nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của 4(naphthalene6yloxy)benzenamine

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
i


TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN




NGÔ MINH TOÀN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA 4-(NAPHTHALENE-6-YLOXY)BENZENAMINE





LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC



2013
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
ii

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN




NGÔ MNH TOÀN



NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA 4-(NAPHTHALENE-6-YLOXY)BENZENAMINE



LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC



Cán bộ hướng dẫn
TS. NGUYỄN TRỌNG TUÂN
CN. LÊ HOÀNG NGOAN


2013
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
iii

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
BỘ MÔN HÓA HỌC 
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
1. Cán bộ hướng dẫn: TS. Nguyễn Trọng Tuân
CN. Lê Hoàng Ngoan
2. Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(NAPHTHALENE-6-
YLOXY)BENZENAMINE
3. Sinh viên thực hiện: Ngô Minh Toàn
MSSV: 2102490
Lớp: Hóa Dược - Khóa 36
4. Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………
b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………
………………………………………………………………
c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:
………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………
d. Kết luận, đề nghị, điểm:
………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………
Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ chấm hướng dẫn

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
iv

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
BỘ MÔN HÓA HỌC 
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN
1. Cán bộ phản biện:………………………………………………………
.
2. Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(NAPHTHALENE-6-
YLOXY)BENZENAMINE
3. Sinh viên thực hiện: Ngô Minh Toàn
MSSV: 2102490
Lớp: Hóa Dược - Khóa 36
4. Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………
b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………
………………………………………………………………
c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:
………………………………………………………………………………

……………………………………………………………………
d. Kết luận, đề nghị, điểm:
………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………
Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ chấm phản biện
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
v

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên tôi xin gởi lời cảm ơn chân thành đến thầy Lê Hoàng Ngoan, người
đã tận tình chỉ dạy và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.
Mặc dù thầy bận nhiều công việc nhưng thầy vẫn dành chút thời gian quý báu để
giúp tôi hoàn thành tốt luận văn. Đó là một động lực to lớn giúp tôi vượt qua
những khó khăn trong khi thực hiện đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Hóa đã tận tình giảng
dạy tôi trong suốt những năm đại học để tôi có đủ kiến thức thực hiện đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Phạm Quốc Nhiên đã tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi thực hiện đề tài này.
Tôi xin cảm ơn các anh, chị và các bạn đã động viên, cổ vũ tôi trong suốt
thời gian thực hiện đề tài.
Và cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình và người thân đã luôn quan tâm, lo
lắng và là chỗ dựa tinh thần vững chắc để tôi có thể thực hiện tốt đề tài này.




CHÂN THÀNH CẢM ƠN

Cần Thơ, ngày tháng 12 năm 2013



NGÔ MINH TOÀN
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
vi

TÓM TẮT

Nhóm hợp chất diaryl ether được biết đến có nhiều hoạt tính sinh học đáng
quan tâm như: kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa, Các dẫn xuất diaryl
ether có thể được tổng hợp bằng các phương pháp đơn giản, điều kiện dễ thực
hiện, có thể ứng dụng ở Việt Nam. Vì vậy, chúng tôi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu
tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất 4-(naphthalene-6-
yloxy)benzenamine”. Mục tiêu chính của đề tài là tổng hợp một dẫn xuất diaryl
ether, 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine, từ các chất đơn giản là
bromobenzene và

-naphtol, và thử nghiệm hoạt tính sinh học của chất tổng hợp
được. Đề tài được thực hiện qua ba giai đoạn. Giai đoạn một là nitro hóa tạo hợp
chất 1-bromo-4-nitrobenzene (2) từ bromobenzene (1). Giai đoạn tiếp theo là tổng
hợp 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) bằng phản ứng tổng hợp ether
Williamson. Cuối cùng là khử hợp chất 3 để tạo thành hợp chất 4-(naphthalene-6-
yloxy)benzenamine (4).
Đề tài đã đạt được các kết quả khả quan như sau: Tổng hợp được chất 2 với
hiệu suất 59,27%, tổng hợp được chất 3 với hiệu suất 96,02%, tổng hợp được chất

