Tiến triển và những vấn đề của liệu pháp chống kết tập tiểu cầu ở bệnh mạch vành

Tiến triển và những vấn đề của
liệu pháp chống kết tập tiểu cầu
ở bệnh mạch vành
The Second Hospital of Tianjin Medical University
Dept. of Cardiology

Ruyu Yuan


Sự hình thành huyết khối
Platelet
activation

ADP

platelet
aggregation

GPⅡb/Ⅲa

collagen
TXA2

Thrombin IIa

tissue
factor

Plaque rupture
endothelium injury

clotting
cascade

fibrinogen

fibrin

Thrombin II

thrombosis

Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.


Thuốc chống kết tập tiểu cầu


Aspirin

FDA approed for clinical antiplatelet drugs in1988

The first thienopyridine
FDA approved in 1991
Adverse events: neutropenia, thrombotic thrombocytopenic purpura
Approved by the FDA in 1998

Ticlopidine

Efficacy, safety has been widely confirmed

Clopidogrel
 Prasugrel
 Ticagrelor
Cilostazol: phosphodiesterase (PDE) inhibitor


So sánh đặc tính của các thuốc chống kết tập tiểu cầu
Đặc tính

clopidogrel

prasugrel

ticagrelor

Drug class

Thienopyridine

Thienopyridine

Cyclopentyltriazolopyrimidine

prodrug

Yes

Yes

No

Oral administration

Yes

Yes

Yes

Loading dose（mg）

300

60

180

Maintenance dose（mg）

75

10

90

Frequency of administration

Once daily

Once daily

Twice daily

Onset of action

Delayed

Rapid

Rapid

Offset of action

Delayed

Delayed

Rapid

Individual variability

Large

Small

Small

CYP-450 activation

Yes (twice)

Yes

No

Irreversible P2Y12 inhibition

Yes

Yes

No

Relative potency

Low

High

High

Mean platelet inhibition(%)

～50

～70

～95

Time to peak inhibition(h)

～12

2

2

Half life(h)

Life of platelet

Life of platelet

7–12

Recommended time delay
between last drug dose
angCABG(days)

>5

>7

>3 ~4


Những nội dung cơ bản
 Cân bằng giữa lợi ích chống thiếu máu cục

bộ và nguy cơ chảy máu

 Những quan điểm mới trong liệu pháp điều

trị chống kết tập tiểu cầu.
 Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học

cổ truyền Trung Quốc


Những nội dung cơ bản
 Cân bằng giữa lợi ích chống thiếu máu cục

bộ và nguy cơ chảy máu
 Những quan điểm mới trong liệu pháp điều

trị chống kết tập tiểu cầu.
 Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học

cổ truyền Trung Quốc


Cân bằng giữa lợi ích chống thiếu máu cục bộ và nguy cơ chảy máu

 Nghiên cứu về việc ức chế P2Y12 bằng Clopidogel liều tiêu chuẩn ( liều tấn
công 300mg và liều duy trì 75mg một ngày) và Aspirin (>75mg một ngày) đã
làm giảm nguy cơ tử vong,, tác nhân tim mạch và đột quỵ trên các bệnh nhân
ACS hoặc PCI trong 12 tháng xấp xỉ 20%
 So sánh liều dùng giữa liều tiêu chuẩn của Clopidogel liều tấn công 300mg;
duy trì 75mg một ngày với việc sử dụng Clopidogel liều tấn công 600mg; duy
trì 150 mg một ngày cho thấy có sự gia tăng non – CABG liên quan đến TIMI
là tác nhân quan trọng gây chảy máu trong 30 ngày.（CURRENT-OASIS 7）

 Cả Prasugrel vàTicagrelor đều được chứng minh cho nồng độ P2Y12 ổn định
hơn – nhân tố trung gian ức chế tiểu cầu khi so sánh với Clopidogrel.


Điểm mấu chốt của sự an toàn：
double-dose clopidogrel regimen VS the standard-dose regimen

Mehta SR et al. Lancet Published online September 1, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4


Prasugrel ： Tăng tác dụng chống kết tập tiểu cầu và
gia tăng nguy cơ chảy máu
15
138
12.1 events
HR 0.81
9.9 (0.73-0.90)
P=0.0004
Prasugrel
NNT = 46

Clopidogrel
the primary
endpoint (%)

CV death/ MI / Stroke

10

Non-CABG-related

majorbleeding

5

TIMI major bleeding
0

0 30 60 90

180

270

days

35
Prasugrel
events
2.4 HR 1.32
1.8 (1.03-1.68)
Clopidogrel
P=0.03
360
450 NNH = 167

Wiviott SD et al NEJM 357: 2001-2007


Ticagrelor： Giảm nguy cơ tai biến tim mạch
có ý nghĩa thống kê

The average treatment time is 277 days in ticagrelor group in PLATO study
Ticagrelor reduced the rate of the primary composite endpoint (death from vascular
causes, MI or stroke) had occurred in 9.8% and 11.7% of patients receiving
ticagrelor and clopidogrel.

