tổng hợp amine bậc 1 bằng phương pháp gabriel ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide

TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN








HỒ NHƢ QUỲNH



TỔNG HỢP AMINE BẬC 1 BẰNG PHƢƠNG PHÁP
GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT
QUINOLINECARBOXAMIDE






LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CỬ NHÂN HÓA HỌC

CẦN THƠ – 2013
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
  






HỒ NHƢ QUỲNH




TỔNG HỢP AMINE BẬC 1 BẰNG PHƢƠNG PHÁP
GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT
QUINOLINECARBOXAMIDE



LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CỬ NHÂN HÓA HỌC

CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
PGS.TS BÙI THỊ BỬU HUÊ



CẦN THƠ – 2013
LỜI CẢM ƠN



 





 


tài.


tài nà







 

HỒ NHƢ QUỲNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN


-2014

Đề tài: “TỔNG HỢP AMINE BẬC 1 BẰNG PHƢƠNG PHÁP GABRIEL
ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT
QUINOLINECARBOXAMIDE”

LỜI CAM ĐOAN







Hồ Nhƣ Quỳnh






 

 


 



PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê
      HOÀ XÃ     NAM
   
 
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
Cán    PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê
 tài: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phƣơng pháp Gabriel ứng dụng trong tổng
hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide
Sinh viên   Hồ Nhƣ Quỳnh MSSV: 2102473
  Khóa: 36
Nội dung nhận xét:
a.  xét  hình  


b.  xét   dung 
  giá ni dung thc hin ca  tài:


 Nhng vn  còn hn ch:

c.  xét   sinh viên tham gia    tài:


d.     và 


   2013
Cán   



Bùi Thị Bửu Huê
      HOÀ XÃ     NAM
   
 
NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN
Cán  
 tài: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phƣơng pháp Gabriel ứng dụng trong tổng
hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide
Sinh viên   Hồ Nhƣ Quỳnh MSSV: 2102473
  Khóa: 36
Nội dung nhận xét:
a.  xét  hình  


b.  xét   dung 
  giá ni dung thc hin ca  tài:


 Nhng vn  còn hn ch:

c.  xét   sinh viên tham gia    tài:


d.     và 


   2013
Cán  





i

MỤC LỤC
Trang
Mc lc i
Danh mc t vit tt ii
Danh mc bng iv
Danh mc hình v
Danh mc ph lc vii
Tóm tt viii

i thiu 1
ng quan 3
2.1 Quinoline 3
2.1.1 Gii thiu v quinoline 3

2.1.2 Tng hp dn xut quinoline 4
2.1.3 Hot tính sinh hc ca dn xut quinoline 9
2.2 Amine 11
c amine 11
ng hp dn xut amine bc 1 13

u 17
n nghiên cu 17
3.1.1 Thit b và dng c 17
3.1.2 Hoá cht 18
u 19
3.3 Tng hp các cht 19
3.3.1 Tng hp kali phthalimide (7) 19
3.3.2 Tng hp 1,3-dibomopropane (8) 20
3.3.3 Tng hp 2-(3-bromo-propyl)-isoindole-1,3-dione (9) 20

t qu và tho lun 21
4.1 Tng hp potassium phthalimide (7) 21
4.2 Tng hp 1,3-dibomopropane (8) 23
4.3 Tng hp 2-(3-bromo-propyl)-isoindole-1,3-dione (9) 25

t lun và kin ngh 28
5.1 Kt lun 27
5.2 Kin ngh 27
Tài liu tham kho 28
Ph lc 29

ii

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT


Từ viết tắt Từ viết đầy đủ
Ac
2
O Acetic anhydride
CDCl
3
Deuterated chloroform
13
C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance
d Doublet
dd Doublet of doublet
DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
DMF Dimethylformamide
  Carbon
Et
2
O Diethyl ether
EtOAc Ethyl acetate
EtOH Ethanol
G Gram
J Coupling constant
1
H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
Hz Hertz
m Multiplet (NMR)
mL Millilit
NaOAc Sodium acetate
ppm Part per million
PE Petroleum ether