4 với hiệu suất 82,77%. Chất 4 được thử nghiệm hoạt tính kháng sinh trên 6 dòng
vi khuẩn và một dòng nấm. Kết quả cho thấy chất 4 có hoạt tính yếu trên các
chủng thử nghiệm.
Tóm lại, nhóm hợp chất diaryl ether có nhiều tiềm năng được tổng hợp bằng
các phương pháp đơn giản với hiệu suất khá cao. Vì vậy, quy trình này có thể
được áp dụng để tổng hợp diaryl ether từ các phenol và aryl halide khác trong
những nghiên cứu tiếp theo. Mặt khác có thể phát triển các dẫn xuất khác dựa trên
khung sườn chất 4 để tăng hoạt tính của nó.
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
vii

ABSTRACT

Diaryl ethers are well-known compounds with a lot of notable activities,
such as: antibacterial, antifungal, antioxidant, These compounds can be
synthesized by simple methods and easy conditions, which can be applied in
Vietnam. Therefore, the research “Synthesis and bioactivity assay of
4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine” was carried out. This is aim to synthesize
4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine from bromobenzene and

-naphtol and
evaluate the bioactivity of synthesized product. The research consists of three
stages. The first stage is the nitration of bromobenzene (1) lead to the formation
of 1-bromo-4-nitrobenzene (2). The next stage is the preparation of 2-(4-
nitrophenoxy)naphthalene (3) by Williamson’s ether synthesis. The final stage is
the reduction of 3 to form 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4).
The research obtained some positive results: synthesizing 2 in the yield of
59,27%, 3 in the yield of 96,02%, 4 in the yield of 82,77%. Compound 4 was
tested the antibiotic activity in six species bacteria and one strain of fungi. The

obtained results show that compound 4 has weak activity to surveyed ones.
In conclusion, it is potential to synthesize the derivatives of diaryl ethers by
simple methods at the good yield. Therefore, the synthesis of diaryl ethers from
other phenols and other aryl halides should be considered in further researches.
On the other hand, the studies to increase the activity of 4 are also necessary to
obtain.

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
viii

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Năm học 2013-2014
Đề tài:
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT
4-(NAPHTHALENE-6-YLOXY)BENZENAMINE

LỜI CAM ĐOAN
……………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………

Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Luận văn tốt nghiệp đại học chuyên ngành: Hóa Dược
Mã số:
Đã bảo vệ và được duyệt
Hiệu trưởng………………………………….

Trưởng khoa…………………………………

Trưởng chuyên ngành Cán bộ hướng dẫn









Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
ix

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN v
TÓM TẮT vi
ABSTRACT vii
LỜI CAM ĐOAN viii
MỤC LỤC ix
DANH MỤC BẢNG xii
DANH MỤC HÌNH xiii
DANH MỤC PHỤ LỤC xv
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮC xvi
CHƯƠNG 1
GIỚI THIỆU 1
1.1. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2
1.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2

CHƯƠNG 2
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
2.1. DIARYL ETHER 4
2.1.1. Sơ lược về diaryl ether 4
2.1.2. Các phương pháp tổng hợp diaryl ether 4
2.2. NITRO HÓA 6
2.2.1. Đại cương 6
2.2.2. Cơ chế phản ứng nitro hóa các hợp chất nhân thơm 6
2.2.3. Các sản phẩm phụ 7
2.2.4. Một số tác nhân nitro hóa 8
2.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng 8
2.2.6. Ứng dụng của các hợp chất nitro 9
2.3. KHỬ HÓA 10
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
x

2.3.1. Đại cương 10
2.3.2. Tác nhân khử hóa 10
2.3.3. Khử hóa các hợp chất nitro 11
2.3.4. Các phản ứng phụ, sản phẩm phụ 12
CHƯƠNG 3
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14
3.1. THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT THÍ NGHIỆM 14
3.1.1. Thiết bị và dụng cụ 14
3.1.2. Hóa chất 15
3.2. BỐ TRÍ THÍ NGHIỆM 15
3.2.1. Tổng hợp 1-Bromo-4-nitrobenzene (2) và khảo sát điều kiện phản
ứng 15
3.2.2. Tổng hợp 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) và khảo sát điều kiện

phản ứng 17
3.2.3. Tổng hợp 4-(naphthalen-6-yloxy)benzenamine (4) và khảo sát điều
kiện phản ứng 19
3.2.4. Thử nghiệm hoạt tính sinh học chất 4 21
CHƯƠNG 4
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 23
4.1 TỔNG HỢP p-BROMONITROBENZENE (2) 23
4.1.1. Điều kiện sơ bộ để tổng hợp chất 2 23
4.1.2. Xác định cấu trúc sản phẩm 25
4.1.3. Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng 25
4.2 TỔNG HỢP 2-(4-NITROPHENOXY)NAPHTALENE (3) 28
4.2.1. Điều kiện sơ bộ tổng hợp chất 3 28
4.2.2. Xác định cấu trúc sản phẩm 30
4.2.3. Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng 31
4.3 TỔNG HỢP 4-(NAPHTALENE-6-YLOXY)BENZENAMINE (4) 35
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
xi

