Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn tạo cầu

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

Đ ỗ MINH TUẤN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
IBUPRO FE]\ BẰMG PHƯClNG PH Á P
ĐÌÍN - TẠO CẦU
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư bp s ĩ KHOÁ 2000-2005)

I ằS Ĩ

ị *•11 ự s 11KN'
* *: 1
l \

Giáo viên hướng dẫn

: TS. Nguyễn Đăng Hoà

Nơi thực hiện

: bộ môn Bào chế

Thời gian thực hiện

: 10/2004 - 5/2005

HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2005

ĨC<Ỉ


LỞI CẦM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
TS. Nguyễn Đăng Hoà

,

Người thầy đã tân tình hướng dẫn giúp đỡ em trong
suốt quá trình thưc hiện khoá luận này.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy, cồ giáo, kỹ thuật
viên trong bộ môn Bào chế đã giúp đõ và tao moi điêu kiện
đ ể em hoàn thành khoá luận này.
Em xin cảm ơn các thầy, cô giáo, các cán bô viên chức
trường đai hoc Dược Hà Nội đã day dỗ, chỉ bảo và giúp đỡ
em trong suốt 5 năm hoc vừa qua.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người
thân và ban bè, đã giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập.

Sinh viên
Đ ỗ MINH TUẤN


KÝ H IỆU VIẾT TẮT

IBP

: ibuprofen

M

: mẫu

PVP

: polyvinylpyrrolidon

SSG

: sodium starch glycolat

TDSR

: tá dược siêu rã

t-hoà tan

: thời gian hoà tan


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỂ

1

PHẦN I: TỔNG QUAN

2

1.1.

2

Tổng quan về pellet

1.1.1. Định nghĩa

2

1.1.2. Thành phần của pellet

2

1.1.3. Các phương pháp chế tạo pellet

4

1.2.4. Kiểm tra chất lượng pellet

6

1.2.

Một số biện pháp làm tăng khả năng giải phóng dược chất

từ các dạng thuốc rắn

8

1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã

8

1.2.2. Sử dụng tá dược đệm

10

1.3.

12

Ibuproíen

1.3.1. Công thức hoá học

12

1.3.2. Tính chất

13

1.3.3. Độ ổn định

13

1.3.4. Dược lý và cơ chế tác dụng

13

1.3.5. Dược động học

13

1.3.6. Chỉ định và liều dùng

14

1.3.7. Tác dụng không mong muốn

14

1.3.8. Một số dạng bào chế của ibuprofen

14

1.3.9. Một số nghiên cứu về các dạng bào chế của IBP trong
thòi gian gần đây

15

PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

17

2.1.

17

Nguyên liệu và phương pháp thực nghiệm

2.1.1. Nguyên liệu

17


2.1.2. Phương tiện nghiên cứu

18

2.1.3. Phương pháp thực nghiệm

18

2.2.

22

Kết quả thực nghiệm và nhận xét

2.2.1. Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ
IBP trong môi trường đệm pH 6,8

22

2.2.2. Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ
IBP trong môi trường HC1 0,1 N

24

2.2.3. Kết quả khảo sát khả năng giải phóng của pellet IBP bào
chế với các tá dược thông thường

26

2.2.4. Khả năng giải phóng của IBP từ pellet có sử dụng TDSR
hoặc tá dược đệm

27

2.2.5. Khả năng giải phóng IBP từ pellet có TDSR SSG kết hợp
với các tá dược đệm khác nhau

29

2.2.6. Khả năng giải phóng IBP từ pellet có tỷ lệ Avicel khác
nhau

32

2.2.7. Khả năng giải phóng IBP từ pellet sử dụng các TDSR
khác nhau

34

2.2.8. Khả năng giải phóng IBP từ pellet có trình tự phối hợp
khác nhau

37

2.2.9. Bào chế pellet IBP giải phóng nhanh và đánh giá
một số đặc tính của pellet

38

PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ x u ấ t

42

3.1.

Kết luận

42

3.2.

Đề xuất

43


ĐẶT VẤN ĐỂ
Hiện nay, trong các dạng thuốc rắn, bên cạnh các dạng bào chế quy ước
như viên nén, viên nang, thuốc đạn... đã xuất hiện những dạng thuốc mới được
bào chế từ pellet, vi nang, vi cầu. Trong đó, pellet là dạng bào chế được
nghiên cứu rất nhiều trong thời gian gần đây, bởi nhiều ưu điểm nổi bật như
phân tán tốt trong dạ dày - ruột, có kích thước nhỏ dễ đi qua môn vị, nhanh

chóng di chuyển xuống ruột non là nơi hấp thu dược chất chủ yếu, đảm bảo
sinh khả dụng của thuốc.
Trong thời gian gần đây, bên cạnh sự phát triển của các dạng thuốc tác
dụng kéo dài, các dạng bào chế giải phóng dược chất nhanh cũng được quan
tâm nghiên cứu. Điều này càng trở nên có ý nghĩa đối vói các thuốc giảm đau,
hạ sốt, chống viêm, kháng sinh... khi yêu cầu về việc đạt hiệu quả điều trị
nhanh chóng được đặt ra.
Ibuproíen là một thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm không steroid vói
nhiều ưu điểm về mặt dược lý, song có nhược điểm là ít tan trong nước nên
khả năng giải phóng khỏi dạng thuốc kém, sinh khả dụng thấp. Với mục đích
giải phóng nhanh IBP khỏi dạng thuốc, một số biện pháp khác nhau đã được
áp dụng, như sử dụng tá dược siêu rã, sử dụng hệ phân tán rắn, hệ sủi bọt
trong bào chế dạng viên nén. Dạng pellet giải phóng nhanh với dược chất
ibuproíen vẫn chưa được nghiên cứu trong nước. Vì vậy, chúng tôi thực hiện
đề tài “bào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn - tạo cầu” với mục
tiêu:
Bào chê được pellet ibupro/en giải phóng nhanh cả trong môi trường
acid dịch vị và môi trường đệm phosphat pH 6,8.

