJ> %Ị+ +Ja VJU *Ịjế
*Ị>» *Ị>» rp» «rị>* tị* rị-» «rỊ>» *ị>« *ị>* aqp «rỊ>» rỊ>* *ị>»
PHÙNG THỊ TÂN HƯƠNG
NGHIÊN CỨU CHẾ THỬ VIÊN NÉN
PROPRANOLOL HYDROCHLORID
TÁC DỤNG KÉO DÀI
m
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI IIỌC
KHÓA 1999-2004
m
QĩxjẮiò'i hiíótnị d ẫ n .: DSCKII Nguy Quế
ThS Nguyễn Thị Thanh Duyên
Qỉú’i thực kiện. : Bộ môn công nghiệp dược
Qhài. gian thưe hiên'. Tháng 2/2004-5/2004
HÀ NỘI, THÁNG 5 NĂM 2004
LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tớ i:
DS Ngụy Quê
Ths Nguyễn Thị Thanh Duyên
Là những người thầy luôn tận tình giúp đỡ em thực hiện đề tài này.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy ThS. Nguyễn Đình Luyện, ThS
Nguyễn Văn Hân, ThS Nguyễn Thị Lan cùng toàn thể các thầy cô giáo, cán bộ
của bộ môn Công Nghiệp Dược đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành
khoá luận tốt nghiệp.
Hà Nội, tháng 5 năm 2004
Sinh viên
Phùng Thị Tân Hương
MỤC LỤC
ĐẶT VÂN ĐỂ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1 Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.1 Khái niệm 2
1.1.2 Phân loại thuốc TDKD 2
1.1.3 Một số hệ TDKD và cơ chế giải phóng dược ch ất 3
1.1.4 Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài

7
1.1.5 Đặc điểm của dược chất dùng để chế dưới dạng tác dụng kéo dài

8
1.1.6 Đánh giá sinh khả dụng của thuốc tác dụng kéo dài

9
1.2 Propranolol Hydrochlorid: 10
1.2.1 Công thức và tính chất lý hóa:
10
1.2.2 Dược động học:
.
10
1.2.3 Tác dụng dược lý: 10
1.2.4 Chỉ định:


11
1.2.5 Chống chỉ định:

12
1.2.6 Thận trọng: 13
1.2.7 Tác dụng không mong muốn:

13
1.2.8 Liều lượng và cách dùng:

.
13
1.3 Một số nghiên cứu vê dạng thuốc TDKD chứa Propranolol 14
1.3.1 Hệ cốt thân nước: 14
1.3.2 Hẹ cốt trơ khuếch tán: 15
1.4. Một sỏ chê phẩm Propranolol Hydrochlorid có trên thị trường:

16
CHƯƠNG 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 17
2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm: 16
2.1.1 Nguyên vật liệu và thiết bị 17
2.1.2 Phương pháp thực nghiệm: 18
2.1.3. Phương pháp đánh giá

21
2.2 Thực nghiệm - Kết quả :

22
2.2.1 Quét phổ Propranolol Hydrochlorid: 22
2.2.2 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa mật độ quangvà
nồng độ dung dịch Propranolol Hydrochlorid 23
2.2.3 Khảo sát sự giải phóng của Propranolol Hydrochlorid từ viên Arvocardyl
160mg trên thị trường: .

24
2.2.4 Xây dựng công thức bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD24
2.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC- NaCMC lên sự giải phóng của viên

nén Propranolol Hydrochlorid thực nghiệm 27
2.2.6 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC- Eudragit LI 00 lên sự giải phóng
của viên nén Propranolol Hydrochlorid thực nghiệm
28
2.2.7 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ IIPMC-Avicel lên sự giải phóng của viên
nén Propranolol Hydrochlorid thực nghiệm 30
2.3. Bàn luận: 35
CHƯƠNG 3- KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT

38
TÀI LIÊU THAM KHẢO
KÍ HIỆU MỘT SỐ CHỮ VIẾT TẮT
HPMC: Hydroxy propyl methyl cellulose
NaCMC: Natri Carboxymethylcellulose
Eudragit: Polymethacrylate
PVP: Polivinyl pyrolidon
TDKD: Tác dụng kéo dài
BP: Dược điển Anh
USP: Dược điển Mỹ
ĐẶT VÂN ĐỂ
Mô hình bệnh tật ở Việt Nam trong những năm gần đây có sự đan xen giữa mô
hình bệnh tật của các nước đang phát triển và mô hình bệnh tật của các nước phát
triển. Trong đó tỉ lệ những người mắc bệnh tim mạch như cao huyết áp, nhồi máu cơ
tim, loạn nhịp tim ngày càng cao. Đa số các bệnh tim mạch là các bệnh mãn tính,
phải dùng thuốc thường xuyên và kéo dài.
Các thuốc chẹn ß adrenergic nói chung và Propranolol Hydrochlorid nói riêng
tỏ ra có nhiều triển vọng, cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.
Propranolol Hydrochlorid là thuốc chẹn ß adrenergic không chọn lọc, được
hấp thu tốt qua đường uống nhung có thời gian bán thải ngắn nên phải dùng nhiều
lần trong ngày nếu sử dụng dạng thuốc qui ước.

