nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ và khảo sát dược động học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA HỌC






NGUYỄN THANH QUÂN

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL
KÍCH THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC


LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC



Cần Thơ, 12

2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA HỌC



NGUYỄN THANH QUÂN


NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL
KÍCH THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC



LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC

MÃ SỐ: TN 393



HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. LÊ THANH PHƯỚC

Cần Thơ, 12

2013
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT
NAM
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc lập  Tự do  Hạnh phúc
BỘ MÔN HÓA HỌC





NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
1. Cán bộ hướng dẫn: TS. Lê Thanh Phước
2. Đề tài: Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ và khảo
sát dược động học.
3. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thanh Quân
MSSV: 2102472 Lớp: Hóa Dược  Khóa 36
4. Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:



b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:



c. Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:

d. Kết luận, đề nghị, điểm:




Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ hướng dẫn


TS. Lê Thanh Phước






TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT
NAM
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc lập  Tự do  Hạnh phúc
BỘ MÔN HÓA HỌC





NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN
4. Cán bộ phản biện:
5. Đề tài: Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ và khảo
sát dược động học.

6. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thanh Quân
MSSV: 2102472 Lớp: Hóa Dược  Khóa 36
4. Nội dung nhận xét:
e. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:



f. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:



g. Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:



h. Kết luận, đề nghị, điểm:




Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ phản biện

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện đề tài, tôi đã học hỏi được nhiều kiến thức, kinh
nghiệm và kỹ năng chuyên môn rất bổ ích, thiết thực từ quý thầy cô và bạn bè,
những người đã hướng dẫn, giúp đỡ và đóng góp ý kiến cho tôi. Tôi chân thành gửi
lời cảm ơn sâu sắc đến:
TS. Lê Thanh Phước, Bộ môn Hóa học – Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường
Đại Học Cần Thơ. Thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn tận tình, truyền đạt kinh
nghiệm, đồng thời giúp tôi biết cách tự học, tự tìm tòi và nghiên cứu để hoàn thành
tốt đề tài. Thầy tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu và
thực hiện đề tài. Những lời thầy hướng dẫn, gợi ý khi tôi thắc mắc hay gặp khó
khăn chính là những tia sáng mở đường giúp tôi hoàn thành đề tài này.
Các Thầy Cô, bộ môn Hóa học và bộ môn Sinh học – Khoa Khoa Học Tự
Nhiên, trường Đại Học Cần Thơ đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành
quá trình thực nghiệm.
Các anh chị và các bạn – Những người đồng hành, cùng tôi chia sẻ kinh
nghiệm và giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt thời gian qua.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình và những người thân
yêu luôn là chỗ dựa tinh thần, nguồn động viên, khuyến khích giúp tôi vượt qua khó
khăn trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Xin chân thành cảm ơn !
Cần Thơ, ngày tháng năm 2013


Nguyễn Thanh Quân

TÓM TẮT
Mục tiêu của đề tài “Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ
và khảo sát dược động học” là tạo được tinh thể paracetamol ở các kích thước nhỏ
khác nhau và khảo sát dược động học. Phương pháp được sử dụng là các phương
pháp kết tinh khác nhau (kết tinh lạnh, bốc hơi dung môi, khuếch tán hai dung môi,
hơi khuếch tán,…). Khảo sát độ hòa tan của tinh thể thu được trong dung dịch đệm
phosphate 0,1 N.
Sau 4 tháng, đề tài thu được kết quả là tạo được tinh thể paracetamol với các
kích thước nhỏ khác nhau từ 12,44 μm đến 10,5 mm. Đề tài cũng xác định được tỉ
lệ: 3 (tinh thể 12,44 μm):3 (tinh thể 237 μm):5 (tinh thể 540 μm):4 (tinh thể 2,14
mm) với tổng là 500 mg, cho kết quả thuốc nhanh đạt tới nồng độ đỉnh và duy trì
nồng độ tốt hơn hapacol 650 mg và panadol 500 mg.
Với kết quả trên thì ý tưởng cải tiến thuốc bằng việc phối trộn tỉ lệ tinh thể
paracetamol ở các kích thước khác nhau là hoàn toàn khả quan và thực hiện được.
Từ khóa: paracetamol, hapacol, panadol, dược động học, kết tinh.