4.3.1. Điều kiện sơ bộ tổng hợp chất 4 35
4.3.2. Xác định cấu trúc sản phẩm 36
4.3.3. Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng 37
4.4. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM CỦA
CHẤT 4 43
CHƯƠNG 5
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45
5.1. KẾT LUẬN 45
5.2. KIẾN NGHỊ 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO 46
PHỤ LỤC 48

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
xii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp chất 2 16
Bảng 3.2: Khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp chất 2 16
Bảng 3.3: Khảo sát tỷ lệ mol tác chất của phản ứng tổng hợp chất 2 17
Bảng 3.4: Khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp chất 3 18
Bảng 3.5: Khảo sát tỷ lệ tác chất và base của phản ứng tổng hợp chất 3 18
Bảng 3.6: Khảo sát sử dụng base cho phản ứng tổng hợp chất 3 19
Bảng 3.7: Khảo sát tỷ lệ mol acid HCl:chất 3 của phản ứng tổng hợp chất 4 20
Bảng 3.8: Khảo sát tỷ lệ dung môi của phản ứng tổng hợp chất 4 20
Bảng 3.9: Khảo sát tỷ lệ chất 3:bột sắt của phản ứng tổng hợp chất 4 21
Bảng 4.1: Dữ liệu phổ
1
H-NMR của 1-bromo-4-nitrobenzene 25
Bảng 4.2: Kết quả khảo sát nhiệt độ của phản ứng tổng hợp 1-bromo-4-
nitrobenzene 25
Bảng 4.3: Kết quả khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp 1-bromo-4-
nitrobenzene 26
Bảng 4.4: Kết quả khảo sát tỷ lệ mol tác chất của phản ứng tổng hợp
1-bromo-4-nitrobenzene 27
Bảng 4.5: Dữ liệu phổ
1
H-NMR của 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene 30
Bảng 4.6: Dữ liệu phổ
1
H-NMR của 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine 37

Bảng 4.7 Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng sinh của chất 4 44




Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
xiii

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Tổng hợp 4-(naphtalene-6-yloxy)benzenamine (4) 2
Hình 2.1 Công thức chung của diaryl ether 4
Hình 2.2 Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig 5
Hình 2.3 Phản ứng ghép đôi Chan-Lam 5
Hình 2.4 Phản ứng Ullmann 5
Hình 2.5 Phản ứng S
N
Ar 6
Hình 2.6 Các giai đoạn của quá trình khử Bechamp 12
Hình 4.1 Sản phẩm 1-bromo-4-nitrobenzene (2) 23
Hình 4.2 Bản mỏng giải ly chất 2 trong dung môi PE 24
Hình 4.3 Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 2 24
Hình 4.4 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát nhiệt độ phản ứng tạo chất 2 26
Hình 4.5 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp chất
2 27
Hình 4.6 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát tỷ lệ mol tác chất phản ứng tổng hợp
chất 2 28
Hình 4.7 Sản phẩm 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) 29
Hình 4.8 Bản mỏng chất 3 trong hệ dung môi PE:CHCl

3
(7:3) 29
Hình 4.9 Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 3 29
Hình 4.10 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở 50ºC 31
Hình 4.11 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở 70ºC 31
Hình 4.12 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở 90ºC 32
Hình 4.13 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở 100ºC 32
Hình 4.14 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở tỷ lệ chất
2:β-naphtol:KOH = 1:1:1 33
Hình 4.15 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở tỷ lệ chất
2:β-naphtol:KOH = 1:1:2 33
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
xiv

Hình 4.16 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở tỷ lệ chất
2:β-naphtol:KOH = 1:1:3 33
Hình 4.17 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở tỷ lệ chất
2:β-naphtol:KOH = 1,1:1:2 34
Hình 4.18 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở tỷ lệ chất
2:β-naphtol:KOH = 1,2:1:2 34
Hình 4.19 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 sử dụng base NaOH 35
Hình 4.20 Sản phẩm 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4) 36
Hình 4.21 Bản mỏng chất 4 trong dung môi CHCl
3
36
Hình 4.22 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 với tỷ lệ mol acid
HCl:chất 3 = 5:1 38
Hình 4.23 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 với tỷ lệ mol acid
HCl:chất 3 = 3:1 38