Ph Phenyl (-C
6
H
5
)
R
f
Retention factor
rt Nhi phòng
s Singlet
t Triplet

iii

t-BuOH tert-Buthanol
t-BuOK Potassium tert-butylate
TLC Thin Layer Chromatography (Sc kí lp mng)
  dch chuyn hoá hc

iv

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bng 2.1 Mt s tính cht vt lí ca quinoline 4
Bng 2.2 Mt s dn xut quinoline có hot tính sinh hc 9
Bng 2.3 Mt s alkaloid trong thc vt 11
Bng 2.4 Mt s amine quan tr  -hoá hc
th 12
Bu kin phn ng tng hp cht (7) 22
Bng 4.2 Mt s tính cht vt lí ca phthalimide

và potassium phthalimide 23
Bu kin phn ng tng hp cht (8) 23
Bu kin phn ng tng hp cht 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-
dione (9) 25
Bng 4.5 D liu ph
1
H-NMR ca sn phm (9) 29








v

DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1 Qui trình tng hp dn xut N-alkylquinolinecarboxamide 1
Hình 1.2 Qui trình tng hp 3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-
amine (11) 2
ng tng hp dn xut quinoline 4
ng hp dn xut quinoline t
c mt 5
Hình 2.3 Phn ng tng h 5
 phn ng tng h 6
Hình 2.5 Phn ng tng hp dn xut quinoline theo
-Miller 6
 tng hp dn xut quinoline  6

Hình 2.7 Phn ng tng hp dn xut quinoline theo
-Limpach 7
Hình 2.8 Qui trình tng hp dn xut quinoline theo
-Jacobs 7
ng hp dn xut quinoline t aniline mang nhóm
th  v trí ortho 8
 tng hp dn xu . 8
 tng hp dn xu 8
ng hp amine bc 1 t alkyl halide 13
 phn ng alkyl hóa ammonia 14
 chung tng hp amine b 14
Hình 2.15 Tng hp potassium phthalimide 14
 to thành amine t N-alkylphthalimide 15
 thng base 16
 thy phân N-alkylphthalimide (27) bng hydrazine 16
 tng hp

vi

3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine (11) 21
Hình 4.2 Sn phm potassium phthalimide 22
Hình 4.3 Bn mng sc kí
tng hp 1,3-dibromopropane (PE:EtOAc = 1:1) 23
Hình 4.4 Sn phm 1,3- 24
 phn ng tng hp 1,3-dibromopropane 24
Hình 4.6 Bn mng sc kí
sau phn ng tng hp dione (9) (PE:EtOAc = 1:1) 25
 phn ng tng hp hp cht (9) 26
Hình 4.8 Qui trình tng hp trong lu 27

vii

DANH MỤC PHỤ LỤC
Trang
Ph lc 1 Ph
1
H-NMR ca 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (3) 30
Ph lc 2 Ph
1
H-NMR ca
2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (3) (dãn rng) 31


viii

TÓM TẮT
Nhóm các hp cht amine bc mng tng
hp các dn xut quinolinecarboxamide có hot tính sinh hc. Các dn xut
amine bc mt có th tng h       
pháp ph bin nht và có th t hiu sut cao do hn ch to thành amine bc
2 và bc 3. Trong nghiên cu này, 1,3- c tng hp t
propane-1,3-diol và dung dch hydrogenbromic vi hiu su t 88.9%.
c phn ng tip vi potassium phthalimide to thành 2-(3-
bromopropyl)-isoindole-1,3-dione, phn t hiu sut 45.82%. T 2-(3-
bromopropyl)-isoindole-1,3-dione tip tc cho phn  c 3-(4-(3-
aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine.
T khóa: amine bc 1, tng hp Gabriel, quinolinecarboxamide,
3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine.