ABSTRACT
The purpose of “Preparation and pharmacokinetic evaluation of small sizes
paracetamol crystals” thesis is to devise various sizes of paracetamol in crystal form
and to study their pharmacokinetic. The method were used crystallization (cold
crystallization, solvent evaporation, diffusion two solvent, vapor diffusion,…). The
solubility of these crystals was carried out in 0.1 N phosphate buffer.
After 4 months, thesis created various sizes of paracetamol crystals (12,44 μm
- 10,5 mm). Thesis also identified ratio: 3 (crystal 12.44 μm):3 (crystal 237 μm): 5
(crystal 540 μm): 4 (crystal 2,14 mm) with total of 500 mg, which helps drug to
achieve C
max
faster and to maintain efficient concentration better than 650 mg of
hapacol and 500 mg of panadol.
With these results, the idea of improving drug by mixing different ratio of
paracetamol crystals is satisfactory and feasible.
Key words: paracetamol, hapacol, panadol, pharmacokinetic, crystallization.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN


Năm học 2013-2014
Đề tài:
Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ và

khảo sát dược động học.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi tên là Nguyễn Thanh Quân, tác giả của luận văn xin cam đoan đã chỉnh sửa theo
những ý kiến và góp ý của các Thầy, Cô phản biện và Hội đồng chấm luận văn.
Cần thơ, ngày 23 tháng 12 năm 2013
Sinh viên cam đoan




Nguyễn Thanh Quân

Luận văn tốt nghiệp đại học chuyên ngành: Hóa Dược
Mã số: TN 393
Đã bảo vệ và được duyệt
Hiệu trưởng
Trưởng khoa


Trưởng chuyên ngành Cán bộ hướng dẫn




TS. Lê Thanh Phước

MỤC LỤC
LỜI CÁM ƠN .iii
TÓM TẮT .iv
ABSTRACT v
LỜI CAM ĐOAN .vi
MỤC LỤC vii
DANH MỤC BẢNG x
DANH MỤC HÌNH .xi
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮC …xiii
Chương 1: GIỚI THIỆU 1
1.1. Đặt vấn đề 1
1.2. Mục tiêu nghiên cứu 1
1.3. Nội dung nghiên cứu 1
Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
2.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL 3
2.1.1. Lịch sử phát hiện paracetamol
[16]
3
2.1.2. Tính chất
8], [16]
4
2.1.3. Dược lý
[8], [10], [16]
5
2.1.4. Độc tính
3], [8]

10
2.1.5. Áp dụng điều trị
[1], [2], [3]
12
2.2. TỔNG QUAN VỀ TINH THỂ VÀ KẾT TINH 13
2.2.1. Tinh thể
[6], [9], [14]
13
2.2.2. Kết tinh
[9], [14], [15]
16
Chương 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19
3.1. THIẾT BỊ, DỤNG CỤ, NGUYÊN LIỆU VÀ HÓA CHẤT 19
3.1.1. Thiết bị 19
3.1.2. Dụng cụ 19
3.1.3. Nguyên liệu và hóa chất 20
3.2. GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ CÁC THIẾT BỊ SỬ DỤNG 20
3.2.1. Máy đo quang phổ hấp thu UV-Vis. 20
3.2.2. Kính hiển vi điện tử quét (SEM) 21
3.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23
3.3.1. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp kết tinh
lạnh 23
3.3.2. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp bốc hơi
dung môi 24
3.3.3. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp khuếch
tán hai dung môi 24
3.3.4. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp hơi
khuếch tán 25
3.4. Thực nghiệm 26
3.4.1. Địa điểm và thời gian thực hiện 26

