Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết của dịch chiết lá bằng lăng nước

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
/à-oOoéV
ĐỖ THỊ HÀ PHƯƠNG
NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE HUYÊT CỦA
DỊCH CHIẾT LÁ BANG l ả n g nư ớ c
(Lagerstroemm speciosa (L.) Per., Lythraceae)
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2 0 0 2 - 2007
Người hướng dân &hí. (J)hùnự. \Jhanh 'dtniríiKỊ
Nơi thưc hiên I (Bà mền sinh — (Títì hoe '3ÔỈL Qlội
Thời gian thực hiện : 5/2006- 5/2007
HÀ NỘI, THÁNG 5- 2007
LỜI CẪM ƠN
Em xin bày tỗ lòng biết ơn sâu sắc đến Ths. Phùng Thanh Hương, ngưòi
th ày trự c tế p hướng dẫn đồng thời cũng là ngưòi luôn động viên, cổ vũ em
trong suốt quá trình thực hiện khoá luận này.
Em xin chân thành cảm ơn các thành cô giáo và các chị kĩ th u ậ t viên Bộ
môn Hoá sinh - Trường Đại học Dược Hầ Nội, đã tận tình giúp đỡ, tạ o điều kiện
thuận lợi cũng như đă cho em những kiến thức quí báu để 0Úp em hoàn thành
khoá luận.
Cuối cùng em xin được gửi lởi cảm ơn đến Ban giám hiệu, các phòng ban, bộ
môn - Trường Đạ\ học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em được
học tậ p, nghiên cứu để hoàn thành khoá luận này.
Hà Nội, tháng 5 năm 2007
Đỗ Thị Hà Phương
MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐÊ 1

PHẦN I- TỔNG QUAN 3
1.1. Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ)
3
1.1.1. Khái niệm 3
1.1.2. Phân loại 3
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ 5
1.1.4. Đặc điểm dịch tễ 5
a) Trên thể giới 5
b) Tại Việt Nam 6
1.1.5. Cơ chế bệnh sinh 7
a) Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 1 ( ĐTĐ phụ thuộc Insulỉn)

7
b) Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 (ĐTĐ không phụ thuộc Insulin) 8
1.1.6. Thuốc điều trị ĐTĐ
9
a) Thuốc tân dược 9
b) Thuốc đông dược 13
1.2. Bằng lăng nước 14
1.2.1. Đặc điểm hình thái 14
1.2.2. Phân bố 15
1.2.3. Bộ phận dùng 15
1.2.4. Thành phần hoá học 15
1.2.5. Công dụng và tác dụng dược lý 16
PHẦN II- THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 19
o © V
2.1. Nguyên liệu, đối tượng, phương tiện nghiên cứu
19
2.1.1. Nguyên liệu nghiên cứu 19
2.1.2 Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.3. Phương tiện nghiên cứu 19
a) Hoá chất 19
b) Dụng cụ 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu 20
2.2.1. Phương pháp định lượng glucose huyết 20
2.2.2. Điều chế dạng thuốc nghiên cứu 20
2.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của dịch chiết lá BLN trên glucose huyết
của chuột bình thường 21
2.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của dịch chiết lá BLN trên một số mô hình
tăng glucose huyết thực nghiệm 21
a) Nghiên cứu ảnh hưởng của dịch chiết lá BLN trên mô hình tăng
gỉucose huyết do glucose ngoại sinh 21
b) Nghiên cứu ảnh hưởng của dịch chiết lá cây BLN trên mô hình tăng
glucose huyết do tiêm Adrenalin 22
c) Nghiên cứu ảnh hưởng của dịch chiết lả cây BLN trên mô hình tăng
glucose huyết do Streptozocin (STZ) 22
2.2.5. Nghiên cứu mối liên quan giữa tác dụng- liều lượng của dịch chiết
lá BLN 23
2.2.6. Xử lý số liệu 23
2.3. Kết quả 23
2.3.1. Ảnh hưởng của các dịch chiết lá BLN trên glucose huyết của chuột
bình thường 23
2.3.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của dịch chiết lá BLN trên một số mô hình
tăng glucose huyết thực nghiệm 25
ọ r
__
r
a) Anh hưởng của dịch chiêt lả BLN trên mô hình tăng glucose huyêt
ngoại sinh 25
b) Anh hưởng của dịch chiết lả BLN trên mô hình tăng glucose huyết

bằng Adrenalỉn liều 0,6mg/kg 28
c) Anh hưởng cùa dịch chiết lá BLN trên mô hình tăng glucose huyết
thực nghiệm bằng Streptozocin liều 150 mg/kg 30
2.3.3. Nghiên cứu mối quan hệ liều lượng- tác dụng của dịch chiết lá
BLN 32
2.4. Bàn luận 34
2.4.1. về tác dụng hạ glucose huyết của dịch chiết lá BLN