Hình 4.24 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 với tỷ lệ mol acid
HCl:chất 3 = 1:1 39
Hình 4.25 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ
EtOH:H
2
O = 3:1 40
Hình 4.26 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ
EtOH:H
2
O = 4:1 40
Hình 4.27 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ
EtOH:H
2
O = 5:1 41
Hình 4.28 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ
EtOH:H
2
O = 6:1 41
Hình 4.29 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát tỷ lệ chất 3:bột sắt của phản ứng
tổng hợp chất 4 42
Hình 4.30 Bản mỏng theo dõi phản ứng khử hợp chất 4 theo phương pháp thứ hai
43
Hình 4.31 Tinh thể chất 4 kết tinh lại bằng hệ dung môi MeOH:H
2
O (95:5) 43

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
xv

DANH MỤC PHỤ LỤC

Phụ lục 1. Phổ
1
H-NMR của 1-bromo-4-nitrobenzene (2) 49
Phụ lục 2. Phổ
1
H-NMR của 1-bromo-4-nitrobenzene (2) (dãn rộng) 50
Phụ lục 3. Phổ
1
H-NMR của 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) 51
Phụ lục 4. Phổ
1
H-NMR của 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) (dãn rộng) 52
Phụ lục 5. Phổ
1
H-NMR của 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4) 53
Phụ lục 6. Phổ
1
H-NMR của 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4) (dãn rộng)
54
Phụ lục 7. Phổ MS của hợp chất 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4) 55
Phụ lục 8. Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất
4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4) 56
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
xvi

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

δ Chemical shift
d Doublet
dd Doublet of doublet
s Singlet
m multiple
DMSO Dimethyl sulfoxide
h Giờ
J Hằng số ghép cặp
ppm Parts per million
PE Petroleum ether
EtOAc Ethyl acetate
EtOH Ethanol
MeOH Methanol
1
H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
R
f
Retention factor
UV Ultra Violet
Ar Aryl
IC
50
Inhibition concentration at 50%
min Minutes
dba dibenzylideneacetone
eq Equivalent
MW Microwave
MS Mass spectrometry
MIC Minimum inhibitory concentration
MBC Minimum bactericidal concentration

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
xvii

TLC Sắc ký bản mỏng
CFU Colony Forming Units
đvC Đơn vị carbon
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
1
CHƯƠNG 1
GIỚI THIỆU

Thế giới ngày càng phát triển, nền khoa học kỹ thuật của nhân loại cũng
ngày càng tiến bộ, chất lượng cuộc sống của con người ngày càng được quan tâm
đúng mức. Tuy nhiên, bên cạnh những tiến bộ đó thì trong vài thập kỷ gần đây,
con người phải đối mặt với nhiều căn bệnh và vấn đề về sức khỏe. Các căn bệnh
này đã làm đau đầu rất nhiều nhà khoa học.
Khoa học kỹ thuật phát triển đã giúp cho con người tìm ra được cơ chế hoạt
động của bộ máy sinh học bên trong cơ thể chúng ta. Chính vì thế mà việc tìm ra
nguyên nhân gây bệnh và hướng điều trị không còn là vấn đề nan giải. Nhưng
hiện nay với sự phát triển không ngừng của các loại bệnh mới lạ như: ung thư,
các loại bệnh nhiễm khuẩn, nhiễm virus kháng thuốc,…thì công việc này vẫn là
bài toán khó cho các nhà khoa học. Việc tổng hợp các loại thuốc để trị các căn
bệnh này vẫn không ngừng tiếp tục.
Trong những thập kỷ gần đây, ngành hóa học, đặc biệt là hóa hữu cơ, đã có
những bước tiến vượt bậc. Có nhiều hợp chất có cấu trúc phức tạp được các nhà
khoa học tổng hợp thành công. Qua đó, các loại phản ứng mới cũng được tìm ra
làm cho ngành hóa hữu cơ đóng góp một phần không nhỏ vào lĩnh vực y học. Bên
cạnh các loại phản ứng mới thì các loại phản ứng cơ bản cũng vẫn được sử dụng