Việc bào chế dạng thuốc TDKD là cần thiết với những đặc tính ưu việt như khả
năng duy trì nồng độ dược chất trong máu ở phạm vi điều trị trong thời gian dài, nâng cao
hiệu quả điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh và kinh tế hơn. Đó cũng là một
hướng phát triển mới nhiều triển vọng cho ngành công nghiệp dược Việt Nam.
Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu bào chế Propranolol
Hydrochlorid tác dụng kéo dài, trên thị trường Việt Nam cũng có một số chế phẩm
Propranolol Hydrochlorid TDKD, nhưng chưa có chế phẩm nào cùng loại được sản
xuất trong nước.
Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài:
“ Nghiên cứu chê thủ viên nén Propranolol Hydrochlorid tác dụng kéo dài.”
Với những mục tiêu chính như sau:
1- Lựa chọn tá dược kéo dài dùng trong viên nén Propranolol Hydrochlorid
dạng cốt.
2- Khảo sát một sô' yếu tố trong công thức bào chế ảnh hưởng đến sự giải
phóng dược chất của viên nén Propranolol Hydrochlorid TD KD.
3- Bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD dạng cốt và lựa chọn
công thức bào chế thích hợp có thể áp dụng trong thực tế.
1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cưong vê thuốc tác dụng kéo dài
1.1.1 Khái niệm [2,5]
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục
trong thời gian dài để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị,
nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ và giảm số lần dùng thuốc
cho người bệnh.
1.1.2. Phàn loại thuốc TDKD [2,8]
Thuốc TDKD có thể được phân loại như sau:
- Thuốc giải phóng kéo dài: Dược chất được giải phóng từ từ liên tục trong
khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát: Duy trì nồng độ dược chất hằng định trong

máu trong phạm vi diều trị và định hướng (khu trú) tác dụng của thuốc ở những
phạm vi nhất định trong cơ thể.
- Thuốc giải phóng theo chương trình: Có khả năng kiểm soát được tốc độ giải
phóng dược chất theo một chương trình thời gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại: Dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những
khoảng thời gian nhất định. Nồng độ dược chất duy trì trong phạm vi điều trị nhưng
không hằng định.
- Thuốc giải phóng tại đích: Giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị,
phát huy tác dụng điều trị tối đa.
2
Nồng độ
Hình 1.1: Đồ thị biểu diễn nồng độ dược chất trong máu theo thời gian.
1. Thuốc qui ước 2. Thuốc giải phóng kéo dài
3. Thuốc giải phóng nhắc lại 4. Thuốc giải phóng có kiểm soát
MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị
MTC: Nồng độ tối thiểu gày độc
1.1.3. Một số hệ TDKD và cơ chê giải phóng dược chất [2,5,6,8]
- Giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán.
+ Hệ màng bao khuếch tán.
+ Hệ cốt trơ khuếch tán.
- Giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan.
+ Hệ màng bao hoà tan.
+ Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn.
- Giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
- Giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
Dưới đây là những đặc điểm chính của viên nén dạng cốt dùng qua đường tiêu hoá:
3
1/ Hệ cốt thân nước và sơ nước ăn mòn.
* Nguyên tắc cấu tao:
Dược chất được phối hợp với một hay nhiều polyme thân nước hoặc sáp, chất béo,

đóng vai trò như một khung mang dược chất. Sau khi uống, cốt sẽ bị hòa tan hoặc bị ăn
mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất.
ạ) Cốt thân ỊỊựớc.
-Tá dươc tao cốt:
Các chất keo thân nước có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước như:
Alginat, gôm Adragan, gôm Xanthan
Các dẫn chất của cellulose: HPMC, MC, NaCMC
-Phương pháp bào chế:
Dập thẳng hoặc xát hạt ướt.
-Quá trình giải phổng dươc chất
Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng theo các bước sau:
Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng dược chất.
Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào cốt hòa tan dược chất và cốt.
Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài.
Như vậy sự giải phóng dược chất ra khỏi cốt không chỉ phụ thuộc vào sự hòa
tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất qua lớp gel tạo
thành do cốt thấm môi trường hòa tan.
Dược chất phân tán trong cốt Phần cốt bị ăn mòn và giải
/ X phóng hết dươc chất
Thời điểm ban đầu
Thời điểm t
Hình 1.2: Hệ cốt ăn mòn.
4
Khi dược chất được khuếch tán qua lớp gel, tốc độ giải phóng dược chất được
biểu thị theo phương trình Noyes - Whitney:[5]
- = — .A .(C s-C t)
dt h
Trong đó:
dC : Tốc độ hòa tan

dt
D : Hệ số khuếch tán của dược chất
h : Bề dày lớp khuếch tán
A : Tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan
Cs : Nồng độ bão hòa của dược chất
Ct : Nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan tại thời điểm t
Các thông số A và h luôn thay đổi nên hệ không đạt được sự giải phóng theo động
học bậc không.
Môt số yếu tố ảnh hưởng đến sư giải phổng dươc chất:
Sự giải phóng dược chất của cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất
polyme. Polyme có độ nhót càng cao càng làm chậm tốc độ giải phóng của dược chất.
Sự giải phóng dược chất của cốt còn phụ thuộc vào tỉ lệ dược chất và tá dược,
phụ thuộc pH và nồng độ ion trong đường tiêu hóa.
b) Cốt 50’ nước ăn mòn:
-Tá dươc tao cốt: là các tá dược sơ nước.
Nhóm tá dược ăn mòn theo pH đường tiêu hóa: Eudragit, CAP
Nhóm tá dược ăn mòn bởi hệ men đường tiêu hóa: Alcol béo, Acid béo và các
este của chúng, dầu hydrogen hóa
Cốt dược ion hoá và ăn mòn theo pH thích hợp hoặc bởi hệ men của đường tiêu
hóa, dẫn đến lộ thuốc trên bề mặt và dược chất được giải phóng.
-Phương pháp bào chế:
Tá dược béo đun chảy, phối hợp dược chất, để nguội, xát hạt qua rây hay tạo
hạt bằng phương pháp phun sấy lạnh.
Tá dược khác có thể dập thẳng hay xát hạt bằng dung môi thích hợp rồi dập viên.
5
-Quá trình giải phổng dươc chất:
Sau khi uống, cốt sẽ bị phân hủy và ăn mòn dần bởi hệ men của đường tiêu
hóa hoặc bị ăn mòn dần theo bậc thang pH đường tiêu hóa.
Sự giải phóng dược chất cũng tỉ lệ thuận với căn bậc hai của thời gian, không
tuân theo động học bậc không nên khó đạt nồng độ hằng định trong máu.