3.4.2. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp kết tinh
lạnh 27
3.4.3. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp bốc hơi
dung môi 27
3.4.4. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp khuếch
tán hai dung môi 28
3.4.5. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp hơi
khuếch tán 28
3.4.6. Phương pháp nghiền ướt 29
Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 30
4.1. KẾT QUẢ CÁC THÍ NGHIỆM CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL
KÍCH THƯỚC NHỎ. 30
4.1.1. Phương pháp kết tinh lạnh 30
4.1.2. Phương pháp bốc hơi dung môi 34
4.1.3. Phương pháp khuếch tán hai dung môi 36
4.1.4. Phương pháp hơi khuếch tán 37
4.1.5. Phương pháp nghiền ướt 38
4.2. KHẢO SÁT ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC KÍCH THƯỚC TINH THỂ
PARACETAMOL 40
4.2.1. Xây dựng đường chuẩn 40
4.2.2. Khảo sát độ hòa tan của tinh thể paracetamol ở các kích thước khác nhau
41
4.3. NGHIÊN CỨU TỈ LỆ CÁC KÍCH THƯỚC TINH THỂ PARACETAMOL
VÀ KHẢO SÁT ĐỘ HÒA TAN 44
4.3.1. Khảo sát khả năng phóng thích của hapacol 650 mg và panadol 500 mg.
44
4.3.2. Khảo sát độ hòa tan các tỉ lệ của các kích thước tinh thể 47
Chương 5: KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ 53
5.1. Kết luận 53
5.2. Kiến nghị 53

TÀI LIỆU THAM KHẢO 54
PHỤ LỤC 56


























DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1 Các hệ và các mạng tinh thể 15

Bảng 3.1 Độ tan của paracetamol trong các dung môi khác nhau tại 30C 26
Bảng 4.1 Kết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh nhanh) 30
Bảng 4.2 Kết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh chậm) 33
Bảng 4.3 Kết quả của phương pháp bốc hơi dung môi 35
Bảng 4.4 Kết quả của phương pháp hơi khuếch tán 37
Bảng 4.5 Độ hấp thụ của các dung dịch paracetamol trong dãy chuẩn 40
Bảng 4.6 Kết quả đo UV của các kích thước tinh thể (ppm) 42
Bảng 4.7 Kết quả đo UV của hai thuốc thương mại (ppm) 45
Bảng 4.8 Kết quả đo UV của các tỉ lệ kích thước tinh thể (ppm) 52

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1 Hai biệt dược của paracetamol 4
Hình 2.2 Cấu trúc paracetamol (C
8
H
9
NO
2
) 4
Hình 2.3 Sơ đồ chuyển hóa của paracetamol 8
Hình 2.4 Cấu trúc của NAPQI 8
Hình 2.5 Tác dụng phụ của paracetamol (ban đỏ và ban mày đay) 9
Hình 2.6 Cấu trúc của N-acetylcystein 11
Hình 2.7 Các chế phẩm Acetylcysteine 12
Hình 2.8 Bông tuyết và mật ong kết tinh 17
Hình 3.1 Một số thiết bị được sử dụng 19
Hình 3.2 Paracetamol thương mại 20
Hình 3.3 Máy quang phổ hấp thu UV-Vis 21
Hình 3.4 Sơ đồ máy SEM 22
Hình 3.5 Máy SEM JEOL 7500F-1 23
Hình 3.6 Mô tả kết tinh lạnh 24
Hình 3.7 Kết tinh bằng phương pháp bốc hơi dung môi 24
Hình 3.8 Kết tinh bằng phương pháp khuếch tán hai dung môi 25
Hình 3.9 Kết tinh bằng phương pháp hơi khuếch tán 26
Hình 3.10 Bộ thí nghiệm hơi khuếch tán 29