ABSTRACT
Primary amines play an important role in synthesizing highly bio-active
quinolinecarboxamide derivatives. Primary amine derivatives can be prepared
by Gabriel method. This popular method is known to give high yield of
desired primary amines because it reduces the formation of secondary and
tertiary amines. In this study, by reacting 1,3-propanediol with concentrated
hydrogen bromide, 1,3-dibromopropane has been prepared in 88.9% yield.
The formed dibromide was then treated with potassium phthalimide to form 2-
(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione in 45.82% yield. This product has been
expected to be the good substrate for the synthesis of 3-(4-(3-
aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine via an additional aminolysis.
Key word: 1 amine, Gabriel synthesis, quinolinecarboxamide,
3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine.







ix



1

CHƢƠNG 1
GIỚI THIỆU
Nhóm hp cht có cn dc bit là
các dn xut N-alkylquinolinecarboxamide (5), là nhng hp ch c bit

n là có tit s hot tính sinh hc quan
trng khác nt rét, kháng khun, kháng oxy hóa.
Qui trình tng hp (5c tóm tt trong Hình 1.1.
N
O
EtOH/H
2
SO
4
t-BuOK/t-BuOH
N
COOEt
COOH
NaOAc/Ac
2
O
N
OAc
COOEt
R
N
OAc
N
O
COOHHOOC
COOEtEtOOC
NH
2
1 2
3

4
5
H
R

Hình 1.1 Qui trình tng hp dn xut N-alkylquinolinecarboxamide

Quá trình tng hc tiu tiên, thc hin phn
   Stobbe gia 3-pyridinecarbaldehyde (1) và diethyl succinate
i tác dng ca t-BuOK to ra carboxylic acid (2  c
kích hong ca hn hp Ac
2
O và NaOAc to thành anhydride
chéo. Tâm carbon trên vòng pyridine s th hin tính thân hch tác kích vào
  n t ca nhóm carbonyl ca anhydride hình thành cu trúc
ethyl 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate (3). Cui cùng, nhóm ethyl ester trong
cu trúc (3) c tin hành amino gii vi amine bc 1 (4)  to thành (5) 1.

4) ng không có sn trên th n phi tin
hành tng hp. Trong nhng hp dn xut amine bc 1, ph
bin nhn ch c vic to thành amine bc 2
và bc 3. Vì th, lu Tổng hợp amine bậc 1 bằng phương
pháp Gabriel ứng dụng trong tổng hợp quinolinecarboxamide

2

Mục đích chính của đề tài: nghiên cu tng hp amine bc 1 là 3-(4-(3-
aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine (11) b
Ni dung chính và gii hn c c tóm tt trong Hình 1.2.
NH

O
O
NK
O
O
N
O
O
Br
N
N
N
N
O
O
O
O
N NNH
2
NH
2
6
7
9
10
11
8% KOH/EtOH
DMF, 40
o
C, 1,5h

Piperazine
K
2
CO
3
, KI,
DMF/CH
3
CN
t
o
, 4h
95% EtOH
hydrazine hydrate
t
o
, 30'
Br Br
8
t
o
, 3h
OH OH
HBr, 24h
Benzene:acetone

Hình 1.2 Qui trình tng hp 3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-
amine (11)

3

CHƢƠNG 2
TỔNG QUAN
2.1 Quinoline
2.1.1 Giới thiệu về quinoline 2,3
Quinoline là mt hp cht h vòng, gm mt vòng benzene kt
hp vi mt vòng pyridine.
Công thc phân t: C
9
H
7
N
Công thc cu to:
N

Công thc cng:
N
N
N
N
N
N

       u tiên chit xu c
quinoline t nha than - ngun nguyên liu ch yu trong sn xut ca
  n hin nay. Gi   p ch   vòng khác,
  c xem là mt trong nhng tác nhân gây ô nhim môi
ng.
Quinoline là mt cht lng không màu, hút m m     c

 lâu ngoài ánh sáng, quinoline chuyn sang màu vàng, ri thành
màu nâu.
c l c nóng và các dung
môi h       t s tính cht vt lí ca
c trình bày trong Bng 2.1.