Cumulative incidence (%)

•
•

13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

11.7
9.8

clopidogrel
Ticagrelor

HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003
0

60

120

180

240

300

360

Days after randomistion
Wallentin L et al. N ENGL J MED 2009; 361:1045-1057


Tổng nguy cơ chảy máu
Ticagrelor vs. clopidogrel

K-M estimated rate (% per year)

13
12

Ticagrelor

NS

clopidogrel

11.6 11.2

11
10

NS
NS

9
8

7.9

8.9

8.9

7.7
NS
5.8 5.8

7
6
5
4

3
2

NS

1

0.3

0.3

0
PLATO major
bleeding

TIMI major
bleeding

transfusion of
red cells

PLATO lifethreatening
bleeding

Fatal bleeding

*Proportion of patients (%); NS = no significance
Wallentin L et al. N ENGL J MED 2009; 361:1045-1057

Non-CABG-Liên quan đến nguy cơ chảy máu

NS

K-M estimated rate (% per year)

9

Ticagrelor
clopidogrel

7.9

8

7.4
NS

7
6
5
4

5.8
p=0.03

5.3

4.5
3.8

p=0.03
2.8

3

2.2

2
1
0
Non-CABG
PLATO major
bleeding

Non-CABG
TIMI major
bleeding

CABG
PLATO major
bleeding

CABG
TIMI major
bleeding

Wallentin L et al. N ENGL J MED 2009; 361:1045-1057

Khuyến cáo của bệnh viện Early trong
liệu pháp chống kết tập tiểu cầu
• Liều tấn công thienopyridine được khuyến cáo
cho bệnh nhân UA/NSTEMI đã được lên kế hoạch
làm PCI. Liệu trình theo 1 trong 2 cách dưới đây
I IIa IIb III

New
2011

I IIa IIb III

• a. Clopidogrel 300 đến 600 mg nên được dùng
càng sớm càng tốt trước hoặc trong PCI
• b. Prasugrel 60 mg nên được sử dụng ngay lập
tức và không quá 1 giờ sau PCI khi giải phẫu
mạch vành được xác định điều trị với PCI

New
2011

2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable
Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59


Khuyến cáo của bệnh viện Early trong
liệu pháp chống kết tập tiểu cầu

I IIa IIb III

New
2011

I IIa IIb III

Với những bênh nhân đã được chẩn đoán UA/NSTEMI
đã qua PCI trong chiến lược điều trị xâm nhập sớm, thì
việc sử dụng Clopidogrel với liều tấn công 600 mg, sau
đó sử dụng liều cao 150 mg/ ngày trong 6 ngày, sau đó
duy trì 75 mg/ngày được xem là liệu pháp điều trị hợp lí
cho những bệnh nhân không có nguy cơ chảy máu cao.

Trên những bệnh nhân UA/NSTEMI có tiền sử đột quỵ
và/ hoặc thiếu máu não thoáng qua (TIA) đã được chỉ
định PCI, prasugrel có nguy cơ khi sử dụng đồng thời 2
liệu pháp chống kết tập tiểu cầu.

New
2011

2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable
Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59


Chống kết tập tiểu cầu trên những
bênh nhân không đặt Stent

I IIa IIb III

Trên những bệnh nhân UA/NSTEMI điều trị bằng

thuốc mà không đặt stent:

•ASA* (75 đến 162/ ngày) nên được điều trị lâu dài (I
A);
I IIa IIb III

Modified
2011

•Clopidogrel (75 mg/ ngày) nên được sử dụng 1
tháng và tốt nhất là 1 năm.（IB)

2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable
Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59