- Mốt số yếu tố ảnh hưởng đến sư giải phổng dươc chất:
Bản chất của tá dược, tỉ lệ dược chất - tá dược là những yếu tố chính ảnh hưởng
đến sự giải phóng hoạt chất.
Ngoài ra các yếu tố ngoại môi như pH, hoạt động của hệ men đường tiêu hóa
và một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế như: kích thước tiểu phân dược chất, lực
nén cũng ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất từ hệ.
Để điều chỉnh tốc độ giải phóng, có thể phối hợp các tá dược thân nước khác.
21 Cốt trơ khuếch tán:
*Nsuyẽn tắc cấu tao:
Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp không tan trong đường tiêu hóa,
đóng vai trò như một khung mang dược chất. Sau khi uống, thuốc được giải phóng
ra khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá, sau đó cốt được đào thải
nguyên vẹn ra ngoài.
Hình 1.3: Hệ cốt trơ khuếch tán.
*Ouá trình giải phỏrm dươc chất:
Cốt thấm môi trường hoà tan lớp dược chất ở bề mặt hệ.
Dung môi thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản, tiếp
tục hòa tan các lớp dược chất nằm sâu trong cốt.
Dược chất phân tán trong cốt
Phần cốt giải phóng
hết dược chất
Phần cốt chưa giải
phóng hết dược chất
Thời điểm ban đầu
Thời điểm t
6
Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa.
Cốt đã giải phóng hết hoạt chất được đào thải ra ngoài.
Theo Higuchi lượng dược chất giải phóng trên một đơn vị diện tích từ cốt có hình trụ
dẹt được mô tả theo phương trình sau:[5]

M = [Cs.Dm(2Co - Cy);]1/2
Trong đó: Cs là lượng thuốc có trong một đơn vị thể tích của cốt.
Co là nồng độ bão hoà của dược chất.
Dm là hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt.
Với một hệ cốt có sẵn Cs, Co, Dm không đổi, do đó có thể viết phương trình
trên dưới dạng:
M = K.4t
Như vậy tốc độ giải phóng dược chất tỉ lệ thuận với căn bậc hai thời gian. Đây
là sự phụ thuộc tuyến tính không tuân theo động học bậc không, do đó hệ cốt khó
đạt được sự giải phóng dược chất hằng định.
*Mỏt số yếu tố ánh hưởng đến sư giải phổng dươc chất:
Bản chất của dược chất: cấu trúc hóa học, độ tan, kích thước tiểu phân phân
tán, nồng độ phân tán trong cốt
Bản chất của cốt: loại nguyên liệu, dạng cốt, hình dạng cốt, mật độ và kích
thước hệ thống vi mao quản ( độ xốp của cốt).
*Tá dươc tao cốt
Các polyme không tan trong nước: Ethyl Cellulose, PVC, Carbomer
Một số tá dược vô cơ: Calci Sulfat, Dicalci phosphat
* Phương pháp bào chế:
Dập thẳng hoặc xát hạt ướt.
1.1.4. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài.[8,14]
Mục đích chính của thuốc tác dụng kéo dài là cải thiện và nâng cao hiệu quả
điều trị so với dạng thuốc qui ước.
I! ưu điểm:
Có khả năng duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm
sự dao động nồng độ thuốc trong máu do đó giảm tác dụng không mong muốn.
7
Giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, nâng cao sự tuân thủ theo chỉ định, có ý
nghĩa trong nhiều bệnh mãn tính hoặc với những thuốc phải dùng nhiều lần trong ngày.
Nâng cao sinh khả dụng do thuốc được hấp thu đều đặn. Trong nhiều trường hợp

tập trung nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng.
Giảm tổng lượng thuốc cho cả đợt điều trị, giảm bớt chi phí cho bệnh nhân.
2/ Nhược điểm :
Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hoặc không dung nạp thuốc thì
không thể thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể.
Đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu
hóa phụ thuộc nhiều yếu tố nên nếu có sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay
đổi sinh học trong cơ thể bệnh nhân đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng
lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu.
Chỉ có ít dược chất chế được dưới dạng thuốc tác dụng kéo dài.
1.1.5. Đặc điểm của dược chất dùng đế chê dưói dạng tác dụng kéo dài [8,11]
Những thuốc có thời gian bán thải ngắn, người bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong
một ngày, thường là những thuốc dùng cho các bệnh mãn tính.
n Yêu cầu của dược chất:
Có giới hạn an toàn rộng.
Tác dụng không mong muốn nhỏ khi liều dùng cao.
Thời gian bán thải lớn hơn 2 giờ và nhỏ hơn 8 giờ ( tốt nhất là 4-6 giờ).
Phải biết được tỉ lệ hấp thu và giải phóng dược chất.
Dược chất có độ tan >0,1 mg/ml thích hợp để chế dưới dạng TDKD.
Hấp thu tốt theo đường uống.
Thuốc không có đặc tính tích luỹ trong cơ thể.
21 Không sử dụng những dược chất có đặc điểm sau đê bào chế dưới dạng tác
dụng kéo d ài:
Liều đơn rất cao.
Liều đơn rất chính xác.
Phạm vi điều trị quá hẹp.
Sự hấp thu biến thiên nhiều trong ống tiêu hóa.
8
31 Những dược chất đã được nghiên cứu chế dưới dạng tác dụng kéo dài:[ 11]
Tim mạch: Nifedipin, Captopril, Propranolol Hydrochlorid, Diltiazem, Kali