Hình 4.1 Tinh thể ở nồng độ 0,02 g/mL 30
Hình 4.2 Tinh thể ở nồng độ 0,03 g/mL 31
Hình 4.3 Tinh thể ở nồng độ 0,05 g/mL 31
Hình 4.4 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ lên kích thước tinh thể 32
Hình 4.5 Tinh thể ở nồng độ 0,02 g/mL 33
Hình 4.6 Tinh thể ở nồng độ 0,03 g/mL 33
Hình 4.7 Tinh thể ở nồng độ 0,05 g/mL 34
Hình 4.8 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ lên kích thước tinh thể 34
Hình 4.9 Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi chậm dung môi 35
Hình 4.10 Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi tự nhiên 35
Hình 4.11 Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi nhanh dung môi 36
Hình 4.12 Tinh thể bằng phương pháp khuếch tán hai dung môi 36
Hình 4.13 Tinh thể bằng phương pháp hơi khuếch tán 37
Hình 4.14 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của thời gian lên kích thước tinh thể . 38
Hình 4.15 Hình SEM của bột paracetamol thương mại 39
Hình 4.16 Hình SEM tinh thể bằng phương pháp nghiền ướt 39
Hình 4.17 Đường chuẩn paracetamol 40
Hình 4.18 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian 43
Hình 4.19 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong 60 phút đầu 43
Hình 4.20 Đồ thị biểu diễn phần trăm lượng thuốc hòa tan theo thời gian 44
Hình 4.21 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian 46
Hình 4.22 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian 47
Hình 4.23 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian 48
Hình 4.24 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian 49
Hình 4.25 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian 50
Hình 4.26 Thời gian tác dụng của paracetamol 50

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
SEM (Scanning Electron Microscope): Kính hiển vi điện tử quét.
UV-Vis (Ultraviolet Visible Spectrophotometry): Quang phổ tử ngoại - khả
kiến.
NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflamatory Drugs): Thuốc hạ sốt, giảm đau,
chống viêm không steroids.
MEC (Minimum Effective Concentration): Nồng độ tối thiểu có hiệu lực.
MTC (Minium Toxic Concentration): Nồng độ tối thiểu gây độc.
PE: Petroleum ether.
DCM: Dichloromethane.
MeOH: Methanol.
Tt: Tinh thể.

rpm (revolutions per minute): Vòng/phút.
X
: Kích thước trung bình tinh thể.
M
tb
: Khối lượng trung bình của tinh thể.
H % : Hiệu suất quá trình kết tinh.
T: Thời gian tính từ lúc bắt đầu kết tinh đến khi kết thúc quá trình kết tinh.
T
0
: Thời gian tính từ lúc bắt đầu ngâm lạnh đến lúc bắt đầu xuất hiện tinh thể.
t: Nhiệt độ bắt đầu xuất hiện tinh thể.
d: Đường kính.
h: Chiều cao.












Chương 1: GIỚI THIỆU
1.1 Đặt vấn đề
Paracetamol (tên nhãn hiệu quốc tế không độc quyền) hay acetaminophen
(tên được chấp nhận tại Hoa Kỳ) là một thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy

nhiên không như aspirin nó không có hoặc ít có tác dụng kháng viêm. So với các
thuốc NSAIDs, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung
cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước.
Trên thị trường Việt Nam hiện nay, có rất nhiều chế phẩm paracetamol được
bào chế ở nhiều dạng khác nhau như viên nén, viên sủi, dịch truyền,… Tuy nhiên
hiệu quả điều trị của các chế phẩm này chưa cao, nguyên nhân chủ yếu là do sinh
khả dụng của các chế phẩm này thấp bởi phần lớn dược chất bị mất đi do trải qua
hiệu ứng vượt qua lần đầu ở ruột và gan. Thêm vào đó, hầu hết các chế phẩm đều có
thời gian bán thải ngắn (khoảng 2,5 giờ) chính vì vậy người dùng phải dung nạp
thuốc nhiều lần trong một ngày để có thể duy trì tác dụng của thuốc. Việc dùng
thuốc nhiều lần trong ngày không những làm tăng chi phí điều trị, đem lại phiền toái
cho người bệnh mà còn làm tăng tác dụng phụ của thuốc do sự tích tụ dược chất.
Vì vậy đề tài "NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL
KÍCH THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC" với mục đích chế tạo
ra những tinh thể paracetamol có hình dạng và kích thước mong muốn nhằm kiểm
soát quá trình tan rã của thuốc. Sau đó, tiến tới mục tiêu đẩy nhanh hiệu quả tác
động, giảm được liều lượng thuốc và giảm tần suất uống thuốc, góp phần nâng cao
hiệu quả tác dụng của thuốc trong điều trị bệnh.
1.2 Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu của đề tài này sẽ chủ yếu nghiên cứu các phương pháp chế tạo tinh
thể paracetamol kích thước nhỏ.
Khảo sát độ hòa tan của một số kích thước tinh thể vừa chế tạo được.
Khảo sát khả năng phóng thích hai biệt dược của paracetamol.
Nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể, tìm ra tỉ lệ tối ưu để thuốc nhanh
đạt tới nồng độ đỉnh và kéo dài được nồng độ có tác dụng của thuốc.
1.3 Nội dung nghiên cứu
Nghiên cứu phương pháp và các điều kiện tối ưu để tạo được tinh thể
paracetamol với các kích thước nhỏ khác nhau.
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hình dạng, kích thước tinh thể paracetamol
như: nhiệt độ, nồng độ, thời gian.