34
2.4.2. về mối liên quan tác dụng- liều lượng của dịch chiết lá BLN

37
2.4.3. về cơ chế hạ glucose huyết của lá BLN
38
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 40
1. Kết luận 40
1.1. Tác dụng hạ glucose huyết của dịch chiết lá BLN 40
1.2. về phương pháp chiết xuất 40
1.3. về liều sử dụng 40
1.4. về cơ chế tác dụng của lá Bằng lăng nước 40
2. Đề xuất 40
CÁC CHỮ VIỂT TẤT
BLN : Bằng lãng nước
ĐTĐ : Đái tháo đường
STZ : Streptozocin
ĐẶT VẤN ĐÈ
Đái tháo đường (ĐTĐ)- là một bệnh đang có xu hướng gia tăng nhanh và
thường dẫn đến nhiều biến chứng nguy hiểm tại các cơ quan như thận, tim
mạch, mắt, thần kinh Nhiều nghiên cứu về bệnh ĐTĐ cho thấy bên cạnh
nhóm bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ rệt còn có một tỷ lệ đáng kể người

mắc bệnh “tiềm ẩn” (nhóm nguy cơ) [1]. Đây là một mối lo ngại lớn không
chỉ của riêng một quốc gia mà của toàn cầu.
Việc điều trị bệnh ĐTĐ cũng là một vấn đề đáng quan tâm. Với tính chất
là một bệnh mạn tính, người mắc bệnh ĐTĐ thường phải dùng thuốc gần như
suốt đời. Các thuốc điều trị ĐTĐ có nguồn gốc tổng hợp thường có nhiều tác
dụng phụ và người bệnh có xu hướng phải tăng liều sau một thời gian dài
dùng thuốc. Mặt khác, một yếu tố cũng cần cân nhắc là chi phí điều trị, đặc
biệt là khi bệnh ĐTĐ có xu hướng gia tăng mạnh ở các nước đang phát triển,
nơi có thu nhập đầu người thấp [1]. Với những lí do đó, việc tìm kiếm các
thuốc điều trị ĐTĐ có nguồn gốc tự nhiên đang là xu hướng phát triển trên
toàn thế giới.
Bằng lăng nước {Lagerstroemỉa speciosa (L.) Per., Lythraceae) là một
loại cây di thực hiện đang được trồng rất phổ biến ở Việt Nam với tên thường
gọi là Bằng lăng. Tại Philippin, Bằng lăng nước là một cây thuốc dân gian để
trị ĐTĐ [38], [44]. Chế phẩm chứa hoạt chất từ Bằng lăng nước đã được lưu
hành rộng rãi ở nhiều nước Đông Á và Mỹ để trị ĐTĐ [28]. Trong khi đó, ở
Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về tác dụng hạ đường huyết của dược
liệu này. Vì vậy, với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu phát hiện
những thuốc điều trị ĐTĐ mới có nguồn gốc từ dược liệu, chúng tôi tiến hành
đề tài mang tên “Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết của dịch chiết lá
1
Bằng lăng nước (Lagerstroemia speciosa (L.) Per., Lythraceae)” với mục
đích:
> Sơ bộ đảnh giả tác dụng của dịch chiết lá Bằng lăng nước trên một số
mô hình gây tăng gỉucose huyết thực nghiệm.
> Lựa chọn một phương pháp chiết xuất thích hợp và một liều thích hợp
của dịch chiết lá Bằng lăng nước cho các nghiên cứu tiếp theo.
> Bước đầu tìm hiểu cơ chế gây hạ glucose huyết của lả Bằng lăng nước.
2
PHẦN I - TỐNG QUAN

1.1. Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ)
1.1.1. Khái niêm
m
ĐTĐ là một nhóm các bệnh chuyển hoá cổ đặc điểm là tăng glucose
huyết, hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin; khiếm khuyết trong hoạt
động của insulin; hoặc cả hai. Tăng glucose máu mạn tính thường kết hợp
với sự huỷ hoại, rối loạn chức năng và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan
đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [1].
1.1.2. Phân loại
Có nhiều cách phân loại bệnh ĐTĐ, tuy nhiên cách phân loại mới của
WHO dựa theo typ bệnh đang được sử dụng rộng rãi. Theo cách phân loại
này, bệnh được chia thành bốn nhóm như sau [1]
> ĐTĐ typ 1: “Là hậu quả của quá trình huỷ hoại các tế bào beta của
đảo tụy, cần sử dụng insulin ngoại sinh để duy trì cân bằng chuyển
hoá, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan ceton có thể gây hôn mê và tử
vong”. Do đó ĐTĐ typ 1 còn gọi là “ĐTĐ phụ thuộc Insulin”.
> ĐTĐ typ 2: Còn được gọi là “ĐTĐ không phụ thuộc vào Insulin”.
Đặc điểm sinh lý bệnh nổi bật của ĐTĐ typ 2 là những rối loạn
không đồng nhất biểu hiện bằng sự giảm nhạy cảm với insulin ở gan,
cơ vân, mô mỡ và sự suy chức năng của tế bào bêta.
> Các thể đặc biệt khác
s Khiếm khuyết chức năng tế bào beta do gen: Nhiễm sắc thể thứ
20, HNF-4a (MODY 1); nhiễm sắc thể thứ 7, glucokinase
(MODY 2); nhiễm sắc thể thứ 12, HNF-la (MODY 3) và các
loại khác.
3
•S Giảm hoạt tỉnh của insulin do khiếm khuyết gen: Kháng insulin
typ A, hội chứng Leprechaunism, ĐTĐ có teo mỡ và các loại
khác.
s Bệnh lỷ ngoại tiết của tụy: Bệnh lý tụy do xơ - sỏi tụy, viêm tụy,