Chlorid
NSAID: Ketoprofen, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin
Hen phế quản: Theophylin, Salbutamol
Kháng histamin: Chlopheninramin
1.1.6. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc tác dụng kéo dài [8,10,11]
n Đánh giá sinh khả dụng invitro:
Nhiều công trình nghiên cún sinh dược học chỉ ra rằng tác dụng sinh học của
thuốc phụ thuộc nhiều vào khả năng hoà tan của dược chất từ dạng bào chế.
Việc nghiên cún và đánh giá khả năng giải phóng invitro có ý nghĩa quan
trọng trong việc định hướng nghiên cún công thức, phương pháp sản xuất, đánh giá
sự đồng đều trong cùng một lô, giữa các lô, mẻ sản xuất và có ý nghĩa trong dự báo
hấp thu cũng như trong nghiên cún tương đương sinh học.
Đánh giá invitro hay được thực hiện nhất là trắc nghiệm hòa tan, sử dụng máy
đo độ hoà tan (giỏ quay, cánh khuấy) và các điều kiện tương đối giống với trong cơ
thể để thử nghiệm.
Trắc nghiệm hoà tan dùng để đánh giá tốc độ và mức độ giải phóng dược chất
từ các dạng thuốc rắn.
Việc đánh giá sự giải phóng dược chất sẽ tin cậy hơn nếu chế phẩm thử được so
sánh với một sản phẩm có uy tín trên thị trường. Nếu trên thị trường chưa có sản phẩm
đối chiếu, có thể dùng tiêu chuẩn chung của thuốc tác dụng kéo dài để đánh giá.
21 Đánh giá sinh khả dụng invivo:
Việc đánh giá sinh khả dụng invivo của thuốc tác dụng kéo dài có thể thực
hiện trên súc vật hoặc người tình nguyện trong những điều kiện tiêu chuẩn .
9
1.2. Propranolol ỈIydrochlorìd:[9,13]
1.2.1. Công thức và tính chất lý hóa:
Công thức cấu tao:
Ọ
H 0H
NH— CH

'CH3
.HC1
Công thức phân tử: C16H21N 02.HC1
Khối lượng phân tử: 295,81
Tên khoa hoc: l-(Isopropylamino)-3-(l-naphthyloxy)-2-propanol hydrochloride.
Mã ATC: C07AA05.
Phân loai: Propranolol là thuốc chẹn ß-adrenergic không chọn lọc.
Tính chất lý hóa:
Propranolol Hydrochlorid dạng bột mầu trắng hoặc tinh thể trắng ngà, là hỗn
hợp racemic của 2 đồng phân quang học L,D.
Propranolol Hydrochlorid có vị đắng, tan dễ dàng trong nước và cồn.
Độ tan của Propranolol Hydrochlorid ở điều kiện thường là 360 mg/ml trong
nước; 225 mg/ml trong môi trường pH 1,2; 130 mg/ml trong môi trường pH 6,8.[17]
Đô ổn đinh và bảo quản:
Propranolol Hydrochlorid dạng bột tương đối bền vững, trong dung dịch bền
nhất ở pH 3, bị phân hủy ở môi trường kiềm. Sự phân hủy trong môi trường nước đi
kèm với sự biến mầu và giảm pH của dung dịch.
Các chế phẩm Propranolol nên bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ phòng,
tránh ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm cao.
1.2.2. Dược động học:
Propranolol được hấp thu gần như hoàn toàn ở đường tiêu hóa. Không có sự
khác biệt về tỉ lệ hấp thu giữa hai đồng phân của Propranolol. Propranolol xuất hiện
trong huyết tương sau khi uống 30 phút và đạt nồng độ tối đa sau 30 - 60 phút đối
với dạng viên qui ước.
10
Propranolol sẽ được hấp thu chậm hơn khi dùng ở dạng thuốc tác dụng kéo
dài, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 6 giờ. Nồng độ dược chất trong máu
khá là hằng định trong khoảng 12 giờ và giảm theo hàm mũ trong 12 giờ sau đó.
Khi tiêm tĩnh mạch Propranolol phát huy tác dụng gần như ngay lập tức, sau 1
phút đạt nồng độ tối đa và sau 5 phút không còn tìm thấy trong huyết tương.