Xác định hình dạng và kích thước của các tinh thể paracetamol vừa chế tạo
được bởi kính hiển vi và SEM.
Khảo sát độ hòa tan của các kích thước tinh thể khác nhau theo thời gian trong
dung dịch đệm có pH sinh lý cơ thể là 7,4, bằng máy đo quang phổ UV-Vis.
Khảo sát khả năng phóng thích của hapacol 650 mg và panadol 500 mg.
Nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể, tìm ra tỉ lệ tối ưu cho mục tiêu
của đề tài.

Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL
2.1.1. Lịch sử phát hiện paracetamol
[16]

Từ xưa, cây liễu được biết đến như một vị thuốc có tác dụng hạ sốt, mà sau
này khi nghiên cứu về cây thuốc trên, các nhà khoa học đã chiết suất được aspirin,
một loại thuốc có tác dụng hạ sốt giảm đau kháng viêm. Vào thế kỷ 19, cây Canh ki
na (Cinchona) và chất chiết suất từ nó là quinin được dùng để làm thuốc hạ sốt
trong điều trị bệnh sốt rét.
Khi cây Canh ki na dần khan hiếm vào những năm 1880, người ta bắt đầu đi
tìm các thuốc thay thế. Khi đó hai thuốc thay thế được tìm ra là acetanilide năm
1886 và phenacetin năm 1887. Năm 1878, Harmon Northrop Morse đã tổng hợp
được paracetamol đầu tiên. Tuy nhiên, paracetamol đã không được dùng làm thuốc
điều trị trong suốt 15 năm sau đó. Năm 1893, paracetamol đã được tìm thấy trong
nước tiểu của người uống phenacetin và đã được cô đặc thành một chất kết tinh màu
trắng có vị đắng. Năm 1899, paracetamol được khám phá là một chất chuyển hóa
của acetanilide. Khám phá này đã bị lãng quên vào thời gian đó.
Năm 1946, Viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau (the Institute for
the study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài trợ cho Sở y tế New York để
nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau. Bernard Brodie và Julius
Axelrod được chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc non-aspirin lại liên quan đến
tình trạng gây met-hemoglobin (tình trạng làm giảm lượng oxy được mang trong
hồng cầu và có thể gây tử vong). Năm 1948, Brodie và Axelrod đã kết nối việc sử
dụng acetanilide với met-hemoglobin và xác định được rằng, tác dụng giảm đau của
acetanilide là do paracetamol, chất chuyển hóa của nó gây ra. Họ chủ trương sử
dụng paracetamol trong điều trị và từ đó không xuất hiện các độc tính như của
acetanilide nữa. Sản phẩm paracetamol đầu tiên đã được McNeil Laboratories bán
ra năm 1955 như một thuốc hạ sốt giảm đau cho trẻ em với tên Tylenol Children's
Elixir. Sau này, paracetamol đã trở thành thuốc giảm đau hạ sốt được sử dụng rộng

rãi nhất với rất nhiều tên biệt dược được lưu hành như: panadol, panamax,
dymaton,