4

Bng 2.1 Mt s tính cht vt lí ca quinoline
Khng phân t

T khi  25
o
C
1,009
Nhi nóng chy
15
o
C
Nhi sôi (760 mmHg)
237,63
o
C
Áp su 25
o
C
9,10.10
-3

mmHg
 c  25
o
C
6,110 mg/L
Khng riêng
1,093 g/mL
pK
a
9,5
Quinoline là mt base yu, có th chuyn thành mung acid và
phn  dine. Quinoline có th tham gia vào c s
th n t và thân hch.
c coi là nguyên lin trong tng hp các phân t c
c bit là các thuc chng st rét, dit nm, các ch phm bo v thc
vt, thuc nhum, hóa cao su và các tác nhân gây mùi. Các dn xut quinoline
có tác dng kh trùng, h st; có th a s t
bo qun và dung môi hòa tan nha và các terpene. Ngoài ra, các hp cht
quinoline còn có th dùng trong hóa hc xúc tác phc cht ca các kim loi
chuyn tip cho phn ng polymer hóa, quang hóa, và các tác nhân chng si
bc tinh ch [4].
2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline
Các dn xut quinoline có th c tng hp bng nhi
 tóm tng sau:

ng tng hp dn xut quinoline

hoặc
hoặc
hoặc
N
+
C
C
C
N
A
B
C
C
C
C
+
N
C
C
C
+
N
C
C
C
N
C

C
C

5

Mt s ng hng A ph bin g
tng hp Skaurap, Doebner-Miller và Combes (Hình 2.2).
NH
2
N
N
N
HO OH
OH
R R
O O
R
R
R
12
13 14
15
H
O
R

ng hp dn xut quinoline t
c mt
Tng h      bin và chung nh  u ch
quinoline và các dn xut ca nó [5]. Bn cht ca

trên phn c 1 (12) (còn ít nht mt v trí
ortho trng) và glycerol vi s có mt ca acid sulfuric và mt cht oxi hóa
yu.
NH
2
N
HO OH
OH
H
2
SO
4
, PhNO
2
+
130
o
C
12 13

Hình 2.3 Phn ng tng h
 dehydrate hóa thành acroline (17). Tip
theo là s cng hp ca (12) vào (17) (Hình 2.4), sau cùng là s loc,
i phân t và cui cùng là s oxi hóa 1,2-dihydroquinoline (18)
to thành h vò (13).

Tổng hợp
Skraup
Tổng hợp
Doebner-Miller

Tổng
hợp
Combes

6

HO OH
OH
-2H
2
O
H
2
SO
4
O
17
NH
2
12
+
O
17
N
H
C
OH
H
N
H

C
OHH
-H
N
H
OHH
-H
2
O
N
H
18

O
N
18
N
13
H

 phn ng tng h
ng hp tng hp vòng quinoline theo Doebner-Miller, bn cht ca phn
ng này là s 12) vi α,β-ng
acid, to thành vòng quinoline (14) có cha nhóm th  v trí s 2 [5].
NH
2
N R
H
O
+

t
o
12 14
H
R

Hình 2.5 Phn ng tng hp dn xut quinoline theo
ng pháp Doebner-Miller
a trên s  ca hp cht β-diketone vi (12)
 u to ra các β-aminoenone (19), và tii tác dng ca acid
c, phn y ra, dn ti vic to thành
hp cht (15) [5].
NH
2
R R
O O
N R
R
O
H
2
SO
4
- H
2
O
N
R
R
12

1519

 tng hp dn xu




7

ng hp Conrad- 
 dng tác cht (12) và mt β-ketoester trong môi
ng acid hoc gia nhi    ng hp này sn phm to
thành là 2-methyl-1H-quinolin-4-one (20) [6].