Propranolol cũng được hấp thu nhanh chóng khi tiêm bắp.
Propranolol được phân bố rộng rãi vào các mô của cơ thể kể cả phổi, thận,
gan, tim. Thuốc dễ dàng qua được hàng rào máu não và nhau thai, thuốc cũng xuất
hiện trong sữa mẹ.
Trên 90% Propranolol liên kết với protein huyết tương. Cả dạng tự do và dạng
kết hợp với protein huyết tương đều được chuyển hóa ở gan. Có ít nhất 8 chất
chuyển hóa được tìm thấy trong nước tiểu, chỉ có 1-4% liều dùng được thải qua phân
dưới dạng chưa chuyển hóa và chuyển hóa.
Thời gian bán thải của Propranolol trong khoảng từ 2-6 giờ. [13]
1.2.3. Tác dụng dược lý:
Các thuốc chẹn P-adrenergic ức chế tác dụng của các chất dẫn truyền thần
kinh giao cảm bằng cơ chế cạnh tranh ở các vị trí gắn thụ thể p. Propranolol là chất
chẹn P-adrenergic không chọn lọc (cả thụ thể PịVà p2)> chỉ có đồng phân L-
propranolol là có hoạt tính ức chế (3-adrenergic thật sự. Propranolol không có hoạt
tính kích thích thần kinh giao cảm nội tại.
Các yếu tố góp phần vào chống tăng huyết áp của Propranolol là giảm cung
lượng tim, ức chế thận giải phóng renin, phong bế thần kinh giao cảm từ trung tâm
vận mạch ở não đi ra.
Tác dụng trong điều trị cơn đau thắt ngực là làm giảm nhu cầu sử dụng oxy
của cơ tim do ngăn cản tác dụng tăng tần số tim của catecholamin, giảm huyết áp
tâm thu, giảm mức độ co của cơ tim và giảm lưu lượng máu qua động mạch vành.
Propranolol thể hiện tác dụng chống loạn nhịp ở những nồng độ có tác dụng
chẹn (3-adrenergic và đó hình như là cơ chế chống loạn nhịp của thuốc: giảm nhịp
tim, giảm sức co bóp của tế bào cơ tim, giảm công năng tim, tăng thời gian tâm thu
11
ở pha tống máu ra và tăng thể tích tim. Thuốc cũng làm giảm tốc độ dẫn truyền
thông qua nút xoang nhĩ và nút xoang thất, giảm tính tự động của tế bào cơ tim. Với
liều dùng lớn hơn liều chẹn p-adrenergic, thuốc có tác dụng làm ổn định màng
giống Quinidin để điều trị các chứng loạn nhịp.
Propranolol còn có tác dụng giảm và ngăn chặn chứng đau nửa đầu do tác

động lên các thụ thể (3-adrenergic ở mạch trên màng não mềm do đó chống các co
thắt các tiểu động mạch trên vỏ não.
Trong bệnh cường giáp, Propranolol làm giảm nồng độ T3, không ảnh hưởng đến T4.
Propranolol cũng có tác dụng làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa, giảm lưu lượng
tuần hoàn bàng hệ gánh chủ ở bệnh nhân xơ gan.
Cơ chế tác dụng chống run của Propranolol chưa được xác định rõ, có thể là
tác dụng trên thụ thể P2 hoặc trên thần kinh trung ương. Propranolol có hiệu quả tốt
trong run sinh lý và run vô căn.
Tác dụng chẹn P-adrenergic gây co thắt phế quản do ngăn cản tác dụng giãn phế
quản của các chất kích thích (3-adrenergic, do đó cần thận trọng ở bệnh nhân hen phế quản.
1.2.4. Chỉ định:
-Tăng huyết áp - Đau thắt ngực do xơ vữa động mạch vành
-Run vô căn - Ngăn chặn chết dột ngột do tim, sau nhồi máu cơ tim cấp
-Loạn nhịp tim - Hỗ trợ điều trị loạn nhịp và loạn nhịp nhanh ở người bệnh cường giáp
-Nhồi máu cơ tim -Đau nửa đầu
1.2.5. Chống chỉ định:
Sốc tim; hội chứng Raynaud; nhịp xoang chậm và block nhĩ thất độ 2-3, hen phế quản.
Suy tim xung huyết trừ khi suy tim thứ phát do loạn nhịp nhanh có thể điều trị
được bằng Propranolol.
Bệnh nhược cơ.
12
1.2.6. Thận trọng:
Không được ngừng thuốc đột ngột.
Nên thận trọng ở những bệnh nhân có dự trữ tim kém, bệnh nhân suy gan, hoặc
suy thận. Cần phải giảm liều và theo dõi chức năng gan thận ở những người dùng
thuốc dài ngày.
Propranolol không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Độ an toàn đối với người mang thai chưa được xác định rõ, nên cân nhắc giữa
lợi ích và nguy cơ. Thận trọng khi dùng thuốc cho người cho con bú.
1.2.7 Tác dụng không mong muốn:

Tác dụng phụ thường nhẹ và thoáng qua, rất ít khi phải ngừng thuốc.
ÍLgẫEi
Tim mạch: Nhịp tim chậm, suy tim sung huyết, block nhĩ thất, hạ huyết áp, ban
xuất huyết, giảm tiểu cầu.
Thần kinh: Khi điều trị kéo dài vói liều cao có thể gặp: Đau đầu nhẹ, chóng mặt, mất
điều hòa, dễ bị kích thích, giảm thính giác, rối loạn thị giác, ảo giác, mệt mỏi, trầm cảm
Dị ứng: Viêm họng, giảm bạch cầu hạt, co thắt thanh quản, suy hô hấp cấp.
Hô hấp: Co thắt phế quản.
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau thượng vị, rối loạn tiêu hóa.
Iiiếm găp:
Tự miễn: Luput ban đỏ toàn thân.
Các tác dụng khác: Khô mắt, rụng tóc, liệt dương.
1.2.8 Liều lượng và cách dùng:
11 Đường uốn?:
Bệnh huyết áp cao: Khởi đầu 20 - 40 mg/lần; 2 lần/ngày, dùng đon độc hoặc phối hợp
với thuốc lợi tiểu. Tăng dần liều cách nhau từ 3 - 7 ngày, cho đến khi huyết áp ổn định. Liều
thông thường có hiệu quả là từ 160 - 240 mg/ngày; Có trường hợp lên tới 640 mg/ngày. Thời
gian để đạt được đáp úng từ vài ngày đến vài tuần. Liều duy trì là 120 - 240 mg/ngày.
Đau thắt ngực: 80 - 320 mg/ngày, chia làm 2 - 4 lần trong một ngày. Nên phối
hợp với Nitroglycerin.
13
Loạn nhịp: 10 - 30 mg/lần; 3 - 4 lần/ngày, uống trước khi ăn và trước khi đi ngủ.
Nhồi máu cơ tim: 180 - 240 mg/ngày, chia làm nhiều lần. Đề phòng tái phát
nhồi máu và đột tử do tim, sau cơn nhồi máu cơ tim cấp: 80 mg/lần, 2 -3 lần/ ngày.
Đau nửa đầu: Liều khởi đầu 80 mg/ngày, chia làm nhiều lần. Liều có hiệu quả
thường là 160 - 240 mg/ngày.
Run vô căn: Liều khởi đầu 40 mg/lần, 2 lần/ngày.
Tăng năng giáp: 10-40 mg/lần, 3 - 4 lần trên ngày.
2/ Đường tiêm tĩnh mach:
Liều dùng 0,5 - 3 mg, nếu cần thiết tiêm thêm liều thứ 2 sau 2 phút, dùng các liều bổ

sung tiếp theo với khoảng cách ít nhất là 4 giờ cho tới khi đạt được đáp úng mong muốn.
1.3. M ột sô nghiên cứu vê dạng thuốc TDKD chứa Propranolol.
1.3.1 Hệ cốt thân nước: [15,17,18,19,20]
Hệ cốt xuất hiện trở thành một bước tiếp cận có hiệu quả về kinh tế cũng như
trong quá trình phát triển và cân bằng các quan điểm về thuốc TDKD.
HPMC được sử dụng rộng rãi vì không độc và tương đối không đắt, có thể dùng
trong dập thẳng và có nhiều loại có độ nhớt khác nhau thích hợp cho nhiều mục đích.
Sự giải phóng dược chất từ cốt HPMC được biến đổi cho các mục đích khác
nhau bằng cách thêm vào các chất diện hoạt, polyme khác và nhựa trao đổi ion
Trong nghiên cứu:
n Ảnh hưởng của các anion poỉyme tới sự giải phóng của Propranolol
Hydrochlorid từ viên nén hệ cốt.[\l]
Các anion polyme được sử dụng rộng rãi trong ngành Dược như NaCMC,
Eudragit L, Eudragit s đã được phối hợp vào viên nén hệ cốt HPMC để biến đổi khả
năng giải phóng Propranolol Hydrochlorid trong các môi trường pli khác nhau.
Công thức cơ bản gồm các thành phần: Propranolol Hydrochloric!, HPMC
K100M- ( Eudragit L100-55, Eudragit s, NaCMC), Prosolv SMCC 90M, Mg Stearat.
Sự thay đổi tỉ lệ HPMC - Anion polyme, loại polyme và sự tương tác giữa
Propranolol Hydrochloric! - polyme đều ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất.
Đồng thời nhận thấy cốt HPMC - Eudragit L100-55 với tỉ lệ (1:1) là có sự giải
phóng dược chất ít phụ thuộc pH.
14
2/ Ảnh hưởng của các chất diện hoạt khác nhau đến sự giải phóng Propranolol
Hydrochlorid từ viên nén hệ cốt HPMC - Eudragit.\20]
Thông thường khi thêm các chất diện hoạt vào hệ cốt thì làm tăng sự giải phóng dược
chất vì chất diện hoạt làm cho bề mặt viên trở nên thân nước, tăng tính thấm của cốt.
Ali Nokhochi và cộng sự đã nghiên cứu với các chất diện hoạt: Sodium lauryl
sulphate (SLS), Cetyl trimethyl ammonium bromid (CTAB), Tween 65, Arlacel được
phối hợp theo các tỉ lệ khác nhau vào cốt HPMC - Eudragit.
Công thức cơ bản gồm các thành phần: Propranolol Hydrochlorid, HPMC

K4M, Eudragit RSPO, Mg Stearat, (SLS, CATB, Tween 65, Aracel).
Bản chất của chất diện hoạt cũng như tỉ lệ phối hợp đều là những yếu tố quan
trọng ảnh hưởng đến sự giải phóng của Propranolol Hydrochlorid. Nhận thấy phối
hợp SLS vào hệ cốt làm tăng thời gian giải phóng dược chất, có thể giải thích do sự
tạo phức giữa SLS - Propranolol.
31 Sự giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ hệ cốt NaCMC [17]
Baveja và cộng sự đã kết hợp IIPMC và NaCMC để đạt được sự giải phóng
theo động học bậc không của Propranolol Hydrochlorid.
Dabbagh và cộng sự cũng thông báo rằng việc sử dụng riêng rẽ HPMC,
NaCMC không đạt được sự giải phóng theo động học bậc không của Propranolol
Hydrochlorid, chỉ có thể đạt được khi kết hợp cả hai thành phần.
1.3.2. Hệ cốt trơ khuếch tán:
Viên nang TDKD Arvocardyl của hãng Zeneca Phaimar chứa các pelet hệ cốt trơ khuếch
tán được bào chế theo phương pháp đùn tạo cầu vói các tá dược như sau: EC, Lactose, PVP,
Cellulose vi tinh thể đã đạt được sự giải phóng dược chất Propranolol Hydrochlorid kéo dài
ổn định trong 12h.
Trong đề tài " Nghiên cứu chế thử viên nén Propranolol Hydrochlorid tác
dụng kéo dải” khóa luận tốt nghiệp dược sĩ năm 2003 của Đinh Quang Hào, đã
nghiên cún bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid hệ cốt trơ khuếch tán với các
tá dược kéo dài EC, HPMC theo phương pháp xát hạt ướt, kết hợp với màng bao
Eudragit L tan trong ruột và tìm ra được công thức có sự giải phóng dược chất đạt
tiêu chuẩn USP 24, tương đối giống với viên đối chiếu Arvocardyl.
15
1.4. Một sô chê phẩm Propranolol Hydrochlorid có trên thị trường:
Dạng bào
chê
Tên biệt dược/ Hãngsản xuất
Hàm lượng
Viên nang
tác dụng