rộng rãi để tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học.
Nhóm hợp chất có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn diaryl ether được
biết đến có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng khuẩn, kháng nấm,
kháng gốc tự do và chống oxy hóa [1-3]. Bên cạnh đó, các dẫn xuất diaryl ether
có thể được tổng hợp từ nhiều phương pháp khác nhau. Không dừng lại ở đây, từ
khung diaryl ether, chúng ta còn có thể nghiên cứu tổng hợp ra nhiều hợp chất
mới như dẫn xuất triazole và những dẫn xuất khác có hoạt tính sinh học cao.
Ngày nay với sự xuất hiện các loại vi khuẩn kháng thuốc thì việc tìm ra một
loại kháng sinh mới là hết sức quan trọng. Chính vì thế mà các dẫn xuất diaryl
ether mở ra cho chúng ta một hướng nghiên cứu về khả năng tìm ra một loại
kháng sinh mới.
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
2
Từ những thực tế trên đây, chúng tôi đề xuất đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và
thử hoạt tính sinh học của hợp chất 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine”.
Luận văn này là một phần trong đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt
tính sinh học các dẫn xuất mới của 1,2,3-triazole”, luận văn tiến hành nghiên cứu
tổng hợp 1 - 2 dẫn xuất diaryl ether để làm tiền chất trong tổng hợp các dẫn xuất
1,2,3-triazole, đồng thời tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học một dẫn xuất
diaryl ether tổng hợp được.
1.1. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu chính của luận văn là tổng hợp dẫn xuất amine có khung sườn
diaryl ether là 4-(naphtalene-6-yloxy)benzenamine từ tiền chất là bromobenzene
thông qua ba phản ứng: phản ứng nitro hóa, phản ứng tổng hợp ether Williamson
và phản ứng khử Bechamp.
Tổng hợp 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine theo sơ đồ sau:
Br
HNO
3

, H
2
SO
4
55 - 60
o
C, 15 - 20 phút
Br
NO
2
OH
KOH/NaOH, DMSO, 90
o
C, 1-2h
O
NO
2
Fe/HCl
100
o
C, 30 phút - 1h
O
NH
2
1
2
3
4
bromobenzene 1-bromo-4-nitrobenzene
2-(4-nitrophenoxy)naphthalene

4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine

Hình 1.1 Tổng hợp 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4)
1.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Để thực hiện mục tiêu đặt ra, đề tài cần được thực hiện các nội dung sau:
 Tổng hợp 1-bromo-4-nitrobenzene (2) và khảo sát điều kiện thích hợp
cho quá trình tổng hợp.
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
3
 Tổng hợp 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) và khảo sát điều kiện thích
hợp cho quá trình tổng hợp.
 Tổng hợp 4-(naphthalen-6-yloxy)benzenamine (4) và khảo sát điều kiện
thích hợp cho quá trình tổng hợp.
Amine 4 sau khi tổng hợp sẽ được gửi đo hoạt tính kháng khuẩn và kháng
nấm tại Phòng Hóa sinh ứng dụng, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam – Hà Nội.


Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
4
CHƯƠNG 2
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1. DIARYL ETHER
2.1.1. Sơ lược về diaryl ether [1-3]

Diaryl ether là những hợp chất hữu cơ vòng thơm, được nối với nhau bằng
cầu nối oxy. Diaryl ether có công thức chung là:

Ar O Ar

Hình 2.1 Công thức chung của diaryl ether
Hiện nay diaryl ether được biết đến như là những hợp chất có nhiều hoạt
tính sinh học đáng quan tâm và là trung gian để tổng hợp các hợp chất có hoạt
tính sinh học khác. Cụ thể là:
 Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính kháng khuẩn của 2’(4’)-nitro-3-
hydroxy diphenyl ether của Xue Tang và cộng sự (Chinese Chemical Letters,
Volume 20, Issue 4, April 2009, Page 435-438).
 Nghiên cứu dẫn xuất diaryl ether có hoạt tính kháng lao của M. W.
Partridge (Journal of Pharmacy and Pharmacology, Volume 4, Issue 1, Page 533-
538, 1952).
 Nghiên cứu hoạt tính ức chế aromatase, khử gốc tự do và chống oxi hóa
của depsidones và diaryl ethers từ nấm Corynespora cassiicola L36 của Porntep
Chomcheon và cộng sự (Phytochemistry, Volume 70, Issue 3, Febrary 2009, Page
407-413).
2.1.2. Các phương pháp tổng hợp diaryl ether
2.1.2.1. Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig [4, 5]
Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig lần lượt được John F. Hartwig và
Stephen L. Buchwald báo cáo vào năm 1999 và 2001 trên tạp chí Journal of
American Chemical Society.
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
5
Phản ứng được thực hiện bởi một aryl halide và một dẫn xuất của phenol
với sự có mặt của muối palladium làm xúc tác.
Br
O
ONa
Pd(dba)