Hình 2.1: Hai biệt dược của paracetamol
2.1.2. Tính chất
[8], [16]

1.1.2.1. Tính chất vật lý
 Paracetamol ở dạng chất rắn, tinh thể có màu trắng ánh hồng, có vị đắng.
 Tỷ trọng: 1,263 g/cm
3

 Nhiệt độ nóng chảy: 169C
 Độ hòa tan trong nước: 0,1 - 0,5 g/100ml (20C)
1.1.2.2. Tính chất hóa học
[8], [16]

 Cấu trúc và phản ứng
Paracetamol là một thuốc giảm đau, hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất, hiện
có trên 100 sản phẩm thuốc khác nhau có chứa paracetamol. Đây là một thuốc nói
chung an toàn, nhưng khi dùng quá liều có thể gây ngộ độc, chủ yếu là gây hoại tử
tế bào gan.
O
N
H
O
H
paracetamol

Paracetamol gồm có một vòng nhân benzene, được thay thế bởi một nhóm

hydroxyl và nguyên tử nitơ của một nhóm amid theo kiểu para (1,4). Nhóm amid là
acetamide (ethanamide). Đó là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi, như cặp đôi đơn
độc trong hydroxyl oxygen, đám mây pi benzene, cặp đôi đơn độc nitơ, quỹ đạo p
trong carbonyl carbon, và cặp đôi đơn độc trong carbonyl oxygen; tất cả đều được
nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzene phản ứng lại
với các chất thay thế thơm có ái lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch
thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều ít nhiều
được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính base của oxy và
nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid.
 Tổng hợp
Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tổng hợp theo cách
sau đây:
Hình 2.2: Cấu trúc paracetamol (C
8
H
9
NO
2
)


+ Phenol được nitrat hóa bởi acid sulfuric và natri nitrat (phenol là chất có hoạt
tính cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi điều kiện thông thường trong khi hỗn hợp
hơi acid sulfuric và acid nitric cần có nitrate benzene)
+ Chất đồng phân para được tách ra từ chất đồng phân ortho bằng thủy phân
(sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p).
+ Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng một chất
khử như natri borohydride trong dung môi base.
+ 4-aminophenol phản ứng với acetic anhydride để cho paracetamol.
2.1.3. Dược lý

[8], [10], [16]

2.1.3.1. Dược động học
 Hấp thu: Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua
đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm paracetamol viên nén giải phóng chậm, đặc biệt
là thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnh
trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống thuốc với liều điều
trị.
 Phân bố: Paracetamol được phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các
mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết
tương.
 Chuyển hóa: Paracetamol chuyển hóa ở cytocrom P450 ở gan tạo N-acetyl-p-
benzoquinone imine (NAPQI) là chất trung gian, chất này tiếp tục liên hợp với
nhóm sulfydryl của glutathion để tạo ra chất không có hoạt tính.
 Thải trừ: Thuốc thải trừ qua nước tiểu chủ yếu ở dạng đã chuyển hóa, độ
thanh thải là 19,3 l/h. Thời gian bán thải là 2,5 giờ.
Khi dùng paracetamol liều cao (>10 g/ngày), sẽ tạo ra nhiều N-acetyl-p-
benzoquinone imine làm cạn kiệt glutathion gan, khi đó N-acetyl-p-benzoquinone
imine sẽ phản ứng với nhóm sulfydrid của protein gan gây tổn thương gan, hoại tử
gan, có thể gây chết người nếu không cấp cứu kịp thời.
2.1.3.2. Đặc điểm tác dụng
[1], [2]