kéo dài
-Half-Inderal LA, Inderal LA/ Astra
Zeneca
-Bedranol SRI APS, Lagap
-HalfBetaPrograne,BetaProgranel
Tillomed
-Arvocardyỉ /Zeneca Pharma
-Lopranol LAI Opus
60,80,120,160 mg
Viên nén
-Propranolol /Alpharma, APS, Hillcross
-Inderall Astra Zeneca
10,20,40,60,80,120,160
mg
Dung dịch
-Propranolol Hydrochlorid Solution
(với chất bảo quản là paraben)/ Roxane
-PropranoloỉHydrochlorideỊntensol,
nồng độ cao/ Roxane
-Syprol/ Rosemont
20 mg/5 ml; 40 mg/5 ml;
80 mg/ml.
5 mg/5 ml; 10 mg/5 ml;
50 mg/m
Dung dịch
tiêm
-Inderall Astra Zeneca
-Propranolol Hydrochlorid injection/
Solopark
1 mg/ml

Viên nén
phối hợp
-Ỉnderìde40:25 và 80:25/
Wyeth-Ayerst
Propranolol Hydrochlorid/
Hydrochlorothiazide
40 mg:25 mg
80 mg:25 mg
Viên nang
phối hợp
-Inderetic, ỉnderexỊ Astra Zeneca
Propranolol Hydrochlorid/
Bedroflumethiazide
80 mg:25 mg
160:5 mg
- Inderide LA 80:50,120:50,160:50/
Wyeth-Ayerst
Propranolol Hydrochlorid/
Hydrochlorothiazide
80 mg:50 mg
120 mg:50 mg
160 mg:50 mg
16
CHƯƠNG 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ.
2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm:
2.1.1 Nguyên vật liệu và thiết bị
1/ Nguyên vật liệu và hóa chất:
Bảng 2.1 : Nguyên vật lieu và hóa chất:
STT
Nguyên vật liệu và hóa chất:

Nguồn gốc
Đạt tiêu chuẩn
1
Propranolol Hydrochlorid
Trung Quốc
USP24
2 HPMCE15
Singapo USP24
3
NaCMC Trung Quốc USP24
4 Eudragit LI 00
Đức
USP24
5
Avicel PH101
Trung Quốc
USP24
6 Aerosil
Trung Quốc
USP24
7
Mg Stearat
Trung Quốc DĐVN
8
Methanol
Trung Quốc
DĐVN
9
Natri hydroxit Trung Quốc DĐVN
10

Kali dihydrophosphat
Trung Quốc DĐVN
11
Nước cất
Việt Nam DĐVN
2/ Thiết bị nghiên cún:
Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu
STT
Thiết bị Nguồn gốc
1
Máy dập viên tâm sai KP2
Đức
2
Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 60
Đức
3
Máy li tâm Rotina
Đức
4
Máy siêu âm ELAMA LC 60H
Đức
5
Máy đo pH EƯTECH instrument
Singapo
6
Máy đo độ cứng của viên nén ERWEKA TBH
Đức
7
Tủ sấy MEMMERT
Đức

8
Cân phân tích METTLER TOLEDO
Thụy Sĩ
9
Cân kỹ thuật Satorius
Đức
10
Bình ổn nhiêt LAUNDA E200
Đức
11
Máy đo độ mài mòn ERWEKA TA 10
Đức
12
Máy đo quang phổ ƯV-VIS Cary 100 Varian
Ú c/M ỹ
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm:
n Bào chế viên nén:[ 1]
Viên nén Propranolol Hydrochlorid được bào chế theo phương pháp dập thẳng:
Cân dược chất, tá dược, trộn đều theo phương pháp đồng lượng, cho hỗn hợp bột qua
rây 180 |J.m. Trộn đều với tá dược trơn. Dập viên trên máy KP2 có khối lượng trung
bình 400 mg, đường kính 11 mm, lực nén khoảng 90 -100 N .
2/ Phương pháp khảo sát độ bền cơ học của viên:[ 11]
Đỏ cứng: Thực hiện trên máy đo độ cứng ERWEKA TBH. Tiến hành đo độ
cứng 10 viên, lực gây vỡ viên được tính theo phương pháp thống kê.
Tiêu chuẩn: Độ cứng viên phải nằm trong giới hạn: 75-100 N.
Đô mài mòn: Thực hiện trên máy đo độ mài mòn ERWEKA TA 10, cân một
lượng chính xác khoảng 6 g viên nén (mị), số vòng quay 100 vòng trong 4 phút, làm
sạch bụi và cân khối lượng viên còn lại (m2). Tính độ mài mòn X (%) theo công thức:
X , k i z ^ } x m %
mx