2
toluene, 110
o
C
P(tBu)
2
Fe
O
O
+

Hình 2.2 Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig
2.1.2.2. Phản ứng ghép đôi Chan-Lam [6]
Phản ứng kết nối Chan-Lam cho phép tạo thành liên kết carbon dị nguyên tử
qua sự kết nối oxy hóa acid arylboronic, các stannane hoặc siloxane có liên kết
N−H, O−H trong phân tử. Phản ứng được xúc tác bằng muối đồng (II).
HO
R
1
R
2
B(OH)
2
Cu(OAc)
2
base
O
R
1
R

2
+

Hình 2.3 Phản ứng ghép đôi Chan-Lam
2.1.2.3. Phản ứng Ullmann [7, 8]
Phản ứng Ullmann trong tổng hợp diaryl ether sử dụng một aryl halide để
tác dụng với một phenol, phản ứng dùng muối đồng (I) để xúc tác với sự có mặt
của phối tử (như N,N-dimethylglycine, 2-acetonylpyridine,…).
HO
R
1
R
2
X
CuI, N,N-dimethylglycine
Cs
2
CO
3
, dioxane, 90
o
C
O
R
1
R
2
+
X: I, Br

Hoặc là:
N O
HO
R
1
R
2
X
CuBr,
Cs
2
CO
3
, DMSO, 90 or 120
o
C
O
R
1
R
2
+
X: I, Br, Cl

Hình 2.4 Phản ứng Ullmann

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
6
2.1.2.4. Phản ứng thế S

N
Ar [9]
Diaryl ether được điều chế trực tiếp từ một phenol là một chất thân hạch sẽ
chuyển điện tử cho một aryl halide trong môi trường base. Phản ứng được thực
hiện dưới sóng siêu âm cho hiệu suất cao và thời gian phản ứng ngắn.
HO
R
1
R
2
X
2 eq. K
2
CO
3
MW (300W)
DMSO, reflux, 5-10 min
O
R
1
R
2
+
X: F, Cl, Br

Hình 2.5 Phản ứng S
N
Ar
Những dữ kiện trên cho thấy sử dụng phản ứng thế S
N

Ar để tổng hợp ether
là phù hợp nhất với điều kiện trong nước. Điều kiện phản ứng dễ thực hiện, hóa
chất dễ tìm và giá thành hợp lý, đồng thời cho hiệu suất phản ứng cao, nên phản
ứng thế S
N
Ar được dùng để tổng hợp diaryl ether trong đề tài này.
2.2. NITRO HÓA [10, 11]
2.2.1. Đại cương
Nitro hóa là quá trình hóa học thay thế một hoặc nhiều nguyên tử hydro,
hoặc nguyên tử halogen, nhóm sulfonic, nhóm carbonyl của hợp chất hữu cơ
bằng một hoặc nhiều nhóm nitro (NO
2
) của acid nitric hoặc tác nhân tương đương
của nitro.
R H
+
HNO
3
R NO
2
+
H
2
O

2.2.2. Cơ chế phản ứng nitro hóa các hợp chất nhân thơm
Khi nitro hóa hợp chất nhân thơm ở thể lỏng người ta hay dùng tác nhân
nitro hóa là hỗn hợp acid nitric và acid sulfuric. Khi hòa hợp acid nitric với acid
sulfuric thì hỗn hợp sulfonitric (HOSO
2

–ONO
2
) được tạo ra, sau đó hợp chất này
phân li thành ion nitronium (NO
2
+
) và anion bisulfate. Các quá trình biến đổi đó
có thể biểu diễn bằng phương trình phản ứng sau:
Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
7
HNO
3
+ H
2
SO
4
O
2
S
ONO
2
OH
+
H
3
O HSO
4
+
O