NH
2
OEt
O O
+
Ph
2
O
260
o
C
N
H
O
12
20

Hình 2.7 Phn ng tng hp dn xut quinoline theo
-Limpach
t phát t 
tng hp Gould-Jacobs 6    m mt chui các phn
ng ni tip nhau: hp cht (12)  vi alkoxymethylenemalonic ester
hay acyl malonic ester (21c anilidomethylenemalonic ester (22). Tin
   p cht (22  c 4-hydroxy-3-carboalkoxyquinoline
(23). Tip tc thc hin phn ng xà phòng hóa (23 c acid (24).
Cui cùng, decarboxyl hóa (24c 4-hydroxyquinoline (25).
NH
2
ROOC COOR
OR
2
t
o
NaOH
t
o
- CO
2
N
OH
R
1
+
-R
2
OH

N
H
R
1
COOR
ROOC
N
OH
R
1
COOR
N
OH
R
1
COOH
R
1
R = alkyl
R
1
= alkyl, aryl, H
R
2
= alkyl, H
12
21 22
23
2425

Hình 2.8 Qui trình tng hp dn xut quinoline theo
-Jacobs




8

ng B, quinoline có th tng hng hp
Friedländer và tng hp Pfitzinger.
N
R
R
2
R
1
X
NH
2
R
O
X
R
1
R
2
O
N
X
H

R
1
R
2
O
+
+
26
27
28
29 29
O
O

Hình 2.9 Các ng hp dn xut quinoline t aniline mang nhóm
th  v trí ortho
Tng hp Friedländer da trên s  ca các o-acylaniline (27) vi hp
cht carbonyl (29) trong s có mt ca xúc tác acid hay base [5].
NH
2
R
O
X
27
R
1
R
2
O
29

+
NaOH
-H
2
O
N
O
R
X
C
R
1
R
2
-H
2
O
N
R
R
2
R
1
X
26

 tng hp dn xu
Tuy nhiên, tng hp Friedländer gp phi m   n là ph  
nguyên liu là (27i kém bc bing hu ch
các quinoline có nhóm th trên vòng benzene.

Hn ch trong tng hc khc phc bng cách s dng các
dn xut ca isatin (28) làm nguyên li     ng hp
Pfitzinger [5].

N
X
H
28
O
O
KOH 33%
NH
2
X
O
COOK
(H
2
O)
R
1
R
2
O
N
R
R
2
R
1

X
26
H
R = COOH

 tng hp dn xut quinolin

Tổng hợp
Friedlände
r
Tổng hợp
Pfitzinger

9

T u dn xut ca quinolin-4-
c tng hp vi mn hóa tip theo thành các hp cht ging
vi quinine v mt cu to và vi mc hc.
2.1.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinoline
T n nay, có khoi ngàn dn xu
c nghiên cu tng hp thành công. Các nghiên c    nh
chúng có các hot tính sinh hc quan tr háng
khun, kháng oxi hóa, kháng sc bit là kh 1.
Mt s dn xut quinoline có hot tính sinh h trên th gic
ng 2.2.
Bng 2.2 Mt s dn xut quinoline có hot tính sinh hc
Tên gi
Công thc cu to
Hot tính sinh hc
Imiquimod

(Aldara
TM
)
1-Isobutyl-1H-
pyrrolo[2,3-c]quinolin-
4-ylamine
N
N
NH
2

4

Resiquimod
1-(2,2-Dimethyl-
propyl)-2-ethoxymethyl-
1H-pyrrolo[2,3-
c]quinolin-4-ylamine
N
N
NH
2
O

ng min dch
cc b 4
2-Chloro-7-methyl-
quinoline-3-
carbaldehyde
N

Cl
H
H
3
C
O

Kháng oxi hóa [7]
8-Hydroxyquinoline-7-
carboxylic acid
N
HO
X
Z
O OH
Rb

Cha bnh AIDS 4