Tiêu chuẩn: yêu cầu dưới 2%
31 Phương pháp thử độ đồng đều khối lượng:[ 10]
Cân 20 viên bất kỳ, tính khối lượng trung bình của viên. Cân từng viên, so
sánh với khối lượng trung bình. Tính độ lệch theo tỉ lệ % của khối lượng trung bình,
từ đó tính khoảng giới hạn trung bình.
Tiêu chuẩn: Không được có viên nào có khối lượng chênh lệch quá khoảng
giới hạn trung bình và không có viên nào chênh lệch quá gấp hai lần độ lệch tính
theo tỉ lệ %. Đối với viên Propranolol Hydrochlorid thực nghiệm có khối lượng
trung bình 400 mg, yêu cầu độ lệch là không quá 5%.
4/ Phương pháp định lượng. [ 12]
Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình của viên, nghiền thành bột. Lấy một
lượng bột chứa khoảng 80 mg Propranolol Hydrochlorid cho vào binh định mức 200
ml, thêm 150 ml methanol, đun sôi trong hai phút, lắc trong 20 phút, làm lạnh đến
20°, bổ sung methanol đến vạch. Lọc, bỏ 20ml dịch lọc đầu, pha loãng 10 ml dịch
18
lọc với methanol trong bình định mức 200 ml. Đo độ hấp thụ của dung địch này ở
bước sóng 290 nm. Mẫu trắng là methanol.
Song song tiến hành một mẫu chuẩn có nồng độ tương đương.
Tính hàm lượng % Propranolol Hydrochlorid trong viên theo công thức:
Dc.m.A
Với P: Hàm lượng % Propranolol Hydrochlorid.
Dt: Độ hấp thụ của dung dịch thử.
Dc: Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn.
Cc: Nồng độ dung dịch chuẩn.
M : Khối lượng viên trung bình,
m: Khối lượng bột cân.
k: Độ pha loãng.
V: Thể tích dung dịch.
A: Hàm lượng Propranolol Hydrochlorid ghi trên nhãn.
Tiêu chuẩn: p nằm trong khoảng 92,5 - 107,5%.

5/ Phương pháp đánh giá độ hoà tan của Propranolol Hydrochlorid từ viên nén
Propranolol Hydrochlorid TDKD.[ 10,11]
a)Tiến hành trắc nghiệm hòa tan trên máy thử hòa tan ERWEKA DT 60 và
đánh giá kết quả theo dược điển Mỹ ( USP 24 ):
Điều kìén:
Máy số 1: Máy giỏ quay
Môi trường 900 ml môi trường pH 1,2 trong 1 giờ đầu.
Tiến hành:
* Mẫu thử: Sử dụng 900ml môi trường đệm pH 1,2 chạy trong một giờ đầu, sau
đó thay 900ml môi trường đệm pH 7,5.
p =
Dt.Cc.M.k.V
X 100
Nhiệt độ:
Tốc độ khuấy:
900 ml môi trường pH 7,5 trong các giờ tiếp theo.
37± 0.5° c
50± 1 vòng/phút
19
Thời gian lấy mẫu: lh, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h.
Tại mỗi thời điểm lấy mẫu hút 10 ml dịch hòa tan, lọc qua giấy lọc và bù lại
bằng 10 ml môi trường.
*Mẫu chuẩn: Cân một lượng chính xác khoảng 10 mg Propranolol Hydrochloric!
chuẩn cho vào bình định mức 100 ml, thêm 70 ml nước cất lắc đều cho tan, bổ
sung nước cất vừa đủ tới vạch, lắc đều.
*Mẵu trắng: Nước cất.
b) Định lượng: Các dung dịch mẫu thử, mẫu chuẩn đem đo quang ở 320 nm.
Cách tính kết qua:
Nồng độ của Propranolol Hydrochlorid trong mẫu thử ở lần hút thứ n được tính
theo công thức Nelson:

c „ = c no + ~ . c
Trong đó:
Cn:
Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (|ig/ml)
Cno:
Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (|j.g/ml)
Vo:
Thể tích dịch hòa tan đã hút (ml)
V:
Thể tích môi trường hòa tan (ml)
c,„:
Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n-1 (|j,g/ml)
Với Cnođược tính theo công thức:
^ no
'-'no - TTV •L' 0
o
Dno: Độ hấp thụ của dung dịch thử.
D„ : Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn.
C() : Nồng độ dung dịch chuẩn.
Từ đó tính được % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ viên.
Từ kết quả thu được lập đường biểu diễn mối quan hệ giữa tỉ lệ dược chất giải
phóng theo thời gian của mỗi công thức viên.
20
Đánh gịá kết auả:\ 111
Theo USP 24, phần trăm Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ viên TDKD
so với hàm lượng ghi trên nhãn sau từng khoảng thời gian phải đạt:
Thời gian (giờ)
1
3
6

12
% hòa tan
<20%
20% - 45%
45% - 80%
>80%
2.1.3. Phương pháp đánh giá:
Để đánh giá sự giống nhau giữa hai đường cong, dùng hệ số f2 ( similar factor).
/ 2 =50xlg
Trong đó: n: Số điểm lấy mẫu.
Rt: % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu viên thực nghiệm.
Tt: % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu viên đối chiếu.
Giá trị f2 biến thiên từ 50 - 100, f2 càng gần 100 thì hai đồ thị càng giống nhau.
-0.5
xl00>
L n i=\
21