NH
2
OH
+
H
3
C O CH

3
O O
OH
HN
O
CH
3
H
3
C OH
O
+
p-aminophenol acetic anhydride
paracetamol
acid acetic
Paracetamol (acetaminophen hay N-acetyl-p-aminopenol) là chất chuyển hóa
có hoạt tính phenacetin, là thuốc giảm đau hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin,
tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều
ngang nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau hạ sốt tương tự như
aspirin.
Paracetamol giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân
nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt
nhanh do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol với liều điều trị
ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid - base,
không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì
paracetamol không tác dụng trên cyclooxygenase toàn thân, chỉ tác động tới hệ
cyclooxygenase/prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol không có
tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu.
2.1.3.3. Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của paracetamol còn đang được tranh cãi, do thực tế là nó

cũng có tác dụng ức chế men cyclooxygenase (COX) làm giảm tổng hợp
prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng chống
viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của paracetamol
đã chỉ ra hai con đường: Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa acid
arachidonic thành prostaglandin H
2
, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa
thành nhiều loại chất trung gian viêm khác, các thuốc chống viêm kinh điển như
NSAIDs tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó dưới
dạng oxy hóa đặc trưng, tyrosine 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc. Các nhà khoa
học đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ đó ngăn
chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm.
Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ
cannabinoid nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành AM404, một chất có các
hoạt tính riêng biệt, quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thu của cannabinoid nội
sinh bởi các neuron. Sự hấp thu này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thương của cơ
thể. Hơn nữa, AM404 còn ức chế kênh natri giống như các thuốc tê lidocaine và
procaine.
Một giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng
paracetamol ức chế men COX-3. Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu lực
giống như các men COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và
bị ức chế bởi paracetamol. Tuy nhiên, men COX-3 lại không có hoạt tính viêm và
không bị tác động bởi paracetamol trên người và chuột.
2.1.3.4. Chuyển hóa
Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol.
Trước tiên, paracetamol được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển
hóa chính của nó gồm các tổ hợp sulfate và glucuronide không hoạt động rồi được
bài tiết bởi thận. Với một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con
đường hệ enzyme cytochrome P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes CYP1A2)
và có liên quan đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các sản phẩm alkyl

hóa rất nhỏ. Các hiện tượng đa dạng trong gen P450 và đa hình thái gen trong
CYP2D6 đã được nghiên cứu rộng rãi. Nhóm này có thể được chia thành chuyển
hóa "rộng rãi", "cực nhanh" và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6.
CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác động kém hơn
các P450 isozymes khác và hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của
paracetamol trong dạng chuyển hóa"rộng rãi" và "cực nhanh" khi paracetamol được
dùng với liều rất lớn.
HN
COCH
3
OH
HN
C
O
C
H
3
O
Glucuronic acid
HN
COCH
3
O
S
O
O
OH
O
H
N

COCH
3
OH
HN
COCH
3
S Glutathione
N
HO COCH
3
OH
Glucuronidation
Sulfation
Monooxygenase
hydroxylation
Rearrangement
Glutathione
conjugation
Reaction with proteins
and nucleic acids
Toxicity
c

Hình 2.3: Sơ đồ chuyển hóa của paracetamol
[16]

Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình về sự ngộ độc, bởi vì chất
chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản thân
paracetamol. Ở liều thông thường, chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bị
khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sulfhydryl của glutathione hay

sự kiểm soát của một hợp chất sulfhydryl như N-acetylcysteine, để tạo ra các tổ hợp
không độc và thải trừ qua thận. Hơn nữa, methionine đã được nhắc đến trong một số
trường hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-acetylcysteine là thuốc
giải độc quá liều paracetamol hiệu quả hơn.
N
C
H
3
O
O

Hình 2.4: Cấu trúc của NAPQI
2.1.3.5. Tương tác thuốc
[1], [2], [3]

 Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của
coumarin và dẫn chất indandion.
 Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng
đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
 Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gây
độc cho gan.
 Thuốc chống giật (như phenytoin, barbiturat, carbamazepin, ) gây cảm ứng
enzyme ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol do
tăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan.
 Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazid với paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng
nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tác
này. Nguy cơ paracetamol gây độc tính ở gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống
liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật
hoặc isoniazid. Thường không cần giảm liều người bệnh dùng đồng thời liều điều
trị paracetamol và thuốc chống co giật, tuy vậy người bệnh phải hạn chế tự dùng

paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid.
1.1.3.6. Tác dụng phụ
 Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày,
không ảnh hưởng đông máu như các NSAIDs, không ảnh hưởng chức năng thận.
Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2 g/ngày) có
thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày.
 Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban đỏ hoặc
ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc.
Người bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và những
thuốc có liên quan.