2
S
ONO
2
OH
NO
2
+ HSO
4
HNO
3
+ H
2
SO
4
NO
2
+
H
3
O HSO
4
+

Ion nitronium tạo thành bị tấn công bởi hợp chất nhân thơm theo cơ chế thế
ái điện tử S
E
:
N
O

O
NO
2

Vai trò của acid sulfuric trong phản ứng này là làm xúc tác: cung cấp proton
để tạo ra NO
2
+
và đồng thời ngăn cản không cho HNO
3
phân ly thành H
+
và NO
3
-

theo cách phân ly bình thường trong nước. Cũng chính vì thế trong quá trình phản
ứng khi nồng độ H
2
SO
4
giảm đi thì tốc độ phản ứng cũng bị giảm theo, thậm chí
đến một nồng độ nhất định phản ứng không còn thể xảy ra.
Thực tế người ta nhận thấy khi nitro hóa benzene ở 25°C nếu nồng độ acid ở
H
2
SO
4
dưới 80% thì tốc độ phản ứng dường như không đáng kể. Nhưng nếu nồng
độ acid khoảng 80% - 90% thì tốc độ tăng lên hàng ngàn lần (tại khoảng nồng độ

này NO
2
+
tạo ra nhiều nhất). Nếu nồng độ H
2
SO
4
đạt 90% - 100% thì tốc độ phản
ứng cũng giảm.
Mặt khác người ta cũng thấy rằng trong các hợp chất nhân thơm có chứa
nhóm thế loại I thì tốc độ phản ứng nitro hóa tăng lên so với benzene (trừ nhóm
halogen) còn nếu chứa nhóm thế loại II thì tốc độ phản ứng giảm đi so với
benzene (theo quy tắc thế ái điện tử S
E
trong nhân thơm).
2.2.3. Các sản phẩm phụ
Trong việc nitro hóa các hợp chất nhân thơm theo cơ chế thế thân điện tử
sản phẩm phụ là sản phẩm thế hai hoặc ba hydro bằng hai hoặc ba nhóm nitro,
hoặc là các đồng phân vị trí (ortho, meta, para).

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490
Luận văn đại học
8
2.2.4. Một số tác nhân nitro hóa
Tác nhân nitro hóa bao gồm các loại hợp chất cung cấp được ion nitronium
NO
2
+
cho phản ứng. Sau đây là các loại hợp chất đó.
 Các hợp chất chứa nitration:

 Acid nitric (HNO
3
) tinh khiết
 Hỗn hợp acid sulfonitric (HNO
3
+ H
2
SO
4
)
 Muối nitrate + H
2
SO
4
: NaNO
3
+ H
2
SO
4
, KNO
3
+ H
2
SO
4
,…
 Muối nitrate với anhydryde của acid hữu cơ: Cu(NO
3
)

2
.H
2
O/Ac
2
O,
Fe(NO
3
)
2
/Ac
2
O,…
 Alkyl nitrate: Bản thân alkyl nitrate không thể nitro hóa được nhưng dưới
tác dụng của acid Bronsted hoặc acid Lewis thì nó tạo thành một hỗn hợp nitro
hóa rất mạnh.
R ONO
2
+
H
2
SO
4
NO
2
+
ROH
+
HSO
4

 Nitropentoxide và acyl nitrate (N
2
O
5
và AcONO
2
).
 Dinitrotetroxide N
2
O
4
.
2.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng
2.2.5.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ
Phản ứng nitro hóa là phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Nhiệt tỏa ra gồm hai phần
chính đó là nhiệt phản ứng và nhiệt tỏa ra do sự hòa loãng acid sulfuric của nước
tạo thành trong phản ứng.
Tốc độ phản ứng nitro hóa và hiệu suất phản ứng phụ thuộc rất nhiều vào
nhiệt độ. Nhiệt độ tối ưu của phản ứng phụ thuộc vào loại hợp chất và bản chất
của chất đem nitro hóa. Vận tốc phản ứng tăng khi tăng nhiệt độ phản ứng, nhưng
nhiệt độ cao sẽ xảy ra phản ứng oxy hóa, tạo ra nhiều tạp chất, việc điều chỉnh
nhiệt độ thích hợp cho từng phản ứng là điều rất cần thiết.
2.2.5.2. Tác dụng của khuấy trộn
Phản ứng nitro hóa thường xảy ra giữa hai pha một bên là pha hữu cơ, bên
kia là pha acid. Để hai pha này tiếp xúc tốt được với nhau cần phải khuấy trộn