bệnh u tụy, bệnh nhiễm sắc tố sắt và các bệnh khác.
s Do các bệnh nội tiết khác: Hội chứng Cushing, to đầu chi
(acromegaly), u tủy thượng thận gây tăng tiết catecholamin
(Pheocromoytoma), u tiết glucagon, cường năng tuyến giáp và
các loại khác.
'S Nguyên nhân do thuốc hoặc các hoả chất khác: Acid nicotinic,
glucocorticoid, hormon tuyến giáp, chất đồng vận a-adrenergic,
chất đồng vận P-adrenergic, thiazid, vacor, dilantin, pentamidin,
liệu pháp interferon a và các loại khác.
s Nguyên nhân do nhiễm trùng: Nhiễm Rubella bẩm sinh, nhiễm
Cytomegalovirus và các nhiễm trùng khác.
s Các thể ít gặp của ĐTĐ qua trung gian miễn dịch'. Hội chứng tự
kháng thể kháng insulin, kháng thể kháng thụ thể insulin, hội
chứng “Người cứng” (Stiffman) và các thể ít gặp khác.
s Các hội chứng về gen khác (các hội chứng này đôi khi kết hợp
với bệnh ĐTĐ): Hội chứng Down, mất điều vận có tính gia đình,
múa vờn Huntington, loạn lưỡng cơ, rối loạn chuyển hoá
porphyrin, các tổn thương hiếm gặp khác.
> ĐTĐ thời kì thai nghén.
4
1.1.3. Tiều chuẩn chẩn đoán bênh ĐTĐ
a) Triệu chứng lâm sàng cổ điển
Các triệu chứng lâm sàng của bệnh ĐTĐ thường thầm lặng, không rầm
rộ. Các triệu chứng điển hình gồm ăn nhiều, gầy nhiều, uống nhiều và tiểu
nhiều [3].
b) Đặc điểm cận lâm sàng
Chẩn đoán xác định ĐTĐ dựa vào bảng 1.1 ([3])
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ
's\ . Chẩn đoán
Giá tri

Bình thường
Rối loạn dung
nạp glucose
ĐTĐ
Glucose huyết
lúc đóỉ
< 110 mg/dL
> 110 và< 126
(mg/dL)
>126 mg/dL
Glucose huyêt 2
giờ sau khi uống
glucose
<140 mg/dL
>140 và <200
(mg/dL)
> 200 mg/dL
1.1.4. Đăc điểm dich tễ
• •
a) Trên thế giới
ĐTĐ được coi là một trong những bệnh không lây có tốc độ phát triển
rất nhanh. Đây là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ tư hoặc thứ năm tại các
nước phát triển và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu tại các nước đang
phát triển [1], Theo một thông báo của Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế
(IDF) [1], tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ trên toàn thế giới là:
s 110 triệu người vào năm 1994.
s 135 triệu người vào năm 1995.
■S 151 triệu người vào năm 2000.
5
'S Dự báo năm 2010 con số người mắc bệnh sẽ lên tới 221 triệu

người.
Theo cảnh báo của Hội nghị thượng đỉnh Quỹ đái tháo đường thế giới
(WDF), hiện trên thế giới có 177 triệu người mắc bệnh và con số này sẽ tăng
lên khoảng 330 triệu người vào năm 2025. Tổng chi phí điều trị cho bệnh
nhân ĐTĐ sẽ dao động từ 213 - 396 tỷ USD (tại các nước đang phát triển, con
số chi phí này sẽ chiếm 40% ngân sách cho Y tế) [2].
Ở Mỹ, theo thông báo của Trung tâm kiểm soát bệnh tật (CDC), bệnh
ĐTĐ tăng 14 % trong hai năm, từ 18,2 triệu người mắc bệnh ĐTĐ năm 2003
đến 20,8 triệu năm 2005. ĐTĐ thực sự đã trở thành nguyên nhân gây tử vong
hàng đầu ở Mỹ [1].
Trong các trường hợp mắc bệnh ĐTĐ, ĐTĐ typ 2 chiếm đa số. Theo
thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ typ 2
chiếm vào khoảng 85 - 95% tổng số người mắc bệnh ĐTĐ [1].
Bệnh có tốc độ phát triển khác nhau phụ thuộc vào trình độ phát triển
kinh tế. Tỷ lệ bệnh ĐTĐ tăng nhanh ở các nước đang phát triển có thể là do
sự thay đổi nhanh chóng về lối sống, về thói quen ăn uống, đặc biệt là lối
sống ít vận động thể lực. Ngoài ra tỷ lệ mắc ĐTĐ typ 2 ở khu vực thành phố
thường cao hon nông thôn, miền núi [1].
b) Tại Việt Nam
Trong những năm gần đây, việc điều tra dịch tễ bệnh ĐTĐ ở Việt Nam
đã được tổ chức một cách tương đối có hệ thống. Đặc biệt năm 2001, lần đầu
tiên điều tra dịch tễ bệnh ĐTĐ của Việt Nam được tiến hành theo các tiêu
chuẩn quốc tế. Điều tra này đã được tiến hành ở 4 thành phố lớn là Hà Nội,
Hải Phòng, Đà Nang và thành phố Hồ Chí Minh; đối tượng nghiên cứu có
tuổi từ 30 đến 64. Kết quả cho thấy, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 4,0%; tỷ lệ rối
6
loạn dung nạp glucose là 5,1% nhưng đặc biệt là có tới 64,9% số người mắc
bệnh ĐTĐ không được phát hiện và không được hướng dẫn điều trị [1].
Năm 2002, dưới sự chỉ đạo của bệnh viện Nội tiết Trung ương, một số
địa phương đã tiến hành nghiên cứu tình hình mắc bệnh ĐTĐ và các yếu tố

nguy cơ mắc bệnh ở địa phương mình. Các nghiên cứu này đều cho thấy
bệnh ĐTĐ tăng nhanh không chỉ ở khu công nghiệp mà còn ở vùng miền núi
và trung du. Ví dụ ở thành phố Yên Bái, tỷ lệ mắc bệnh đã trên 3,0%, trong
đó có gần 70% người mắc bệnh ĐTĐ chưa được phát hiện [1].
Tại buổi họp báo trước WDF diễn ra tại Việt Nam từ 21 - 23/02/2006,
PGS-TS. Tạ Văn Bình cho biết bệnh ĐTĐ đang tăng nhanh ở Việt Nam với
khoảng 2 - 2,5 triệu người mắc, chiếm 2,7% dân số cả nước. Riêng ở khu
vực thành phố, tỷ lệ mắc đã lên tới 4,4% dân số. Tỷ lệ bệnh nhân bị mắc
bệnh ĐTĐ không được chẩn đoán trong cộng đồng vẫn còn chiếm hơn 50%
dân số cả nước [2].
1.1.5. Cơ chế bệnh sinh
a) Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 1 ( ĐTĐ phụ thuộc Insulỉn)
ĐTĐ typ 1 là một bệnh tự miễn dịch, có sự can thiệp của các yếu tố di
truyền, miễn dịch và môi trường trong quá trình sinh bệnh.
ĐTĐ typ 1 thường xảy ra ở những cá thể có gen mẫn cảm với bệnh, quá
trình xuất hiện bệnh được “khởi động” bởi một số yếu tố môi trường. Nhiễm
virus là một trong những yếu tố khởi phát bệnh đã được công nhận nhưng
nguyên nhân nhiễm vi khuẩn cũng được nhắc đến. Sở dĩ nhiễm virus được
coi là nhân tố quan trọng trong xuất hiện ĐTĐ typ 1 ở người vì tỷ lệ phát
hiện bệnh tăng theo mùa, đặc biệt trong mùa có dịch cúm. Mặt khác, từ tiểu
đảo tụy của một bệnh nhân bị ĐTĐ typ 1 tử vong do nhiễm toan ceton, người
ta đã phân lập được virus Coxsacki loại B4. Khi tiến hành gây nhiễm với
7
virus Coxsacki ở động vật thí nghiệm cho thấy tế bào bêta bị nhiễm virus và
ở những động vật này xuất hiện ĐTĐ [15].
Tiếp theo là sự hoạt động của quá trình tự miễn dịch: các tiểu đảo tụy bị
thâm nhiễm bởi các tế bào đơn nhân, các đại thực bào và tế bào Lympho T
độc (quá trình thâm nhiễm này được gọi là viêm tiểu đảo tụy hay viêm tụy).
Ở giai đoạn này, trong huyết thanh người bệnh xuất hiện rất nhiều kháng thể
kháng tế bào bêta (P) của tụy, đây được gọi là giai đoạn tiền ĐTĐ typ 1. Tế

bào bêta bị tổn thương làm cho quá trình sản xuất insulin giảm dần, cho đến
khi nồng độ insulin không đủ để duy trì nồng độ glucose trong máu ở mức
bình thường, bệnh ĐTĐ thật sự sẽ xuất hiện [15].
b) Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 (ĐTĐ không phụ thuộc Insuỉỉn)
Cho đến nay bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 vẫn chưa rõ ràng nhưng có thể
nói đến những yếu tố đóng vai trò quan trọng trong nguyên nhân gây bệnh
như:
> Yếu tổ gen và môi trường. Trong ĐTĐ typ 2, kháng insulin là một
trong những dấu hiệu của bệnh, nguyên nhân là do sự thay đổi cấu
trúc, chức năng của các thụ thể và các hậu thụ thể của insulin. Vì
vậy, các nghiên cứu về gen trong ĐTĐ typ 2 thường tập trung vào
các gen quy định thụ thể insulin [15].
> Hiện tượng kháng insulin. Sự kháng insulin nội sinh xảy ra ở 3 mô
chính là gan, các tạng và cơ. Cơ chế tế bào trong kháng insulin gồm
các thụ thể và hậu thụ thể. Thụ thể của insulin có cấu trúc bao gồm
hai đơn vị là Alpha và Bêta, trong đó đơn vị Alpha nằm ở bên ngoài
tế bào, đơn vị Bêta (đơn vị hậu thụ thể) là một protein xuyên màng
có hoạt tính Tyrosinkinase. Ở ĐTĐ typ 2, insulin giảm khả năng
kích thích đơn vị Bêta, thêm vào đó là số lượng thụ thể đặc hiệu với
8
insulin cũng giảm mạnh (chủ yếu ở các tế bào mô mỡ). Đây chính là
2 cơ chế chủ yếu của hiện tượng kháng insulin [15].
> Các giả thiết về tỉnh độc của glucose. Qua nhiều nghiên cứu về tính
độc của glucose, nhiều tác giả đã đưa ra nhận xét: Tăng glucose
huyết mạn tính có vai trò trong bệnh sinh của ĐTĐ typ 2. Tăng
glucose huyết mạn tính làm giảm 50% khả năng vận chuyển glucose
vào trong tế bào; giảm nhạy cảm của tế bào với kích thích của
insulin; giảm nồng độ insulin huyết [15].
1.1.6. Thuốc điều trì ĐTĐ
a) Thuốc tân dược

Muc đích của thuốc điều tri trons ĐTĐ
Điều trị ĐTĐ nhằm đạt được những mục đích cơ bản sau [14]
> Phục hồi và duy trì cân nặng lý tưởng của cơ thể (đối với trẻ em, mục
tiêu điều trị là để trẻ phát triển bình thường).
> Điều chỉnh các chuyển hoá bất thường bằng thuốc hạ glucose huyết
và áp dụng chế độ ăn họp lý.
> Điều trị các biến chứng của bệnh.
Phân loai thuốc: Hiện nay có 2 cách phân loại [1]
Theo cơ chế tác dụng, thuốc hạ glucose huyết được chia thành 4 nhóm:
> Insulin.
> Thuốc kích thích bài tiết insulin: Sulfonylurea, meglitinid
> Thuốc làm tăng nhạy cảm của tế bào đích với insulin: nhóm
Thiazolidindion, dẫn xuất Biguanid
> Thuốc ức chế a- glucosidase.
Theo nguồn gốc và đường dùng, thuốc hạ glucose huyết được chia thành
2 nhóm chính:
> Insulin.
9
> Thuốc hạ glucose huyết đường uống.
Phần thuốc được trình bày dưới đây bao gồm các nhóm thuốc hiện đang
được dùng phổ biến trong điều trị ĐTĐ.
❖ Insulỉn
Insulin là thuốc không thể thiếu trong điều trị ĐTĐ typ 1 (ĐTĐ phụ
thuộc Insulin). Ngược lại, bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không cần insulin ngoại
sinh để duy trì sự sống. Tuy nhiên sau một thời gian mắc bệnh, do sự suy
giảm khả năng sản xuất insulin, người mắc bệnh ĐTĐ typ 2 cần phải bổ sung
insulin ngoại sinh để kiểm soát mức glucose huyết một cách chặt chẽ.
Việc sử dụng Insulin thường gặp những tác dụng không mong muốn
như [11]
> Tụt glucose huyết: Đây là biến chứng thường gặp nhất khi sử dụng

Insulin. Tụt glucose huyết có thể do liều lượng, đường dùng (tiêm
dưới da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch) hoặc do đặc điểm dược động học
của các loại Insulin.
> Dị ứng với Insuỉìm Xảy ra khi điều trị không liên tục với Insulin. Dị
ứng thường biểu hiện tại chỗ như phát ban, ngứa, cứng vùng tiêm.
Biểu hiện nặng hơn gồm nổi mày đay, đôi khi có sốc phản vệ. Để
tránh các tác dụng không mong muốn này, người ta thường sử dụng
liên tục Insulin nguồn gốc từ người (hoặc từ lợn) hoặc dùng test
ngoài da để chọn loại Insulin phù hợp.
> Kháng thể trung gian khảng insulỉm Có thể xảy ra ở bất kỳ thời
điểm nào nhưng thường là vào 6 tháng đầu điều trị hoặc khi dùng lại
Insulin. Biểu hiện ban đầu của hiện tượng này là glucose huyết cao
không đáp ứng với liều Insulin thường dùng.
> Loạn dưỡng thể'. Hiện tượng này có thể thấy ở vùng tiêm Insulin.
Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn này chỉ có khi tiêm Insulin
10
vào cùng một vị trí, nếu tránh được động tác này thì không cần biện
pháp can thiệp nào khác.
❖ Thuốc uống hạ glucose huyết
Nhỏm Sulfonylurea
Hiện nay, trên thị trường có các loại Sulfonylurea
> Thế hệ 1: Tolbutamid, Chlopropamid Các thuốc thuộc nhóm này
hiện nay ít được sử dụng do có độc tính cao đối với thận.
> Thế hệ 2: Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid Các thuốc thuộc nhóm
này có tác dụng hạ glucose huyết tốt, ít độc hơn các thuốc thuộc thế
hệ 1.
Cơ chế hạ glucose huyết của các Sulfonylurea là kích thích tụy tiết
insulin. Tác dụng giảm glucose trung bình là 50 - 60 mg/dL, giảm HbAlc tới
2% [1].
Sulfonylurea không được sử dụng trong ĐTĐ typ 1, người có thai, nhiễm

toan ceton, nhiễm khuẩn cấp, phẫu thuật
Tác dụng không mong muốn khi sử dụng nhóm thuốc này giống như với
Insulin, đó là dễ gây hạ glucose huyết. Tác dụng này của Sulfonylurea đặc
biệt nhanh và mạnh. Ngoài ra thuốc còn có các tác dụng không mong muốn
khác như dị ứng ngoài da, rối loạn tiêu hoá, tan máu, giảm tiểu cầu, tăng
cân Để tránh tác dụng không mong muốn này, người ta đã phối hợp 2 nhóm
thuốc Sulfonylurea và Biguanid hoặc thay đổi dạng bào chế (Ví dụ:
Diamicron MR) [1].
Nhỏm Bisuanid
Nhóm này có ba dẫn chất chính là: Buformin, Phenformin
(Phenethylbiguanid), Metformin (Dimethylbiguanid). Hiện nay chỉ có
Metformin còn được sử dụng rộng rãi trong điều trị. Tác dụng hạ glucose
huyết của Biguanid là do tăng tác dụng của insulin tại thụ thể và hậu thụ thể;
11
tăng sử dụng glucose ở tổ chức ngoại vi; tăng tổng hợp glycogen, ức chế tân
tạo glucose ở gan; giảm hấp thu glucose ở ruột. Ngoài ra thuốc còn ức chế
tổng họp lipid, hoạt hoá các quá trình thuỷ phân lipid, làm giảm cholesterol và
triglycerid máu. Do vậy, thuốc còn dùng trong điều trị thừa cân, béo phì, có
lợi trong giảm lipid máu. Biguanid có thể gây tác dụng phụ trên đường tiêu
hoá, nhiễm toan lactic, đôi khi có phù nhẹ Chống chỉ định của thuốc thuộc
nhóm này là người mắc bệnh gan, thận và suy tim nặng, người có tiền sử
nhiễm toan lactic [1], [36], [47].
Nhóm ức chế a- slucosỉdase
Nhóm này gồm có:
> Thế hệ 1 (Acarbose): Thuốc thuộc nhóm này có nhiều tác dụng phụ
như ỉa chảy, đầy bụng nên hiện nay ít sử dụng.
> Thế hệ 2 (Voglibose): Thuốc thuộc nhóm này chủ yếu ức chế quá
trình phân hủy đường đôi nên ít có tác dụng không muốn hơn.
Tác dụng của các thuốc trong nhóm là ức chế a-glucosidase, enzym có
tác dụng thuỷ phân carbohydrat thành các monosaccarid, do đó làm chậm hấp

thu monosaccarid và chống tăng glucose huyết sau ăn [1].
Nhỏm Meglitinỉd/ Repagỉinid
Cơ chế tác dụng của nhóm tương tự như nhóm Sulfonylurea, nghĩa là
kích thích tế bào p tuyến tụy tiết insulin. Nhóm này có thể được dùng riêng rẽ
hoặc kết hợp với Metformin để kiểm soát sự tăng glucose huyết sau ăn ở bệnh
nhân ĐTĐ typ 2. Các tác dụng không mong muốn có thể gặp khi sử dụng
thuốc là tăng cân, hạ glucose huyết quá mức, đau đầu, đau cơ, nhức khớp,
viêm xoang [1].
Nhỏm Thiazolidindion (Glitazon)
Nhóm này có 3 hoạt chất chính: Pioglitazon, Rosiglitazon, Troglitazon.
Trong đó có Troglitazon đã bị cấm lưu hành do tỷ lệ biến chứng nhiễm độc
12
gan nặng. Thuốc làm tăng tính nhạy cảm của cơ và tổ chức mỡ với insulin
bằng cách hoạt hoá PPAR y (peroxisome proliferator-activated receptor y) nên
làm tăng thu nạp glucose từ máu. Ngoài ra, thuốc còn làm tăng nhạy cảm của
insulin với cơ vân đồng thời ức chế quá trình sản xuất glucose từ gan. Tác
dụng phụ bao gồm tăng cân, viêm gan, kích thích rụng trứng nên làm tăng
nguy cơ có thai [1].
b) Thuốc đông dược
Theo Y học cổ truyền, bệnh ĐTĐ được gọi là chứng tiêu khát, nguyên
nhân là do ăn nhiều các chất cay, nóng, ngọt, béo; do lao lực hay căng thẳng
mà tạo thành hoả nhiệt, uất nhiệt khiến cho phần âm của các phủ tạng: Phế,
Vị, Thận bị hư tổn [17].
Phương pháp để trị bệnh này là dưỡng âm thanh nhiệt, sinh tân dịch. Tùy
theo các biểu hiện hoặc mức độ nặng nhẹ trên lâm sàng mà dùng thuốc cho
hợp lý [20].
❖ Một số vị thuốc cỏ tác dụng hạ glucose huyết fclj
Chè xanh (Camellia sinensỉs, Theaceae)
Theo nhiều nghiên cứu, thành phần chính trong Chè xanh (Camellia
sinensỉs, Theaceae) có tác dụng hạ glucose huyết là EGCG (Epigallocatechin-

3- gallate). Cơ chế hoạt động của EGCG có thể là:
> ức chế hoạt động của enzym a-amylase của tụy, làm giảm sự thuỷ
phân tinh bột thành glucose [12].
> ức chế sự vận chuyển của glucose ở đường tiêu hoá [12].
> Giảm sản xuất glucose tại gan, tăng tổng hợp glycogen, tăng
phosphoryl hoá receptor insulin, điều chỉnh gen mã hoá những enzym
tạo glucose và phosphoryl hoá protein [12].
> Tăng các enzym chống oxi hoá ở gan (catalase, glutathione,
superoxyd dimutase) [12].
13
Thổ phuc lỉnh (Smỉlax slabra. Smỉlaceae)
Bộ phận dùng có tác dụng làm hạ glucose huyết là thân rễ của cây Thổ
phục linh (Smilax glabra, Smilaceae).
Cơ chế gây hạ glucose huyết có thể là:
> Kích thích tế bào (3 tuyến tụy tăng tiết insulin [16], [21], [22].
> Tăng tính nhạy cảm của insulin với tổ chức ngoại vi [16], [21], [22].
> ức chế tác dụng tăng glucose huyét của adrenalin và ức chế sự tân tạo
đường [16], [21], [22].
Mướp đẳns (Momordica charantia. Cucurbỉtaceaeì
Bộ phận dùng là quả và thân của cây Mướp đắng (Momordica charantia,
Cucurbitaceae). Mướp đắng có nhiều công dụng được nhân dân ta biết đến từ
rất lâu, trong đó có tác dụng hạ glucose huyết. Tác dụng hạ glucose huyết của
Mướp đắng là do:
> Có tác dụng tương tự như insulin hoặc kích thích tế bào p của tiểu
đảo tụy tăng tiết insulin [18].
> Tác dụng ngoài tụy bao gồm: ức chế hoạt động của các enzym tổng
hợp glucose (glucose-6-phosphatase, fructose- 1,6-biphosphatase);
tăng oxi hoá glucose bằng cách hoạt hoá enzym glucose-6-
phosphat-dehydrogenase; tăng cường hấp thu glucose vào các mô
[16], [18].

1.2. Bằng lăng nước
Bằng lăng nước (BLN) - Lagerstroemỉa specỉosa (L.) Pers., thuộc họ Tử
vi - Lythraceae. Cây còn có tên khác là Tử vi tàu, tên thường gọi là Bằng
lăng.
1.2.1. Đăc điểm hình thái
BLN là loại cây lá rụng, cây gỗ, kích thước trung bình, cao khoảng 5 -
20 m, mọc nhiều ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt, vỏ cây màu nâu hoặc màu
14
kem. Lá BLN là kiểu lá đơn, hình bầu dục, tròn ở gốc, nhọn ngắn ở chóp, mép
là nguyên, chiều dài 10 - 20 cm, chiều rộng 5 -9 cm. Lá
BLN rất dai, bề mặt lá nhẵn, cả hai mặt lá đều có màu
xanh nhạt, có 12 - 14 gân bên, khi già ngả sang màu
vàng hoặc đỏ. Cụm hoa dạng chuỳ, mọc ở ngọn, nhánh
chuỳ có lông, nụ tròn màu đỏ. Hoa to, rộng 3 cm hoặc
hơn, dài, có lông sát, 6 cánh hoa có cuống 5 mm, không
mùi, màu đỏ tím, đôi khi còn có màu hồng. Nhị hoa nhiều. Quả nang hình
tròn hoặc hình oval, kích thước 20 X 18 mm, màu nâu, mang lá dài xoè ra, khi
khô nở thành 6 mảnh. Hạt có dạng cánh mỏng, đường kính 12-15 mm, màu
nâu nhạt. Cây ra hoa vào khoảng tháng 4 - 5 [4], [8], [24].
1.2.2. Phân bố
BLN thường mọc ở vùng nhiệt đới, chủ yếu ở Nam Á và Đông Nam Á
như Ấn Độ, Indonesia, Philippin, Malaysia .ngoài ra cây còn có ở các nước
Nam Mỹ.
Ở Việt Nam, BLN được trồng tương đối nhiều ở Tây Nguyên, Bình
Phước, Tây Ninh, Đồng Nai và một số thành phố lớn khác như Hà Nội, Hải
Phòng, Đà Nang .Cây mọc hoang hoặc được trồng làm cảnh vì có hoa đẹp.
1.2.3. Bộ phận dùng
Bộ phận dùng chủ yếu của cây là vỏ, lá và quả (Cortex, Folium,
Fructus Lagerstroemiaè) [4].
1.2.4. Thành phần hoá học

Nhiều nghiên cứu trên thế giới về cây BLN cho thấy thành phần hoá học
chủ yếu của cây là tannin, chiếm hơn 10%, tập trung chủ yếu ở lá già và quả
chín. Trong đó, đáng chú ý nhất là 3 nhóm: Lagerstroemin, Reginin A và
Flosin B, có nhiều trong lá, có tác dụng hạ glucose huyết [30].
ỉ # w $L.
15
Từ dịch chiết methanol của lá BLN, người ta đã chiết tách được một loại
triterpenoid có tác dụng hạ đường huyết và kích thích sự chuyển hoá glucose
ở động vật thí nghiệm là acid corosolic (acid 2 a-hydroxyursolic) [41].
Ngoài ra, trong lá còn có alanin, isoleucin, acid aminobutyric,
menthoeonin, glucosid, sterol và flavonoid [4], [13].
1.2.5. Cồng dụng và tác dụng dược lý
BLN có rất nhiều công dụng:
> Vỏ cây có tác dụng kích thích mạnh và giảm sốt. Nước sắc từ vỏ
thường được dùng để chữa đau bụng, tiêu chảy [5], [8].
> Rễ có tác dụng săn se, kích thích và hạ nhiệt [5].
> Hạt có chất gây ngủ [5], [8].
> Quả dùng để đắp ngoài trị lở miệng [5], [8].
Tất cả bộ phận của cây, nhất là lá già và quả chín đều có thể làm hạ
glucose huyết. Theo Võ Văn Chi, tác dụng này có hoạt tính bằng 6- 7,7 đơn vị
Insulin [4]. Tại Philippin, BLN còn được gọi là “Banaba”, sản phẩm trà uống
lấy từ lá Bằng lăng được dùng để phòng và điều trị bệnh ĐTĐ [38], [44].
Những nghiên cứu gần đây cho thấy lá BLN có các tác dụng:
> Hạ glucose huyết ([35], [39]), kích thích glucose gia nhập vào tế bào,
hoạt hoá receptor insulin. Tác dụng này tương tự Insulin [25], [26],
[27], [29], [37], [43].
> Làm tăng lượng GLUT4- protein có vai trò chính trong việc vận
chuyển glucose tại cơ và tế bào tạo mỡ ([45], [46]), đáp ứng với kích
thích của insulin [40].
> Kích thích enzym catalase, kìm hãm peroxydase [19].

> ức chế enzym:
s G-6-Pase, do đó ức chế tân tạo đường [32],
16
•/ Xanthine oxidase, do đó dịch chiết lá Bằng lăng được dùng
trong phòng và điều trị các trường hợp tăng acid uric máu
[42], [49], [50].
s a-amylase, làm giảm sự thuỷ phân tinh bột thành glucose
[19], [33].
> Phòng stress oxi hoá, chống viêm và hội chứng tăng huyết áp [51].
> Chống béo phì trên chuột bị ĐTĐ di truyền [28], [48].
17
18
PHÀN II- THựC NGHIỆM VÀ KÉT QUẢ
2.1. Nguyên liệu, đối tượng, phương tiện nghiên cửu
2.1.1. Nguyên liệu nghiên cửu
Nguyên liệu nghiên cứu là lá của cây BLN
(Lagerstroemia speciosa), được thu hái tại Hà
Nội vào tháng 4- 5/2006. Mầu thu hái được xác Ị C '
định đúng tên khoa học tại Bộ môn Thực vật -
Trường Đại học Dược Hà Nội.
Nguyên liệu đã thu hái được rửa sạch,
hong khô trong bóng râm và sấy ở nhiệt độ 40- 50°c, sau đó nghiền thành bột
thô.
2.1.2 Đối tượng nghiên cứu
Chuột nhắt trắng đực (Musmus culus, chủng Swiss), trưởng thành, khoẻ
mạnh, cân nặng trung bình 25 g, do Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung Ương cung
cấp. Chuột thí nghiệm được chia thành các lô, trung bỉnh 7-10 con/ lô.
2.1.3. Phương tiện nghiên cứu
a) Hoá chất
> Adrenalin, ống tiêm 1 mg/ml, do Công ty Dược phẩm Trung Ương 2

> Streptozocin (Zanosar) do Công ty Pharmacia & Upjohn (Mỹ) sản xuất.
> Insulin tác dụng nhanh (Insulinum Maxừapid), ống tiêm 400 UI/10ml,
do Polfa (Ba Lan) sản xuất.
> Metformin hydroclorid (Endiphase), dạng viên nén 500 mg, do Công ty
Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hoá sản xuất.
> Gliclazid (Diapro), dạng viên nén 80mg, do Samchundangpharai (Hàn
Quốc) sản xuất.
sản xuất.
19