1


PHẦN I: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ PELLET
1.1.1. Định nghĩa
Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần cầu,
thường có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm, được tạo thành do quá trình liên
kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau.
Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là
những chế phẩm trung gian, phải được đưa vào nang cứng hoặc dập viên mói

tạo thành các chế phẩm hoàn chỉnh [2].
1.1.2. Thành phần của pellet
Pellet vói tư cách là một hạt thuốc nhỏ bao gồm dược chất và các tá
dược. Các tá dược thêm vào pellet có tác dụng làm thuận lợi cho quá trình sản
xuất, đảm bảo pellet đạt được các chỉ tiêu kỹ thuật và có khả năng giải phóng
dược chất như mong muốn [2].
Các tá dược hay sử dụng trong công thức pellet bao gồm tá dược độn,
dính, rã, tron, chảy, chất diện hoạt, chất chống dính, chất điều chỉnh pH, tá
dược tạo cầu và các chất điều khiển tốc độ giải phóng dược chất [2]. Tất cả
các tá dược trên đều ít nhiều có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của pellet. Tuy
nhiên, trong phạm vi khoá luận này, chúng tôi chỉ xét ảnh hưởng của một số tá
dược thông dụng đến sinh khả dụng của pellet.
-

Tá dược độn: có ảnh hưởng nhất định đến sự hoà tan và giải phóng

dược chất từ pellet. Khi tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn trong pellet thì tính chất
của tá dược độn sẽ quyết định tính chất của pellet [2]. ở pellet, không chỉ đơn
giản là dược chất ít tan nên đi kèm với tá dược dễ tan và ngược lại như ở thuốc
viên, thuốc nang. Nếu ta sử dụng các tá dược độn có diện tích bề mặt riêng lớn
như tricalci phosphat sẽ tạo được pellet có diện tích bề mặt riêng lớn và độ
xốp lớn, đồng nghĩa với tốc độ giải phóng dược chất của pellet cũng tăng lên.

2


Ngược lại khi sử dụng các tá dược độn có diện tích bề mặt riêng nhỏ như
lactose monohydrat, diện tích bề mặt riêng của pellet cũng giảm đi, làm giảm
khả năng giải phóng dược chất. Nếu sử dụng các tá dược tan nhiều trong nước
thì khi nước mất đi do sấy khô, các tá dược này chuyển thành dạng kết tinh,

tăng kích thước tiểu phân, bít hẹp các lỗ xốp làm giảm độ xốp, giảm tốc độ
hoà tan của dược chất từ pellet [20].
- Tá dược tạo cầu: là một thành phần không thể thiếu trong công thức
pellet được chế tạo bằng phương pháp đùn - tạo cầu. Tá dược tạo cầu phổ biến
nhất là cellulose vi tinh thể với tên thương mại là Avicel ®, Microcel ®. Tuy
nhiên trong phương pháp đùn - tạo cầu, cellulose vi tinh thể còn đóng vai trò
như một tá dược tạo cốt tác dụng kéo dài. Trong quá trình thử hoà tan in vitro,
pellet chứa Avicel không thể rã mà chỉ có thể bị ăn mòn dần dần, làm cản trở
khả năng giải phóng dược chất từ pellet [20]. Các nghiên cứu về pellet giải
phóng nhanh gần đây, đều tìm cách dùng ở lượng tối thiểu hoặc thay thế hoàn
toàn cellulose vi tinh thể trong thành phần pellet. Lindner và Kleinebudde đã
chế tạo pellet với tá dược tạo cầu là bột cellulose. Pellet này có độ xốp cao
hơn và giải phóng dược chất nhanh hơn pellet chứa Avicel. Trong chế tạo
pellet ranitidin, chitosan (một đồng polyme giữa glucosamin và Nacetylglucosamin) đã được Agravval và cộng sự sử dụng thay thế cellulose vi
tinh thể. Kết quả đã tạo ra pellet có các đặc tính cơ lý không thua kém pellet
Avicel nhưng có độ xốp cao hơn [9]. Kristensen và cộng sự cũng đã sử dụng
bentonit và kaolin thay cho Avicel trong pellet rã nhanh [26].
- Tá dược dính: là thành phần không thể thiếu trong công thức một
pellet. Tá dược dính giúp các tiểu phân dược chất và tá dược liên kết với nhau
tạo thành pellet có độ bền thích hợp [2]. Trong số các tá dược dính, có những
tá dược dính mạnh, kéo dài thời gian giải phóng dược chất như dịch thể
gelatin, ethyl cellulose ... có những tá dược ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng
dược chất như hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose ... có

3


những tá dược giúp cải thiện khả năng giải phóng của một số dược chất như
PVP.
Bản chất của PVP là polyme của l-vinyl-2-pyưolidion với công thức

cấu tạo [25]:

'CH— CH;-

n

Đặc trưng cho PVP là chỉ số K với các giá trị từ 12 đến 120. Loại PVP
hay dùng là PVP K 30, với khối lượng phân tử trung bình là 50000. PVP có
dạng bột màu trắng hoặc kem, không mùi, hút ẩm mạnh. PVP với trị số K từ
30 trở xuống được sản xuất bằng phương pháp phun sấy nên phân tử có dạng
hình cầu [25].
PVP được sử dụng làm tá dược dính và rã trong viên nén, pellet. Tính
thấm và độ tan của nhiều dược chất được cải thiện đáng kể khi được nghiền
trộn trực tiếp với PVP (barbituric, acid salicylic...). PVP còn được sử dụng làm
chất mang trong các hệ phân tán rắn của nifedipin, paracetamol,
indomethacin...[8]. Hỗn hợp đồng polyme PVP - polyvinyl acetat phtalat
(PVAP) là chất mang lý tưởng đối với các dược chất ít tan và có vị khó chịu
trong các viên nhai giải phóng nhanh [27].
Cơ chế làm tăng độ tan của dược chất của PVP là tạo phức giữa các chất
đó với PVP, nhờ liên kết hydro giữa nhóm

c=0 của PVP và các nhóm chức

chứa hydro linh động của các họfp chất [21].
1.1.3. Các phương pháp chế tạo pellet
a. Đùn và tạo cầu
Quá trình tạo pellet gồm 4 giai đoạn kế tiếp nhau: tạo hỗn hợp bột kép
đồng nhất và tạo khối ẩm, ép và tạo sợi ép hình trụ, cắt và làm tròn các đoạn
cắt, làm khô các sản phẩm.

4


Đùn - tạo cầu là phương pháp chế tạo pellet phổ biến nhất hiện nay do
tạo được pellet tròn, đều, hiệu suất cao. Nhược điểm của phương pháp này là
đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng, chất lượng của pellet bị ảnh hưởng bởi
nhiều thông số kỹ thuật trong quá trình sản xuất, cũng như các yếu tố công
thức [2], [22].
Trong phương pháp đùn - tạo cầu, ngoài sử dụng tá dược dính, người ta
có thể sử dụng kỹ thuật tạo cầu nóng chảy. Trong đó, hỗn hợp dược chất và tá
dược được chuyển thành dạng lỏng hay bán lỏng, sau đó tạo thành các tiểu
phân hình cầu nhờ các thiết bị đùn - tạo cầu. Đặc tính độc đáo của phương
pháp này là tạo được các pellet có cùng một kích cỡ [22].
b. Phương pháp bồi dần
♦> Bồi dần bằng dung dịch hoặc hỗn dịch
Dược chất và tá dược được hoà tan hoặc phân tán trong chất lỏng thích
hợp có chứa tá dược dính hoà tan trong đó. Sau đó bao dung dịch hoặc hỗn
dịch này lên các nhân đã được chế sẵn.
Phương pháp này tạo ra các pellet có độ đồng nhất cao về kích thước,
hàm lượng, tính chất bề mặt, là những đặc tính rất thuận lợi cho quá trình bao
màng về sau. Bồi dần bằng dung dịch hay hỗn dịch thường được sử dụng để
bào chế các pellet có hàm lượng dược chất thấp [2], [22].
♦♦♦ Bồi dần bằng bột
Trong nồi bao, dược chất và tá dược được bao dần lên bề mặt của nhân
con nhờ dung dịch tá dược dính thích hợp. Phương pháp này có ưu điểm là tạo
ra được pellet có độ đồng nhất khá cao về kích thước và tính chất bề mặt, thích
hợp cho bao màng. Nhược điểm của phương pháp bồi dần bằng bột là hiệu
suất tạo pellet không cao [2], [22].
c. Phương pháp phun sấy
Pellet được hình thành trực tiếp từ dung dịch dược chất và/hoặc tá dược

nhờ thiết bị phun sấy.

5


ư u điểm của phương pháp phun sấy là tạo pellet nhanh, giảm thời gian
tiếp xúc với nhiệt và ẩm, pellet tạo thành có độ xốp cao, giải phóng dược chất
nhanh. Nhược điểm là trang thiết bị phức tạp, kích thước pellet nhỏ, không
đều, hiệu suất khống cao [2], [22].
d. Phun đông tụ
Trong quá trình phun đông tụ, hỗn hợp dược chất và tá dược được đưa
đến nhiệt độ nóng chảy hoặc hoà tan trong hỗn hợp nóng chảy của các chất
như sáp, acid béo, rồi được phun vào buồng không khí có nhiệt độ thấp hơn
nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp.
Pellet tạo thành trong phương pháp này không có lỗ xốp, tỷ trọng lớn,
rất bền về mặt cơ học. Tuy nhiên, ta phải chọn được tá dược hoặc hỗn hợp tá
dược có điểm chảy xác định hoặc khoảng nóng chảy hẹp [22].
e. Kết tụ cầu
ở phương pháp này, bột thuốc cùng với tá dược dính được chuyển thành
dạng cầu trong một thiết bị quay liên tục. Tá dược dính ở đây có thể là tá dược
dính lỏng hoặc tá dược dính chảy ở nhiệt độ cao [22].
/. Tạo cầu đông đặc
Pellet được hình thành khi các giọt chất lỏng chuyển thành các tiểu
phân hình cầu ở thể rắn, nhờ nitơ lỏng như một chất làm lạnh trung gian [18].
1.2.4. Kiểm tra chất lượng pellet
Muốn hoàn thiện công thức và qui trình sản xuất pellet, đảm bảo thu
được pellet có chất lượng đồng nhất qua từng lô mẻ, cần phải kiểm tra chất
lượng pellet trước khi đưa vào các dạng thuốc khác nhau. Sau đây là một số
chỉ tiêu quan trọng cần kiểm tra:
❖ Phân bố kích thước pellet:

Pellet phải có kích thước sai khác nhau phân bố trong một giói hạn hẹp,
vì trong quá trình đưa pellet vào nang cứng hoặc dập thành viên nén, sẽ xảy ra
sự tách lớp nếu pellet có kích thước chênh lệch nhau lớn, dẫn đến sự không

6


đồng nhất về hàm lượng dược chất trong từng viên thuốc thành phẩm. Ngoài
ra, kích thước pellet đồng đều còn thuận lợi cho quá tình bao màng pellet và
trộn lẫn nhiều loại pellet khác nhau khi đóng nang.
Phân bố kích thước pellet có thể xác định bằng các phương pháp sau:
dùng bộ rây phân tích kích thước hạt, dùng kính hiển vi quang học, dùng kính
hiển vi điện tử quét, dùng phương pháp phân tích hình ảnh [2].
♦♦♦ Tỷ trọng của pellet:
Việc xác định tỷ trọng của pellet đóng vai trò rất quan trọng trong xác
định lượng pellet để đóng vào nang cứng. Nếu tỷ trọng của pellet không đều
nhau giữa các mẻ sẽ dẫn đến sự phân lớp trong quá trình đóng nang. Mặt khác
nếu muốn phối hợp các pellet khác nhau, thành hỗn hợp đổng nhất trước khi
dập viên hay đóng vào nang cứng, các loại pellet phải có tỷ trọng không khác
nhau quá xa [2].
Tỷ trọng biểu kiến của pellet được xác định bằng máy đo tỷ trọng hạt,
tỷ trọng thực của pellet được xác định bằng picnomet hoặc bằng phương pháp
thay thế dung môi [2].
♦♦♦ Độ cứng: là yếu tố quan trọng đảm bảo cho pellet chịu được các tác
động cơ học trong quá trình sản xuất. Để xác định độ cứng, người ta có thể
dùng máy thử độ cứng pellet, máy xác định độ mài mòn hoặc sử dụng các
thiết bị bao để xác định [2].
❖

Trắc nghiêm hoà tan: sử dụng thiết bị thử độ hoà tan ghi trong Dược

điển Việt Nam, Dược điển Anh, Pháp, Mỹ hoặc những thiết bị đã được thay
đổi cho phù hợp với dạng pellet [2].
♦> Các thử nghiệm khác: đo tốc độ chảy của pellet, xác định hàm lượng
dược chất, mức độ đồng đều về hàm lượng dược chất trong từng mẻ pellet và
các dạng thuốc sau đó (nang thuốc, viên nén) được tiến hành theo các chỉ dẫn
trong các chuyến luận cụ thể [2].

7


1.2. MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TÃNG KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG
DƯỢC CHẤT TỪ CÁC DẠNG THUỐC RẮN
Trong những năm gần đây, nhu cầu về dạng thuốc giải phóng nhanh
ngày càng lớn, kèm theo đó là các biện pháp làm tăng mức độ và tốc độ giải
phóng dược chất cũng được nghiên cứu phát triển mạnh. Dưới đây là một số
biện pháp làm tăng tốc độ giải phóng của dược chất, được áp dụng trong các
dạng thuốc tác dụng nhanh.
1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã
Theo quan điểm sinh dược học, rã - hoà tan - hấp thu là ba quá trình có
mối liên hệ mật thiết vói nhau. Trong ba quá trình đó, quá trình nào chậm nhất
sẽ là bước giới hạn tốc độ hấp thu dược chất vào hệ tuần hoàn [1].
Rã là yếu tố tiền đề của quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ các
dạng viên nén và pellet. Điều này đặc biệt đúng với dược chất ít tan [28]. Vì
vậy, để bào chế dạng thuốc giải phóng nhanh, cần phải có những tá dược có
khả năng rã mạnh.
Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện và phát
triển với tên gọi tá dược siêu rã. Gọi là tá dược siêu rã vì chúng được dùng ở
hàm lượng thấp mà vẫn đạt được hiệu quả rã nhanh. Ngoài ra, việc sử dụng
hàm lượng nhỏ sẽ hạn chế được những ảnh hưởng đến những đặc tính cơ lý

của dạng thuốc [13].
Dưới đây là đặc tính của một số tá dược siêu rã phổ biến:
❖ Sodium Starch Glycolat (SSG):
- SSG được sản xuất từ tinh bột khoai tây bằng biến đổi hoá học, tạo ra các
liên kết chéo và carboxylmethyl hoá. Không tan trong nước nhưng phân tán
trong nước tạo gel. Trong nước trương nở gấp 300 lần thể tích [13].
- Cơ chế gây rã chính của SSG là cơ chế trương nở. Sau khi tiếp xúc với
nước, SSG sẽ trương nở gấp 7 đến 12 lần theo cả ba chiều [13].

8


- SSG được sử dụng làm tá dược siêu rã trong viên nén dập thẳng, xát hạt
ướt và trong nang cứng. Hàm lượng sử dụng làm tá dược rã trong viên nén từ 2
-8%, tốt nhất là 4% so với khối lượng viên. Thời gian rã không bị ảnh hưởng
bởi tá dược trơn cũng như lực nén của viên [13].
- SSG có thể tương kị với acid ascorbic [13].
•

Croscarmelose (hay còn gọi là cellulose biến tính với sản phẩm thương

mại Primelose):
- Croscarmelose là polyme có liên kết chéo của natri carboxymethyl
cellulose. Croscarmelose không tan trong nước, nhưng trương nở gấp 4 đến 8
lần khi phân tán trong nước [13].
- Cũng như SSG, cơ chế gây rã chính của croscarmelose là cơ chế trương
nở với khả năng trương nở gấp 4 đến 8 lần. Tuy nhiên, do có cấu trúc sợi nên
croscarmelose chỉ trương nở theo hai chiều. Khả năng trương nở của
croscarmelose và SSG còn bị ảnh hưởng bởi pH môi trường, do cả hai chất này
đều có nhóm natri carboxymethyl nên trong môi trường acid sẽ giảm khả năng

trương nở [13]. Một vấn đề hay gặp khác đối vói tá dược trương nở là chúng
tạo lớp gel dính, cản trở sự phá vỡ viên và sự hút nước vào lòng viên trong quá
trình rã. Vì vậy, khi dùng ở nồng độ quá cao, khả năng trương nở của tá dược
siêu rã sẽ bị hạn chế [15].
- Được sử dụng làm tá dược rã trong viên nang và viên nén. Thích hợp với
cả xát hạt ướt và dập thẳng. Hàm lượng có thể dùng đến 5% nhưng thông
thường là 2% vói dập thẳng và 3% vói xát hạt ướt.
- Do khá hút ẩm nên có thể ảnh hưởng đến những dược chất dễ bị thuỷ
phân. Những chất hút ẩm làm giảm hiệu quả rã của croscarmelose.
Croscarmelose tương kị với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thuỷ
ngân...[13].

9


*l* Crospovidon (hay còn gọi là cross-link polyvinylpyrrolidon):
- Crospovidon là một polyvinylpyrrolidon ở dạng có mạch nhánh. Không
tan trong nước và đa số các dung môi hữu cơ, rất ít trương nở trong nước.
- Cơ chế gây rã chủ yếu của crospovidon là cơ chế vi mao quản, do tá dược
này có độ xốp cao, hút nước rất mạnh [13].
- Được sử dụng làm tá dược siêu rã trong viên nén, viên nang và pellet. Có
thể sử dụng trong cả phương pháp xát hạt ướt, xát hạt khô và dập thẳng.
Thường được sử dụng vói hàm lượng từ 1 đến 3% trong viên nén, viên nang và
5% trong pellet [13].
- Tương đối ổn định và ít tương kị. Hút ẩm mạnh nhất trong các tá dược
siêu rã [13].
1.2.2. Sử dụng tá dược đệm
Tá dược đệm là những tá dược có tính kiềm hoặc acid, dễ tan trong môi
trường hoà tan. Khi đưa thuốc vào môi trường hoà tan, các tá dược này sẽ tan
trước, tạo ra xung quanh các tiểu phân thuốc một vi môi trường có pH riêng,

khác với pH của môi trường hoà tan, tạo điều kiện thuận lợi cho sự giải phóng,
hoà tan của dược chất có bản chất là acid hoặc base yếu. Tuỳ theo pH của vi
môi trường tạo ra mà tá dược đệm có thể được phân làm 2 loại: tá dược kiềm
và tá dược acid.
*l* Các tá dược tạo vi môi trường có pH acid: bao gồm các acid hữu cơ như
acid malic, acid citric, acid tartaric, acid fumalic... Tá dược acid thường được
sử dụng trong các công thức thuốc có chứa dược chất là các base yếu. Chúng
thường được sử dụng với tỷ lệ bằng hoặc hơn tỷ lệ của dược chất trong thuốc
[14], [32].
*x* Các tá dược tạo vi môi trường có pH kiêm', nhóm này lại được phân làm
hai loại: các tá dược đệm base vô cơ và các tá dược đệm base hữu cơ.
•

Tá dược đệm base hữu cơ: là các base amin hữu cơ như 2-amino-2-

methyl-l,3-propanediol. Ưu điểm của loại tá dược này là an toàn, ít ảnh hưởng

10


đến độ ổn định của dược chất. Nhược điểm của chúng là khả năng điều chỉnh
pH yếu, phải dùng với tỷ lệ lớn bằng hoặc hơn tỷ lệ của dược chất mới có tác
dụng [19].
•

Tá dược đệm base vô cơ: là các muối kiềm vô cơ. Ưu điểm của các tá

dược này là khả năng điều chỉnh pH mạnh, chỉ cần dùng với nồng độ thấp đã
có ảnh hưởng lớn đến khả năng hoà tan của dược chất. Nhược điểm của các tá
dược này là tác động của chúng đến sự ổn định của dược chất chưa được

nghiên cứu đầy đủ. Sau đây là tính chất của một số tá dược đệm kiềm vô cơ.
♦ Natri borat (Na2B40 7)
Dạng khan: có dạng bột hay phiến mỏng như thuỷ tinh, khi tiếp xúc với
không khí trở nên đục. Tan chậm trong nước.
Dạng decahydrat: tan trong 16 phần nước, 0,6 phần nước sôi, khoảng 1
phần glycerol, không tan trong ethanol. Dung dịch nước có tính kiềm với pH
khoảng 9,5. Borax hoà tan nhiều oxyd kim loại khi nấu chảy với chúng. LD50
theo đường uống ờ chuột là 5,66g/kg [30].
♦ Natri citrat (C6H5Na30 7)
Dạng dihydrat: tan trong 1,3 phần nước, 0,6 phần nước sôi, không tan
trong ethanol. Dung dịch nước có tính kiềm nhẹ, pH khoảng 8 [30].
♦ Dinatri phosphat (Na2HP04)
Dạng dodecahydrat: tinh thể hay bột trắng mờ, khi tiếp xúc với không
khí, ở nhiệt độ thường dễ bị mất 5 phân tử nước. Tan trong 3 phần nước,
không tan trong ethanol. Dung dịch nước có tính kiềm với pH 9,5.
Tương kị với alkaloid, antipyrine, cloralhydrat, chì acetat, pyrogallol,
resorcinol [30].
♦ Trinatri phosphat (Na3P 0 4)
Dạng dodecahydrat: tan trong 3,5 phần nước, 1 phần nước sôi, không
tan trong ethanol. Dung dịch nước có tính kiềm mạnh. Dung dịch 0,1% trong
nước có pH là 11,5, 0,5% có pH 11,7, 1,0% có pH 11,9. Tinh thể kĩ thuật đôi

11


khi được chế tạo với một lượng dư kiềm để ngăn chặn đóng bánh và tăng tính
kiềm. LD50 theo đường uống ở chuột là 7,40g/kg [30].
Các công trình nghiên cứu về ứng dụng của tá dược đệm trong dạng
thuốc giải phóng nhanh chưa nhiều. Cho đến nay các tá dược đệm chủ yếu
được dùng cho dạng thuốc tác dụng kéo dài dạng cốt để tạo ra những chế

phẩm giải phóng dược chất không phụ thuộc vào pH của đường tiêu hoá. Các
dược chất là acid hay base yếu có độ tan phụ thuộc vào pH. Vì vậy, các dạng
thuốc tác dụng kéo dài của các thuốc này, khi ở trong đường tiêu hoá sẽ giải
phóng dược chất không ổn định do sự thay đổi pH của đường tiêu hoá từ 1 đến
8. Đưa tá dược đệm vào các dạng thuốc tác dụng kéo dài sẽ tạo ra xung quanh
cốt thuốc một vi môi trường có pH ổn định để giải phóng dược chất đều đặn
[33].
Ngoài ra còn một số phương pháp làm tăng tốc độ giải phóng dược chất
khác không được đề cập đến ở đây như tạo hạt chảy, sử dụng hệ lỏng - rắn
(liquid solid), phun sấy, sử dụng chất diện hoạt, sử dụng hệ sủi bọt.
1.3.

IBUPROFEN

1.3.1. Công thức hoá học
IBP là môt thuốc giảm đau, hạ sốt chống viêm không steroid có công
thức phân tử C13H180 2, khối lượng phân tử 206,3 và công thức cấu tạo [5],
[17]:

Tên khoa học: Acid (2RS)-2-[4-(2-Methylpropyl)phenyl]propanoic
[17].
IBP có hai đồng phân quang học, S(+) có hoạt tính và R(-) không có
hoạt tính.

12


1.3.2. Tính chất
IBP tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, có mùi
đặc biệt. IBP thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, trong

một phần cloroíòrm, trong hai phần ether và trong 1,5 phần aceton.
Trong phân tử IBP có nhóm chức carboxyl nên IBP có tính acid yếu
(pKa=5,3). IBP tan tốt trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm. Một số
nghiên cứu cho thấy IBP tan tốt nhất ở pH 7,4. Trong khoảng pH từ 5,0 đến
7,4, độ tan của IBP giảm dần khi pH giảm [5], [17].
Phân tử IBP có một nhân thom, nên IBP hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại.
Ta có thể ứng dụng tính chất này của IBP để định lượng IBP bằng phương
pháp đo quang.
IBP có nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 75 - 78°c [5], [17].
1.3.3. Độ ổn định
Trong điều kiện không có oxy, IBP bền vững ở nhiệt độ 105-110°c
trorig ít nhất 4 ngày [29]. ở trạng thái không ổn định, dạng S(+) có hoạt tính
có thể chuyển thành dạng R(-) không có hoạt tính [29].
1.3.4. Dược lý và cơ chế tác dụng
IBP có tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm. Cơ chế tác dụng của
thuốc là ức chế prostaglandin synthetase và do đó ngăn chặn tạo ra
prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác của cyclooxygenase.
Tác dụng chống viêm của IBP xuất hiện sau hai ngày điều trị. IBP có
tác dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin nhưng kém indomethacin. Thuốc có tác
dụng chống viêm tốt và giảm đau tốt trong điều trị viêm khớp dạng thiếu niên.
IBP là thuốc an toàn nhất trong các thuốc chống viêm không steroid [3].
1.3.5. Dược động học
IBP hấp thu tốt qua đường tiêu hoá. Nồng độ tối đa của thuốc trong
huyết tương đạt được sau khi uống khoảng 2 giờ [2], [3]. Theo Laska và cộng
sự, trong 2 giờ đầu sau khi dùng thuốc, khi lượng thuốc trong huyết tương

13


tăng thì hiệu quả giảm đau cũng tăng [23]. Vì vậy, nếu sử dụng các dạng IBP

giải phóng nhanh thì hiệu quả giảm đau sẽ tăng lên rất nhiều.
Mặt khác, IBP có thời gian bán thải ngắn, khoảng 2 giờ nên dạng thuốc
tác dụng kéo dài cũng rất cần thiết [2], [3].
IBP liên kết nhiều với protein huyết tương (khoảng 99%). Thuốc thải trừ
nhanh qua nước tiểu [2], [3].
1.3.6. Chỉ định và liều dùng
❖ Chỉ định
Giảm đau nhẹ và vừa trong các bệnh: thống kinh, nhức đầu, đau răng...
Dùng đơn độc hoặc phối hợp vói thuốc giảm đau, gây ngủ để giảm bớt
liều dùng của nhóm này.
Trị viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, viêm cơ... [2], [3].
Liều dùng
Người lớn:
+ Liều giảm đau: 0,2 - 0,4 g/lần, 4 - 6 lần/ngày, tối đa 3,2 g/ngày.
+ Liều giảm số t: 0,2 - 0,4 g/lần, 4 - 6 lần/ngày, tối đa 1,2 g/ngày.
Trẻ em: liều giảm đau hoặc giảm sốt: 20 - 30 mg/kg/ngày. Tối đa là 40
mg/kg/ngày để điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên nếu cần [3].
1.3.7. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn tương tự các thuốc chống viêm không
steroid khác nhưng mức độ nhẹ hơn. Thường gặp là buồn nôn, nóng rát dạ
dày, kéo dài thòi gian chảy máu, phát ban, chóng mặt, nhìn mờ hoặc loạn thị
[2], [3].
1.3.8. Một sô dạng bào chê của ibuprofen
IBP được bào chế dưới nhiều dạng thuốc khác nhau: thuốc dùng qua da,
siro, hỗn dịch, cốm pha hỗn dịch, thuốc đạn đặt trực tràng, thuốc viên [3].
Trong dạng thuốc viên có một số chế phẩm giải phóng nhanh:

14

+ Anh: Nurofen (viên nén phân tán nhanh trong miệng chứa 200 mg
IBP).
+ Ireland: Ibuscent (viên sủi chứa 200 mg IBP).
1.3.9. Một sô nghiên cứu về các dạng bào chế của IBP trong thòi gian gần
đây
♦> Để tăng hiệu quả giảm đau của IBP, việc bào chế các dạng thuốc chứa IBP
giải phóng nhanh là rất cần thiết. Gần đây, đã có nhiều công trình nghiên cứu
áp dụng các biện pháp làm tăng tốc độ giải phóng dược chất vào bào chế các
dạng thuốc IBP giải phóng nhanh.
Nước ngoài
- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh bằng phương pháp
tạo hạt chảy với tá dược dính chảy là poloxamer 188 [32].
- Bào chế viên sủi IBP [23].
Trong nước
- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh sử dụng phối hơp
tá dược siêu rã gồm 3% primelose rã trong và 3% crospovidon rã ngoài [6]
- Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của IBP với các chất mang PEG
4000, hydroxypropyl - 3 - cyclodextrin [7].
♦♦♦ Bên cạnh dạng thuốc giải phóng nhanh, các chế phẩm IBP tác dụng kéo dài
cũng đã được nghiên cứu bào chế bằng nhiều biện pháp khác nhau và cũng đã
có những kết quả nhất định
Nước ngoài
- Chế tạo vi nang IBP từ tinh bột và sáp vi tinh thể để kéo dài sự giải
phóng thuốc [14].
- Nghiên cứu ảnh hưởng của lactose, tinh bột, Avicel PH 101, carbomer
đến tốc độ giải phóng của viên nén IBP tác dụng kéo dài với cốt thân nước
[24].

15

- Bào chế viên nén IBP kiểm soát giải phóng từ hai loại hạt: một nửa là
từ các hạt giải phóng nhanh IBP-tinh bột, một nửa là các hạt vi cầu giải phóng
kéo dài [31].
Trong nước
- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP tác dụng kéo dài giải phóng dược
chất đều đặn theo động học bậc 0 với tá dược gôm xanthan [9].
- Nghiên cứu bào chế pellet IBP tác dụng kéo dài với các tá dược ethyl
cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, Tween 80 [10].
- Nghiên cứu bào chế vi cầu IBP tác dụng kéo dài với chất mang ethyl
cellulose bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương [11].

16


PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM
2.1.1. Nguyên liệu
Để thực hiện các nội dung nghiên cứu trong khoá luận, chúng tôi đã sử
dụng các nguyên liệu ghi ở bảng 1.
Bảng 1. Hoá chất, dung môi đã sử dụng
Nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

Ibuproíen

Ấn Độ

BP 98

Avicel PH101

An Độ

BP 98

Lactose

Singapore

BP 98

PVP

Trung Quốc

BP 98

Talc

Trung Quốc

DĐVNIII

Primelose

Hãng Roquett

NF 16

Sodium starch glycolat

Hãng Roquett

NF 16

Crospovidon

Hãng Roquett

NF 16

Natri borat

Trung Quốc

Tinh khiết hoá học

Natri citrat

Trung Quốc

Tinh khiết hoá học

Dinatri phosphat

Trung Quốc

Tinh khiết hoá học

Trinatri phosphat

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

Methanol

Trung Quốc

Tinh khiết hoá học

Ethanol

Việt Nam

Tinh khiết hoá học

Natri hydroxyd

Trung Quốc

Tinh khiết hoá học

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc

Tinh khiết hoá học

Nước cất

XN dược phẩm TW 2

DĐVN III


2.1.2. Phương tiện nghiên cứu
• Máy đo quang phổ u v - VIS HEẦIOSy (Mỹ).
• Máy thử độ hoà tan ERWEKA (Đức).
• Máy đùn Extruder 65 - LAB (Umang pharmatech).
• Máy tạo cầu Spheriodzer - 250 (Umang pharmatech).
• Máy đo tốc độ trơn chảy hạt và bột Ervveka GWF (Đức).
• Máy đo khối lương riêng biểu kiến Erweka SVM (Đức).
• Máy siêu âm LC 60H.
• Máy thử độ mài mòn PTF - 20E Pharma Test.
• Cân xác định độ ẩm nhanh Satorius (Đức).
• Cân phân tích Satorius.
• Cân kỹ thuật, tủ sấy, tủ ấm.
• Bộ rây phân tích kích thước hạt.
2.1.3. Phương pháp thực nghiệm.
2.1.3.1.

Phương pháp bào chê pellet

Pellet IBP được bào chế bằng phương pháp đùn - tạo, cầu với thành
phần cho mỗi mẻ 55 g như sau:

Các thành phần cố định: IBP : 40,00 g
Talc: 1,08 g
Các thành phần thay đổi trong quá trình nghiên cứu: TDSR, tá
dược đệm, Avicel, lactose.
(Ghi chú: khối lượng của các tá dược đệm dùng trong các công
thức pellet là khối lượng của dạng khan).
Tá dược dính: PVP 7% trong ethanol 40%
Pellet được bào chế theo các giai đoạn như mô tả bằng sơ đổ hình 1:

18


IBP, Avicel, TDSR, tá dược đệm, Talc

ị
Trộn bột kép

ị
PVP 7% / cồn 40° ■

Nhào ẩm
30 phút

lủ

Đùn, cắt đoạn

đường kính mắt sàng: 1 mm
tốc độ đùn: 55 vòng/phút

I
Tạo cầu

tốc độ: 650 - 700 vòng/ phút
trong 10 phút

ị
Sấy

45 °c trong 10 giờ

Hình 1. Sơ đồ bào chê pellet IBP
Pellet sau khi sấy được rây để chọn lấy pellet có kích thước từ 1,00 đến
1,25 mm.
2.1.3.2. Phương pháp đánh giá một sô đặc tính của pellet
*l* Tốc độ trơn chảy:
Đo trên máy Erweka GMF với đường kính lỗ phễu 6 mm. Tốc độ chảy
được tính theo công thức:
V = m/t

Trong đó: V là tốc độ chảy (g/giây); m là khối lượng pellet cho vào (g);
t là thòi gian chảy của khối pellet (giây).

19


*l* Khôi lượng riêng biểu kiến:
Đo trên máy Erweka SVM. Khối lượng riêng biểu kiến tính theo công
thức:

d=m/V
Trong đó: d là khối lượng riêng biểu kiến (g/ml); m là khối lượng pellet

(g); V là thể tích biểu kiến của m gam pellet (ml).
❖ Độ mài mòn:
Đo trên máy thử độ mài mòn PTF - 20E.
Cân chính xác khoảng 6,5 g pellet, đưa vào máy, cho máy chạy 100
vòng. Lấy pellet ra, rây qua rây 315 1-im, loại bột mịn. Cân lượng pellet còn lại
trên cân phân tích. Độ mài mòn được tính theo công thức:
c % = m'

X 100

mị

Trong đó: c là độ mài mòn của pellet (%); IĨ1) là khối lượng pellet ban
đầu (mg); m2 là khối lượng pellet sau khi thử độ mài mòn (mg).
♦♦♦ 'Kác định độ ẩm:
Xác định trên cân xác định độ ẩm nhanh Satorius.
Cân khoảng 5 g pellet, nghiền mịn, đặt vào cân xác định độ ẩm ở nhiệt
độ

100°c, cho cân hoạt động rồi đọc kết quả và ghi lại.
Xác định hiệu suất:
Dùng bộ rây xác định phân bố kích thước pellet. Hiệu suất tạo pellet

được tính bằng công thức:

H

% = — X

m0

100

Trong đó: H là hiệu suất tạo pellet (%);

IX1|

là khối lượng pellet có kích

thước nằm trong khoảng 1,00 đến 1,25 mm; m0 là tổng khối lượng pellet thu
được.
2.1.3.3. Phương pháp định lượng IBP trong pellet
Hàm lượng IBP trong pellet được định lượng bằng phương pháp đo độ
hấp thụ tử ngoại, được tiến hành cụ thể như sau:

20