Liệu pháp chống kết tập tiểu
cầu DES
•

I IIa IIb III
•
Modified
2011

I IIa IIb III •

Modified
2011

Trên những Bệnh nhân UA/NSTEMI được điều trị bằng DES, ASA*
162 - 325 mg /ngày nên được chỉ định ít nhất 3 tháng sau khi đặt
stent SES (sirolimus-eluting stent ) và 6 tháng sau khi đặt Stent PES
(paclitaxel-eluting stent) (Level of Evidence: B), sau đó tiếp tục diều
trị lâu dài với liều 75 – 162 mg/ ngày. (Level of Evidence: A). Một số
khuyến cáo trong quá trình sử dụng thienopyridine như sau:
a. Clopidogrel 75 mg hàng ngày (17) or prasugrel 10 mg hàng ngày
(22) nên được điều trị ít nhất 12 tháng (I B)

b. Nếu nguy cơ chảy máu lớn hơn lợi ích thì việ c tiếp tục sử dụng
thienopyridine nên được cân nhắc. (I C)

Recommendation was modified to be concordant with 2009 STEMI and PCI Focused Update
For ASA-allergic patients, use clopidogrel alone (indefinitely) or try ASA desensitization.
For clopidogrel-allergic patients, use ticlopidine 250 mg by mouth twice daily.


2011 ESC Focused Update of the Guidelines management of
of Patients With UA/NSTE-ACS：
Guidelines:Recommendations for oral antiplatelet agents

•Clopidogrel (IA)
•Adding recommended two new ADP receptor antagonist: Ticagrelor or prasugrel.
(IB)


Những nội dung cơ bản
 Cân bằng giữa lợi ích thiếu máu cục bộ và

nguy cơ chảy máu

 Những quan điểm mới trong liệu pháp điều

trị chống kết tập tiểu cầu.
 Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học

cổ truyền Trung Quốc


Những quan điểm mới trong thời gian điều trị kháng kết tập tiểu cầu.

• Thời gian điều trị tối ưu khi sử dụng liệu pháp kép
trong chống kết tập tiểu cầu và việc cân nhắc giữa
lợi ích và nguy cơ trong sử dụng liệu pháp kép lâu
dài trên bênh nhân vẫn còn tiên lượng xấu sau khi
đặt stent.


Antiplatelet therapy: dual antiplatelet
therapy can up to 15 months

I IIa IIb III
2011

• Continuation of clopidogrel or
prasugrel beyond 15 months may be
considered in patients following DES
placement.

a.Continue ASA indefinitely and warfarin longer term as indicated for specific conditions
such as atrial fibrillation; LV thrombus; or cerebral, venous, or pulmonary Emboli.

b.An INR of 2.0 to 2.5 is preferable while given with ASA and clopidogrel, especially in
older patients and those with other risk factors for bleeding.UA/NSTEMI.
c.For UA/NSTEMI patients who have mechanical heart valves, the INR should be at least
2.5 (based on type of prosthesis).
2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation
Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2011;57: 1920–59


Bàn luận
• Tổng hợp kết quả của 2 nghiên cứu biệt lập tại Hàn Quốc

sau 12 tháng sử dụng liệu pháp chống kết tập tiểu cầu, tiếp
tục sử dụng Clopidogel và Aspirin cho thấy có sự gia tăng
nhưng không có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ bệnh nhân tử
vong hoặc tác nhân tim mạch.

N Engl J Med 2010; 362:1374–1382.


EXCELLENT study
Nghiên cứu mù đôi trên 1443 bệnh nhân đặt Stent giải phóng thuốc chậm
sau 6 ; 12 tháng chống kết tập tiểu cầu bằng Aspirin và Clopidogel.

Circulation 2012; 125:505–513.


Những nội dung cơ bản
 Cân bằng giữa lợi ích thiếu máu cục bộ và nguy

cơ chảy máu

 Những quan điểm mới trong liệu pháp điều trị

chống kết tập tiểu cầu.
 Tác dụng chống kết tập tiểu cầu của Y học cổ

truyền Trung Quốc
Nghiên cứu về tác dụng chống kết tập tiểu cầu của
Thiên Sứ Hộ Tâm Đan


Thiên sứ hộ tâm đan(ACP)
Thành phần:
 Đan Sâm (Radix
Salviae Miltiorrhizae)
 Tam Thất (Radix
Notoginseng)
 Borneol


Hạt Alpha (GMP-140):
Chất chỉ thị của hoạt tính tiểu cầu

 GMP-140 có phân tử lượng 140kd có bản chất là màng glycoprotein.
 GMP-140 được tìm thấy trong tế bào nội mô , tế bào nhân lớn và tiểu cầu, nơi
chứa hạt α và Weibel-Palade.

 GMP-140 được nhanh chóng giải phóng trên màng của tiểu cầu hay huyết
tương tế bào nội mô, khi tiểu cầu hoặc tế bào nội mô được kích hoạt.