Hình 2.5: Tác dụng phụ của paracetamol (ban đỏ và ban mày đay)
 Ở một số ít trường hợp paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm
tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.
 Sử dụng paracetamol trong năm đầu tiên của cuộc sống và sau đó trong thời
kỳ thơ ấu có thể tăng nguy cơ bị hen, viêm mũi, kết mạc mắt và eczema vào lúc 6
đến 7 tuổi, theo các kết quả của giai đoạn 3 của Chương trình Nghiên cứu quốc tế
về hen và các Bệnh dị ứng ở trẻ em.
12.1.4. Độc tính
[3], [8]

1.1.4.1. Biểu hiện
Với liều điều trị, paracetamol hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn
thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn
đông máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4 g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ,
xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày. Một số biểu
hiện do độc tính paracetamol gây ra như:
 Buồn nôn, nôn và đau bụng xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống liều độc
của thuốc.
 Met-hemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là

một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ
sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo met-
hemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol.
 Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó có thể
là ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông,
mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn.
 Trụy mạch do giảm oxy huyết tương và do tác dụng ức chế trung tâm, tác
dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn.
 Sốc có thể gây ra nếu giản mạch nhiều. Cơn co giật nghẹt thở gây tử vong có
thể xảy ra, thường hôn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hôn mê.
1.1.4.2. Nguyên nhân
Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-acetyl-p-benzoquinone imine. Bình
thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan.
Nhưng khi dùng liều cao, N-acetyl-p-benzoquinone imine quá thừa (glutathion sẽ
không còn đủ để trung hòa nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế
bào gan.
1.1.4.3. Điều trị
 Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống.
 Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sulfhydryl, có lẽ tác động
một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N-Acetylcystein (NAC) là tiền chất
của glutathion có tác dụng khi uống hay tiêm tĩnh mạch. Thuốc phải được cho ngay
lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống paracetamol, nếu sau 36 giờ gan đã bị
tổn thương thì kết quả điều trị sẽ kém.
 Ngoài ra có thể dùng than hoạt hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước chè đặc để
làm giảm hấp thu paracetamol.
1.1.4.4. Acetylcysteine
[1], [2], [16]

Acetylcysteine (N-acetylcystein) là dẫn chất N-acetyl của L-cystein, một
amino-acid tự nhiên. Acetylcysteine được dùng làm thuốc giải độc khi quá liều

paracetamol và tiêu chất nhầy. Thuốc làm giảm độ quánh của đờm ở phổi hoặc
không bằng cách tách đôi cầu nối disulfua trong mucoprotein và tạo thuận lợi để
tống đờm ra ngoài bằng ho, dẫn lưu tư thế hoặc bằng phương pháp cơ học.
Acetylcysteine cũng được dùng tại chổ để điều trị không có nước mắt.
O
HO
NH
O
S
H

Hình 2.6: Cấu trúc của N-acetylcystein
Acetylcysteine dùng để bảo vệ chống gây độc cho gan do quá liều
paracetamol. Bằng cách duy trì hoặc khôi phục nồng độ glutathion là chất cần thiết
để làm bất hoạt chất chuyển hóa trung gian của paracetamol gây độc cho gan. Trong
quá liều paracetamol, một lượng lớn chất chuyển hóa này được tạo ra vì đường
chuyển hóa chính (liên hợp glucuronid và sulfat) trở nên bão hòa. Acetylcysteine
chuyển hóa thành cystein kích thích gan tổng hợp glutathion và do đó,
acetylcysteine có thể bảo vệ được gan nếu bắt đầu điều trị trong vòng 12 giờ sau
quá liều paracetamol, bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt.