Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài

BỘ Y T Ễ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

DƯƠNG NGỌC NGÀ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA HẠT
BAO ACYCLOVIR TÁC DỤNG KÉO DÀI

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC s ĩ KHOÁ 2002 - 2007)

/ ỷ ^ ^ ♦o*0 *XV •JV \ ■*
íi
- Người hướng dẫn:

TS Phạm Thị M inh Huệ
ThS Vũ Thị Thu G iang

- Nơi thực hiện:

Bộ m ôn Bào chế
Trường đại học Dược H à Nội

- Thời gian thực hiện: Tháng 08/2 0 0 6 - 05/2007

H À N Ộ I, T H Á N G 05 - 2007

’

JÍỜ9 ticÂM ƠQl
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin được bày tỏ lỏng biết ơn vô
hạn đến:
TS. P hạm Thị M inh H uệ
ThS. Vũ Thị Thu G iang
những người thầy đ ã tận tình hướng dẫn, giúp đ ỡ và ch ỉ bảo tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận văn.
Tôi cũng xỉn bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các thầy cô PGS.TS Nguyễn
Văn Long, GS. TS Võ Xuân Minh, TS. Nguyễn Đăng Hoà, TS. Nguyễn Trần
Linh, Th.s Nguyễn Thị Mai Anh, Ds. Nguyễn Thạch Tùng, và các bạn kĩ thuật
viên bộ môn bào ch ế đã luôn sẵn lòng giúp đỡ, khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận
lợi cho tôi trong quá trình thực nghiệm.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo đã hết
sức quan tâm và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với những người thân trong gia đình
và bạn bè đã luôn tạo điều kiện thuận lợi, động viên và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong
quá trình thực hiện luận văn.


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lòi cảm ơn
Mục lục
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
Chú giải chữ viết tất

ĐẶT VẤN Đ Ể ................................................................................... 1
Phần 1: TỔNG QUAN........................................................................2
1.1. Sơ lược về acyclovỉr................................................................................................2

1.1.1. Công thức hoá học...................................................................................... 2
1.1.2. Tính chất lí hoá........................................................................................... 2
1.1.3. Dược động h ọc.............................................................................................2
1.1.4. Tác dụng dược l í ......................................................................................... 3
1.1.5. Chỉ định.........................................................................................................3
1.1.6. Liều dùn g..................................................................................................... 4
1.1.7. M ột sô ch ế phẩm acyclovir trên thị trường.............................................4
1.1.8. M ột sô nghiên cứu về acyclovỉr tác dụng kéo d à i.................................4
1.2. Một vài nét về kỹ thuật tạo hạt và bao h ạ t.......................................................9
1.2.1. K ỹ thuật tạo hạt............................................................................................9
1.2.2. K ỹ thuật bao hạt......................................................................................11
1.3. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo d ài...................................................................13
1.3.1. Khái niệm vê thuốc tác dụng kéo dài.................................................. 13
1.3.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài...................................... 13


1.3.3. Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường u ốn g...................... 14

Phần 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT Q UẢ................................. 15
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu và phương pháp thực nghỉệm .......15
2.1.1. Nguyên vật liệu ..........................................................................................15
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu................................................................................... 15
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu........................................................................ 15
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận x é t.....................................................................22
2.2.1. Khảo sát môi tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của
dung dịch............................................................................................................... 22
2.2.2. Nghiên cứu bào ch ế hạt acyclovir..........................................................24
2.2.3. Nghiên cứu bào ch ế hạt acyclovir tác dụng kéo d à i.......................... 29
2.2.4. Nghiên cứu bào ch ế viên nang acyclovir tác dụng kéo d à i.............. 41
2.3. Bàn luận.................................................................................................................. 43

2.3.1. Về nghiên cứu bào chê hạt acyclovir.....................................................43
2.3.2. Về bào ch ế hạt acyclovir tác dụng kéo d à i...........................................44
2.3.3. Về nghiên cứu bào ch ế viên nang acyclovir tác dụng kéo dài........44

KẾT LUẬN......................................................................................46
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Nguyên vật liệ u ............................................................................................ 15
Bảng 2.2. Các thông số kỹ thuật bao bằng thiết bị tầng sôi.....................................18
Bảng 2.3. Nồng độ và mật độ quang của dung dịch ACV trong môitrường
nước cất ở bước sóng 250 nm....................................................................23
Bảng 2.4. Thành phần của các mẫu h ạ t......................................................................25
Bảng 2.5. Một số đặc tính của các mẫu hạt với các tá dược độn khác

nhau

(n=3)............................................................................................................. 25
Bảng 2.6. Thành phần tá dược dính của các mẫu h ạ t............................................... 26
Bảng 2.7. Một số đặc tính của các mẫu hạt với thành phần

tádược dính

khác

nhau (n=3)................................................................................................... 27
Bảng 2.8. Một số đặc tính của hạt ACV trước và sau khi bao màng PVA (n=3). 28
Bảng 2.9. Một số đặc tính và dự kiến tiêu chuẩn cho hạt ACV (n=3).................. 29
Bảng 2.10. Thành phần các cồng thức bao khảo sát................................................30

Bảng 2.11. Phần trăm dược chất giải phóng theo thời gian từ hạt bao của các
công thức bao khảo sát...............................................................................30
Bảng 2.12. Các mức của biến độc lập..........................................................................31
Bảng 2.13. Các biến phụ thuộc.....................................................................................31
Bảng 2.14. Bảng thiết kế thí nghiệm .......................................................................... 32
Bảng 2.15. Khối lượng riêng biểu kiến, tốc độ chảy và hàm lượng dược chất
của các hạt bao............................................................................................33
Bảng 2.16. Phần trăm ACV giải phóng theo thời gian từ hạt b a o ......................... 34
Bảng 2.17. Một số đặc tính của hạt bao ACV theo công thức 29.......................... 40
Bảng 2.18. Phần trăm ACV giải phóng từ hạt bao theo thời gian của công thức
tối ưu (công thức 29).................................................................................. 40


Bảng 2.19. Tiêu chuẩn hạt bao acyclovir TDKD dùng đóng n a n g ......................... 41
Bảng 2.20. Phần trăm ACV giải phóng theo thời gian từ hạt bao và viên nang
acyclovir T D K D .............................................................................................................42


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Nguyên lý hoạt động của thiết bị tầng sôi W urster............................... 13
Hình 1.2. Sơ đồ cấu tạo thiết bị tầng sôi W urster...................................................... 13
Hình 2.1. Sơ đồ các giai đoạn bào chế hạt ACV bằng phương pháp xát hạt
ư ớ t.................................................................................................................17
Hình 2.2. Phổ hấp thụ của dung dịch ACV 10 ng/ml trong môi trường nước
cất................................................................................................................. 22
Hình 2.3. Đồ thị biểu diễn sự liên quan giữa mật độ quang và nồng độ dung
dịch ACV trong nước cất ......................................................................... 23
Hình 2.4. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ACV theo thời gian từ hạt bao
của các công thức bao khảo sát.................................................................30
Hình 2.5. Mặt đáp của Y6 theo khối lượng EC và PVP ( TEC =1 g; magnesi

stearat = 1,5 g ) ............................................................................................35
Hình 2.6. Mặt đáp của Y4 theo khối lượng EC và magnesi stearat (DBP =1 g;
PVP = 0,5 g )................................................................................................ 36
Hình 2.7. Mặt đáp của Y6 theo khối lượng EC và TEC (PVP = 0,5g; magnesi
stearat =1,5 g ) .............................................................................................36
Hình 2.8. Mặt đáp của Y6 theo khối lượng EC và DBP (PVP = 0,5 g; magnesi
stearat =1,5 g ) ............................................................................................. 37
Hình 2.9. Ảnh hưởng của EC đến phần trăm ACV giải phóng từ hạt bao..............38
Hình 2.10. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ACVtheo thời gian từ hạt bao
của công thức 2 9 ........................................................................................ 40
Hình 2.1 ỉ. Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng dược chất từ viên nang
acyclovir TDKD so sánh với hạt b a o .......................................................42


CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

ACV

: Acyclovir

BP

: Dược điển Anh

DĐVN

: Dược điển Việt Nam

DBP

: Dibutyl phtalat

EC

: Ethyl cellulose

Eur Ph.

: Dược điển Châu Âu

h

: giờ

HPMC

: Hydroxypropyl methyl cellulose

PVA

: Polivinyl alcohol

PVP

: Poly vinyl pyrolidon

TDKD

: Tác dụng kéo dài

TEC

: Triethyl citrat

TKHH

: Tinh khiết hoá học

USP

: Dược điển Mỹ


ĐẶT VẪN ĐẾ
Các dạng thuốc quy ước là những chế phẩm mà khi sử dụng, dược chất giải
phóng nhanh để được hấp thu ngay. Đa số trường hợp hiệu quả của thuốc phụ thuộc
nồng độ dược chất trong máu hoặc huyết tương. Với những dược chất có thời gian
bán thải ngắn thì khoảng thời gian duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm
vi điều trị cũng ngắn và để đạt được hiệu quả điều trị liên tục thường phải dùng
thuốc lặp lại nhiều lần trong ngày gây phiền phức cho bệnh nhân. Sự ra đời của
nhiều dạng bào chế mới trong đó có thuốc tác dụng kéo dài đã khắc phục nhược
điểm trên.
Acyclovir là một dãn chất tổng hợp của acid nucleosid- guanosine có tác dụng
mạnh và chọn lọc trên các virus gây bệnh ở người bao gồm virus Herpes simplex
loại 1 và loại 2; các virus Varicella-Zoster, Epstien-baư và cytomegalo virus. Ngoài
ra acyclovir còn có tác dụng ức chế virus viêm gan B. Acyclovir được chỉ định nhiều
hơn các thuốc kháng vivus khác nhờ độc tính thấp hơn và tác dụng phụ nhẹ hơn.
Tuy nhiên acyclovir có thời gian bán thải ngắn (2 đến 3 giờ) khiến cho bệnh nhân
phải uống thuốc nhiều lần trong ngày. Mặt khác, sự hấp thu thuốc qua đường tiêu
hoá chậm và không hoàn toàn. Gần đây đã có nhiều công trình nghiên cứu bào chế

acyclovir dưới dạng thuốc tác dụng kéo dài nhưng cho đến nay vẫn chưa có biệt
acyclovir tác dụng kéo dài có mặt ở thị trường Việt Nam. Vì vậy chúng tôi thực hiện
đề tài:
“Nghiên cứu bào ch ế viên nang chứa hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài”
với mục tiêu: Bào c h ế được viên nang acyclovir 200mg tác dụng kéo dài 12 giở từ
các hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài.
Để thực hiện được mục tiêu trên, luận văn gồm những nội dung sau:
1. Bào chế hạt acyclovir bằng phương pháp xát hạt ướt.
2. Nghiên cứu bào chế hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài bằng phương pháp
bao màng.
3. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố trong công thức màng bao tới phần
trăm dược chất giải phóng từ hạt bao acyclovir tác dụng kéo dài.
4. Lựa chọn công thức hạt bao acyclovir tối ưu để bào chế viên nang
acyclovir tác dụng kéo dài.


Phần 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về acyclovir
1.1.1. Công thức hoá học

0

Tên khoa học: 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy)-methyl]-l,9-dihyđro -6H- purin6-on [5], [23].
1.1.2. Tính chất lí hoá
•

Acyclovir là dạng bột kết tinh màu trắng ít tan trong nước, rất khó tan trong

alcohol, tan tự do trong các dung môi dimethyl sulíoxyd, tan được trong dung dịch
kiềm và acid loãng [5].

•

Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230°c, sau đó bị phân huỷ [5].

•

Các hằng số phân tích: acyclovir có 2 hằng số phân ly:
pKa,= 2,41± 0,27 ; pKa2 = 9,06±0,88

1.1.3. Dược động học
• Sinh khả dụng theo đường uống thấp, khoảng 20% (15-30%). Thức ăn không
làm ảnh hưởng đến hấp thu thuốc [2], [23].
• Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống là 1,5-2 giờ, tiêm tĩnh
mạch sau 1 giờ [2].
• Phân bố: acyclovir phân bố trong dịch cơ thể và các cơ quan như: não, thận,
phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thuỷ dịch, tinh
dịch, dịch não tuỷ. Nồng độ trong dịch não tuỷ đạt tới 50% nồng độ huyết tương.

2


Liên kết protein thấp (9-33%). Thuốc qua được rau thai và phân bố trong sữa với
nồng độ gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ [2], [8], [23].
•

Chuyển hoá và thải trừ:

+ Phần lớn thuốc được đào thải qua thận dưới dạng không biến đổi. 9-carboxy
methoxy methyl guanine là chất chuyển hoá đáng kể duy nhất của acyclovir chiếm
khoảng 14% tổng lượng thuốc thấy trong nước tiểu [23].

+ Thời gian bán thải [2], [8], [23]:
Người lớn khoảng 3 giờ. Trẻ em 2-3 giờ. Trẻ sơ sinh 4 giờ.
ở bệnh nhân suy thận mãn t1/2 =19,5 giờ.
1.1.4. Tác dụng dược lí
• Acyclovir là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào
nhiễm virus Herpes. Tác dụng của acyclovir mạnh nhất trên virus Herpes simplex
typ 1 (HSV-1) và kém hơn ở Herpes simplex typ 2 (HSV-2), virus Varicella-zoster
(VZV) [2], [8], [23].
• Để có tác dụng acyclovir phải được phosphoryl hoá, lần 1 do thymidinkynase
đặc hiệu của virus HSV tạo thành dẫn xuất monophosphat; lần thứ 2 và thứ 3 do các
enzym của tế bào vật chủ để tạo thành dẫn xuất diphosphat và triphosphat. Ái lực
của HSV thimidinkynase mạnh khoảng hơn 20 lần so với enzym của tế bào vật chủ
nên acyclovir được hoạt hoá hầu như chọn lọc trong các tế bào nhiễm HSV.
Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus và sự nhân lên của virus mà
không ảnh hưởng gì đến chuyển hoá của tế bào bình thường [2], [8], [23].
1.1.5. Chỉ định
• Điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm virus Herpes Simplex-1 và 2 ở da và
niêm mạc, viêm não Herpes Simplex.
• Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính bao gồm ở mắt và viêm phổi ở người
lớn.
• Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm Herpes sinh dục
• Thuỷ đậu xuất huyết, thuỷ đậu ở người suy giảm miễn dịch, thuỷ đậu ở trẻ sơ
sinh [2], [8].

3


1.1.6. Liều dùng
•

Thông thường người lớn: 200 mg/lần X 5 lần/ngày (người suy giảm miễn dịch

400 mg/lần) [2].
•

Trẻ em dưới 2 tuổi: Nửa liều người lớn.

•

Trẻ em trên 2 tuổi: Bằng liều người lớn.

1.1.7. M ột sô' chê phẩm acyclovir trên thị trường
- Viên nén: Apo-Acyclovir, Cyclovir, Herpevir, Herpex, Medovir, Vacrax 200
mg, viên Acyclovir Stada, Zovirax 200 mg, 400 mg, 800 mg.
- Lọ bột pha tiêm: Zovirax 200 mg/5ml.
- Thuốc mỡ dùng ngoài Zovirax 5%, thuốc mỡ tra mắt Zovirax 3% w/w
- Dịch truyền : Zovirax I.v
- Viên TDKD: Genvir 600mg
1.1.8. M ột sô nghiên cứu về acyclovir tác dụng kéo dài
Rokhade A. p và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu bằng phương pháp vi
nhũ tương với chất mang là chitosan và sản phẩm đồng trùng hợp giữa acrylamide
với dextran. Sản phẩm đồng trùng hợp của dextran và acrylamide được điều chế
bằng phương pháp đồng trùng hợp gốc tự do ở 60°c trong 6 giờ với xúc tác là muối
ceri nitrat. Dược chất được hoà tan trong dung dịch acid acetic 2% chứa chất đồng
trùng hợp và chitosan. Nhũ hoá dung dịch này với dầu parafin có chứa 1% (w/w)
span-80 và khuấy với vận tốc 400 vòng/phút trong 10 phút tạo nhũ tương nước/ dầu.
Thêm từ từ glutaraldehyd và khuấy tiếp 2 giờ. Vi cầu tạo thành được lọc, rửa với nhexan và sấy chân không 24 giờ. Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến
một số đạc tính vật lý (kích thước, hình dạng và cấu trúc tiểu phân, khả năng trương
nở) và khả năng giải phóng dược chất của vi cầu. Kết quả cho thấy khi tăng tỉ lệ
polyme hoặc tỉ lệ dược chất đều làm tăng tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu. Khi

tăng lượng glutaraldehyd làm giảm tốc độ giải phóng dược chất. Trong 2 giờ đầu,
dược chất giải phóng nhanh (20 - 40%), và kéo dài được 12 giờ nhưng không giải
phóng được 100% sau 12 giờ [27].

4


Với mục đích bào chế dạng thuốc tiêm trực tiếp vào mắt, Sancho C.M và cộng
sự nghiên cứu ảnh hưởng của sự khử trùng bằng tia gamma đến đặc tính của vi cầu
acyclovir poly (D,L - lactic - co - glycolic) acid giải phóng có kiểm soát. Tác giả
bào chế vi cầu bằng phương pháp bốc hơi dung môi như sau: hoà tan polyme vào
diclomethan sau đó phân tán dược chất vào dung dịch polyme. Hoà tan gelatin vào
dung dịch PVA 0,1%, rót từ từ dung dịch polyme vào dung dịch gelatin để tạo thành
nhũ tương, khuấy 3 giờ ở nhiệt độ phòng. Tiếp đó bốc hơi dung môi, lọc chân không
và rửa vi cầu. Vi cầu đem khử trùng bằng tia Ỵ cường độ 25 kGy, giữ nhiệt độ thấp
trong suốt quá trình để tránh phân huỷ poly (D,L - lactic - co - glycolic) acid. So
sánh đặc tính của vi cầu trước và sau khử trùng nhờ các kỹ thuật phân tích kích
thước tiểu phân, dùng kính hiển vi điện tử quét, phương pháp nhiễu xạ tia X, nghiên
cứu phổ IR, phân tích nhiệt và thử invitro. Qua nghiên cứu cho thấy khử trùng bằng
tia gamma không làm thay đổi đặc tính của vi cầu. Dược chất giải phóng kéo dài 73
ngày và sự giải phóng tuân theo động học bậc 0 từ ngày thứ nhất đến ngày thứ 63.
Kết quả này mở ra khả nãng bào chế ACV dưới dạng thuốc tiêm trực tiếp vào mắt và
kéo dài hấp thu [24].
Cheu s. J và cộng sự đã bào chế vi cầu acyclovir giải phóng kéo dài bằng
phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương với chất mang là EC và dung môi là
diclomethan. Acyclovir được hoà tan trong dung dịch diclomethan có chứa EC.
Thêm từ từ dung dịch này vào 750ml dung dịch PVA và đem khuấy với vận tốc
2000 vòng/phút trong 1,5 giờ. Vi cầu thu được rửa với nước và sấy

50°c trong

24

giờ. Tác giả khảo sát ảnh hưởng của các thông số như: độ nhớt của EC (45cps,
lOOcps); tỷ lệ EC/ACV (1/1, 2/1); tỷ lệ CH2C12/EC (15/1, 20/1). Qua đó nhận thấy
để tăng hiệu suất tạo vi cầu có thể tăng độ nhớt của EC hoặc tăng tỷ lệ CH2C12/EC
hoặc giảm tỷ lệ EC/ACV. Đối với khả năng giải phóng dược chất, khi tăng độ nhớt
EC hoặc tăng tỷ lệ CH2C12/EC hoặc giảm tỷ lệ EC/ACV đều làm tăng tỷ lệ giải
phóng dược chất từ vi cầu [15].
Lê Hoàng Anh đã nghiên cứu bào chế vi cầu nổi ACV TDKD với chất mang là
hỗn hợp hai polyme EC và Eudragit L I00 đồng thời nghiên cứu ảnh hưởng của một
số yếu tố trong công thức đến một số đặc tính của vi cầu. Nhận thấy, khi tăng tỷ lệ
EC-Eudragit làm chậm tỷ lệ giải phóng dược chất và làm tăng các giá trị như: hiệu
suất tạo vi cầu, tỷ lệ dược chất được vi cầu hoá và tỷ lệ vi cầu nổi sau 6 giờ. Tăng tỷ

5


lệ Aerosil làm tăng khả năng giải phóng dược chất, giảm hiệu suất và tỉ lệ ACV
được vi cầu hoá nhưng không ảnh hưởng đến khả năng nổi. Qua nghiên cứu, tác giả
đã đưa ra công thức tối ưu để bào chế vi cầu acyclovir TDKD 12 giờ [1].
Nguyễn Thị Hồng nghiên cứu bào chế vi nang ACV TDKD với chất mang là
EC và dung môi dicloromethan. Aerosil thêm vào để chống dính giữa các vi nang và
chống bám dính vào cánh khuấy. Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố: tỷ lệ ACV/
EC, thể tích dichloromethan, % Aerosil đến hiệu suất tạo vi nang, tỷ lệ vi nang hoá
và khả năng giải phóng dược chất cho thấy khả năng giải phóng dược chất và tỉ lệ vi
nang hoá tăng khi tăng tỉ lệ ACV/ EC nhưng hiệu suất lại giảm; thêm Aerosil làm
tăng tỉ lệ giải phóng dược chất nhưng ảnh hưởng khá phức tạp đến tỷ lệ vi nang hoá
và hiệu suất tạo vi nang; tăng thể tích dichloromethan làm giảm tỷ lệ dược chất được
vi nang hoá, hiệu suất tạo vi nang và tỷ lệ giải phóng dược chất [7].

Law S.L và cộng sự nghiên cứu bào chế dạng liposome với các chất mang
phosphatidylcholin, sterylamin, dicetylphosphat, cholesterol và nồng độ ACV là 5
mg/ml. Dược chất và chất mang được hoà tan trong dung môi hữu cơ trong một bình
nón sau đó bốc hơi dung môi hữu cơ tạo lớp phim mỏng. Hydrat hoá phim bằng
dung dịch đệm pH 7,6 thu được liposome. Kết quả thử nghiệm invitro trên bề mặt da
thỏ cho thấy sự phân bố ACV qua lớp sừng của dung dịch ACV lớn nhất, tiếp đó
đến dạng liposome ACV tích điện âm và thấp nhất là liposome ACV tích điện
dương. Nghiên cứu invivo trên bề mặt da thỏ cho thấy với dung dịch ACV và
liposome ACV mang điện âm, nồng độ cực đại trong huyết tương đạt được lần lượt
sau 1 giờ và 1,5 giờ . Trong khi đó dạng liposome mang điện dương không đạt được
nồng độ cực đại sau 1 giờ và 1,5 giờ và trở thành các túi dự trữ, kiểm soát việc giải
phóng, hấp thu ACV qua lớp chất sừng [22].
Groning R. và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén ACV TDKD và sử dụng từ
tính để kéo dài thời gian khu trú của thuốc trong dạ dày. Tá dược được lựa chọn để
kéo dài giải phóng là HPMC với hai tỷ lệ 10% và 15%. Quá trình bào chế viên được
tiến hành như sau: lõi nam châm được bao màng sáp camauba bằng cách nhúng vào
dung dịch sáp đun chảy. Sau đó lõi này được nén với hỗn hợp bột tạo lớp trong và
lớp ngoài. Hỗn hợp bột tạo lớp trong gồm HPMC, magnesi stearat và 160 mg ACV.
Hỗn hợp bột tạo lớp ngoài gồm HPMC, lactose, magnesi stearat và 40 mg ACV.
Nghiên cứu invitro cho thấy từ tính không làm ảnh hưởng đến sự giải phóng dược

6


chất. Khi sử dụng 10% HPMC ở lớp ngoài, 80% ACV giải phóng trong 5 giờ, khi sử
dụng 15% HPMC, 80% ACV giải phóng trong 8 giờ. Dược chất giải phóng hết sau
12 giờ ở cả hai trường hợp. Viên nén chứa 10% HPMC được dùng để nghiên cứu in
vivo trên 5 người tình nguyện và đối chiếu với viên Zovirax 200 mg. Kết quả cho
thấy dưới tác dụng của từ tính, diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ dược
chất trong huyết tương theo thời gian trong 24 giờ thu dược là 2802,7 ng.h/ml, còn

không sử dụng từ tính thì giá trị này là 1598,8 ng.h/ml. Như vậy sử dụng từ tính để
điều khiển thời gian khu trú của thuốc trong dạ dày có thể cải thiện mức độ hấp thu
dược chất từ viên nén ACV TDKD [18].
Fuertes I. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt với tá dược
HPMC K4M và đánh giá tính thấm của hệ cốt này. Tác giả lựa chọn 5 tỉ lệ dược chất
khác nhau (60%, 70 %, 80%, 90% và 95%) để dập viên với HPMC K4M mà không
sử dụng tá dược độn nào khác. Viên nén được dập với hàm lượng 500 mg, đường
kính 12 mm. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tá dược trong viên tăng làm giảm tốc
độ giải phóng dược chất. Khi tỷ lệ HPMC K4M trên 10% (w/w) có thể kéo dài giải
phóng dược chất. Với tỉ lệ HPMC 10% dược chất giải phóng được 50% sau 5 giờ,
với tỉ lệ HPMC 5% dược chất giải phóng được 100% sau 5 giờ. Tác giả đã chứng
minh được sự khác biệt rõ rệt của tốc độ giải phóng dược chất và khả năng thấm ẩm
của viên chứa 90% và 95% ACV. Từ đó xác định được ngưỡng tính thấm của tá
dược. Với kết quả này có thể rút ngắn được thời gian khảo sát để bào chế hệ cốt
ACV TDKD dựa trên ngưỡng tính thấm của tá dược [17].
Tuncer Degim và cộng sự đã bào chế viên nén kết dính niêm mạc miệng để
điều trị nhiễm trùng tại miệng do Herpes simplex gây ra với các thành phần:
Carbopol-934 (C-934), Polycarbophil (PC) và Sodium Taurocholat (ST). Kết quả
nghiên cứu cho thấy độ tan và giá trị log của hệ số phân bố octanol/nước của
acyclovir thay đổi theo pH. Các giá trị này thay đổi theo xu hướng giống nhau trong
khoảng pH từ 2,2 đến 7,4. Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần trong công thức
viên nén cho kết quả: tăng lượng C-934 trong công thức làm tăng khả năng bám
dính niêm mạc, ngược lại khả năng này giảm khi tăng lượng PC. Việc thêm ST vào
công thức có hiệu quả làm tăng sự hấp thu của acyclovir qua niêm mạc. Qua khảo
sát khả năng hoà tan dược chất từ viên nén trong môi trường dịch nước bọt nhân tạo,
công thức thích hợp nhất cho các thử nghiệm tiếp theo có thành phần: C-934 (64,4

7

%), PC (34,4 %), ST (0,8 %). Viên nén bào chế theo công thức này giải phóng dược
chất theo mô hình động học bậc 0 với tốc độ 9,708 mg/h, thời gian giải phóng dược
chất kéo dài được 6 giờ. Tác giả cũng đã xây dựng được một mô hình động học để
phân tích, dự đoán quá trình hấp thu của acyclovir trên chó thử nghiệm. Mô hình
này có thể được phát triển để áp dụng mô phỏng quá trình động học của thuốc trong
cơ thể con người [30].
Tallury p. và cộng sự đã sử dụng sản phẩm đồng trùng hợp ethylen-co-vinyl
acetat (EVA) để bào chế hệ cốt chứa hỗn hợp ACV và clohexidin. EVA và dược
chất (40:1) được hoà tan vào dicloromethan trong bình nón, dung dịch khuấy qua
đêm, sau đó rót vào đĩa petri và để khô, sấy chân không qua đêm ở nhiệt độ phòng.
Từ tấm phim trên cắt ra màng polyme kích thước 3

X

3

X

0,07 cm được và nhúng vào

dung dịch EVA (VA 32%), để khô qua đêm. Nghiên cứu in vitro cho thấy khi không
phối hợp dược chất thì tốc độ giải phóng dược chất của hệ cốt chứa ACV cao hơn.
Khi phối hợp hai dược chất trong cốt với tỉ lệ bằng nhau thì tốc độ giải phóng ACV
cao hơn clohexidin 30%. Còn nếu phối hợp dược chất với tỉ lệ khác nhau thì dược
chất có tỉ lệ cao hơn có tốc độ giải phóng dược chất cao hơn. Nghiên cứu ảnh hưởng
của nồng độ vinyl acetat đến tốc độ giải phóng dược chất cho thấy nồng độ vinyl
acetat tăng làm tăng tốc độ giải phóng dược chất từ cốt. Với nồng độ vinyl acetat
28% tốc độ giải phóng của ACV là 0,10 /Ầg /cm2. ngày, với nồng độ vinyl acetat
40%, giá trị này là 2,87 |ig /cm2. ngày. Khi bao cốt bằng màng polyme, tốc độ giải
phóng dược chất cũng giảm. Sử dụng màng EVA có nồng độ vinyl acetat là 32%,

tốc độ giải phóng của ACV và clohexidin lần lượt là 0,29 |ig /cm2. ngày và 0,94|ig/
cm2. ngày. Còn nếu không bao màng EVA thì các giá trị này là 2,87 và 2,58 |!g
/cm2. ngày [28].
Tu J. và cộng sự đã sử dụng phương pháp tạo hạt nóng chảy với PEG để tạo hạt
ACV. Hạt tạo thành được bao với công thức dịch bao gồm EC, magnesi stearat,
PVP, dầu thầu dầu, aceton, isopropanol để kiểm soát giải phóng sau đó đóng nang.
Tác giả khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất và nồng độ EC trong
dịch bao đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên nang. Sử dụng ACV có kích thước
tiểu phân trung bình 17,2 ± 5,5 |am và 176,3 ±104,6 |am cho thấy tốc độ giải phóng
dược chất tăng khi kích thước tiểu phân trung bình giảm. Sử dụng dịch bao có nồng
độ EC lần lượt là 10%, 16%, 24% cho thấy tỷ lệ EC trong dịch bao tăng thì phần

8


trăm dược chất giải phóng giảm. Với tỷ lệ EC là 16%, sau 2 giờ dược chất giải
phóng được 40%, sau 6 giờ giải phóng được 50%, sau 8 giờ giải phóng được 75% và
sau 12 giờ giải phóng được 95%. Sự giải phóng dược chất từ viên nang tuân theo mồ
hình Higuchi [29].
Trên cơ sở đó, tác giả Ngô Thị Thu Hằng nghiên cứu bào chế viên nang ACV
TDKD chứa hạt bao ACV bằng phương pháp đun chảy với PEG và đánh giá ảnh
hưởng của một số yếu tố trong công thức màng bao đến khả năng giải phóng dược
chất. Trong đó EC là nhân tố chính ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất.
EC tăng làm chậm tốc độ giải phóng dược chất. Sử dụng TEC làm chất hoá dẻo làm
tăng tốc độ giải phóng dược chất còn DBP làm chậm tốc độ giải phóng dược chất.
Talc và titan dioxyd ảnh hưởng không nhiều đến tốc độ giải phóng dược chất [6].
1.2. Một vài nét về kỹ thuật tạo hạt và bao hạt
1.2.1. Kỹ thuật tạo hạt
Tạo hạt là quá trình làm tăng kích thước tiểu phân nhờ sự kết tụ tự nhiên và vẫn
giữ được tính đồng nhất của tiểu phân ban đầu.

Mục đích chính của quá trình tạo hạt là để cải thiện độ trơn chảy, tăng khả năng
chịu nén của hỗn hợp bột và tránh sự tách lớp của các tiểu phân trong quá trình bào
chế viên nén. Trong nhiều trường hợp, hạt được đóng vào nang cứng hoặc bào chế
dạng thuốc gói [3], [11].
Trong bào chế dược phẩm có thể tạo hạt bằng các phương pháp: tạo hạt ướt (tạo
hạt bằng thiết bị tầng sôi, xát hạt, phun sấy, đùn và tạo pellet...), tạo hạt khô (cán
ép), và các phương pháp khác (tạo hạt nóng chảy,...). Trong đó phương pháp tạo hạt
ướt được áp dụng phổ biến nhất. Ngoài những lợi ích của việc tạo hạt nói chung,
phương pháp này còn có những ưu điểm riêng như: làm cho bề mặt sơ nước trở nên
thân nước, có thể phân tán chất màu hoặc dược chất tan được dễ dàng bằng cách hoà
tan vào tá dược dính, hạn chế bụi trong quá trình bào chế... Nhược điểm chủ yếu của
phương pháp này là quá trình bào chế gồm nhiều giai đoạn, kiểm soát khó khăn; yêu
cầu cao về thời gian, thiết bị và mặt bằng sản xuất; có thể làm phân huỷ các dược
chất nhạy cảm với ẩm và nhiệt; và gây hao hụt nguyên liệu trong quá trình bào chế
[3], [11].

9


Quá trình tạo hạt ướt phổ biến nhất gồm 3 giai đoạn chính: nhào ẩm, xát hạt, sấy
hạt. Tuỳ từng phương pháp, các giai đoạn này có sự thay đổi. Ở qui mô sản xuất lớn,
hỗn hợp bột được nhào trộn với tá dược dính trong máy nhào trộn cao tốc, sau đó rây
hạt ướt và sấy hạt. Với cách này, hạt tạo thành ngay trong quá trình nhào trộn, ở qui
mô sản xuất nhỏ, khối ẩm được nhào trộn trong máy nhào trộn thường, sau đó xát
qua rây hoặc máy xát và sấy khô. Cũng có thể tạo hạt ướt trong thiết bị tầng sôi
bằng cách phun tá dược dính lỏng vào hỗn hợp bột làm cho các tiểu phân liên kết
với nhau thành hạt đồng thời sấy hạt ngay do tác động của không khí nóng. Phương
pháp sau cùng yêu cầu ít thao tác, tiết kiệm thời gian, mặt bằng sản xuất, hạn chế
thời gian dược chất tiếp xúc với ẩm và nhiệt và có thể tự động hoá được [11].
Trong quá trình tạo hạt ướt, các tiểu phân liên kết với nhau bằng cầu nối lỏng

giữa các tiểu phân rắn, lực liên kết giữa các phân tử, lực Van der Waals và lực hút
tĩnh điện. Trong đó cầu nối lỏng giữa các tiểu phân rắn đóng vai trò chủ yếu. Quá
trình hình thành hạt trong phương pháp dùng lực nhào trộn được mô tả qua sự biến
đổi lớp phim chất lỏng xung quanh các tiểu phân từ trạng thái tĩnh sang trạng thái
động tương ứng với sự tăng dần của tá dược dính và quá trình nhào trộn. Khi tá dược
dính còn ít, chất lỏng hình thành đai hình thấu kính ở điểm tiếp xúc giữa các tiểu
phân. Các tiểu phân liên kết với nhau bằng sức căng bề mặt chung rắn- lỏng-khí và
sức hút thuỷ tĩnh của cầu chất lỏng. Nhờ quá trình nhào trộn, lượng chất lỏng xung
quanh mỗi tiểu phân tăng lên, liên kết giữa các tiểu phân chặt chẽ hơn. Đến một giai
đoạn nào đó, khoảng trống giữa các tiểu phân trong hạt được lấp đầy chất lỏng, các
tiểu phân liên kết với nhau bằng sức căng bề mặt của hai pha rắn - lỏng, hạt được
hình thành [11].
Khi tạo hạt ướt bằng các phương pháp tạo hạt khác nhau, đặc tính của hạt (độ
trơn chảy, tỷ trọng, độ xốp, độ bền cơ học, đặc tính bề mặt...) rất khác nhau. Hạt tạo
thành bằng phương pháp đùn và tạo pellet hoặc bằng thiết bị tầng sôi có hình cầu, độ
bền cơ học cao và bề mặt nhẵn. Trong khi đó phương pháp xát hạt qua rây làm hạt
xốp, bề mặt không nhẩn và hình dạng hạt không đồng đều. Tá dược dính có ảnh
hưởng đáng kể đến đặc tính của hạt. Trong quá trình bào chế, các vấn đề cần được
khảo sát là ảnh hưởng của sự phân bố tá dược dính lên khối bột, nồng độ, tính chất
vật lí của tá dược dính cũng như tương tác giữa tá dược dính với các thành phần khác
trong công thức tạo hạt. Bởi vì, các yếu tố này liên quan, tác động lẫn nhau rất khó

10


để dự đoán ảnh hưởng của chúng đến đặc tính của hạt nếu khồng qua nghiên cứu
thực nghiệm [11].
1.2.2. K ỹ thuật bao hạt
Bao hạt nhằm mục đích bảo vệ dược chất; hạn chế sự tương tác giữa các thành
phần khi đóng nang, dập viên...; cải thiện sinh khả dụng của dược chất (bao tan

trong ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài) ... Phương pháp bao phổ biến và phát
triển nhất hiện nay là phương pháp bao phim. Bao phim là quá trình tạo một lớp
màng mỏng đồng nhất bao gồm polyme, chất hoá dẻo, chất màu và các chất phụ gia
khác lên bề mặt nhân bao. Phương pháp này có ưu điểm là màng bao rất mỏng, quá
trình bao nhanh, ít ảnh hưởng đến nhân bao, dễ tự động hoá [4], [16].
Hiện nay, thiết bị bao tầng sôi là thiết bị phù hợp nhất dùng để bao màng nhờ
năng lực sấy và đảo nhân cao. Nguyên tắc hoạt động dựa trên patent thiết kế của
Wurster:
Không khí nóng (điều chỉnh được nhiệt độ) được nén dưới một áp lực nào đó
đi qua một tấm có các lỗ phân phối khí ở phần đáy của thiết bị, các nhân nằm trong
vùng bao được luồng khí này đẩy chuyển động từ dưới lên và đi vào vùng phun dịch,
tại đây các nhân sẽ được nhận các giọt dịch phun một cách ngẫu nhiên, đồng thời
tiếp tục bị đẩy lên phía trên của thiết bị, tại đó áp lực khí nén giảm một cách đột
ngột (do thể tích của buồng bao tăng lên), dưới tác dụng của lực trọng trường các
nhân sẽ rơi từ trên xuống. Các nhân chuyển động xáo trộn liên tục dưới tác dụng của
hai lực ngược chiều nhau và được treo trong luồng không khí nóng, dung môi bay
hơi nhanh và thoát ra ngoài cùng luồng khí thải [4], [16].
Khi bao bằng thiết bị tầng sôi, quá trình bao phim gồm 3 quá trình xảy ra đồng
thời: quá trình phun dịch bao, quá trình sấy và quá trình treo nhân bao trong vùng
phun dịch. Để đảm bảo chất lượng màng bao, quá trình bao phải được tiến hành
trong các điều kiện sao cho:
•

Đảm bảo sự cân bằng giữa tốc độ phun dịch và tốc độ sấy.

•

Đảm bảo sự đồng nhất trong việc phân phối dịch bao lên bề mặt nhân

bao.

Do đó, chất lượng màng bao có thể bị ảnh hưởng bởi các thông sô kỹ thuật sau:

11


> Tốc độ thổi khí:
Tăng tốc độ thổi khí nhân bao sẽ bị đẩy lên cao. Tốc độ thổi khí quá cao sẽ làm
các nhân bao có khối lượng và kích thước nhỏ bay quá cao, không nhận được dịch
bao. Xu hướng này là do ảnh hưởng của luồng khí hình phễu lên khối hạt đang
chuyển động [14].
> Áp suất khí phun:
Áp suất khí phun yếu làm bề mặt màng bao thô ráp, tăng áp suất khí phun làm
giảm kích thước giọt phun, giọt phun tạo ra sẽ di chuyển tới bề mặt nhân bao với tốc
độ lớn, mức độ lan rộng trên bề mặt nhân bao tăng và màng bao nhẵn hơn [16].
> Tốc độ phun dịch:
Tốc độ phun dịch cần phù hợp với khả năng sấy và treo nhân của thiết bị, với
đặc tính của nhân bao và công thức dịch bao. Tốc độ phun dịch tăng làm tăng kích
thước giọt phun làm giảm độ nhẵn; vượt quá khả năng sấy của thiết bị gây hiện
tượng quá ướt, dính nhân bao làm thủng màng [16].
> Khoảng cách từ lưới phân phối khí đến mép dưới của buồng bao:
Thông số này ảnh hưởng đến mật độ của nhân bao được treo ở vùng phun dịch.
Tăng khoảng cách này lượng nhân bao được treo ở vùng phun dịch tăng lên đến cực
đại sau đó giảm dần. Nếu khoảng cách này quá lớn, không đủ chênh lệch áp suất để
kéo nhân bao lên khỏi buồng bao, giảm khoảng cách này nhân bao sẽ chuyển động
nhanh qua khe giữa buồng bao và lưới phân phối khí lên vùng phun dịch. Tuy nhiên
nếu quá hẹp hạn chế sự bay lên của nhân bao [14].
> Kích thước nhân bao và khối lượng nhân bao trong một mẻ bao:
Ảnh hưởng của các yếu tố này có liên quan đến tốc độ thổi khí và khoảng cách
từ lưới phân phối khí đến mép dưới buồng bao. Nếu kích thước nhân bao và khối
lượng nhân bao quá lớn hay quá nhỏ thì tốc độ thổi khí và khoảng cách trên phải

phù hợp để nhân bao có thể treo trong vùng phun dịch.
Nguyên lý hoạt động và cấu tạo thiết bị tầng sôi Wurster được minh hoạ ở hình
1.1 và 1.2 [14], [16]

12


Hình 1.1. Nguyên lý hoạt động của thiết bị tầng sôi Wurster

Nói. bao
ị---- Bu 0113 bao
—— Cột ctõ'
-----Lưới ịMina
[Miổi iilii

-----V òì pliuu

Hình 1.2. Sơ đồ cấu tạo thiết bị tầng sôi Wurster
1.3. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài
1.3.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải
phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong
máu trong vùng điều trị trong thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị,
giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao
hiệu quả điều trị của thuốc [4].
1.3.2. ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
❖

Ưu điểm:

13


• Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động
nồng độ thuốc trong máu, do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.
• Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh phiền phức, bỏ thuốc,
quên thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ chế độ điều trị của bệnh nhân.
• Nâng cao sinh khả dụng của thuốc, do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để
hơn. Trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi điều trị, phát
huy tối đa tác dụng của thuốc .
• Giảm tổng liều thuốc cho cả đợt điều trị do đó giảm bớt hoặc loại trừ phản
ứng bất lợi, giảm bớt sự tích luỹ của thuốc khi điều trị các bệnh mạn tính và nâng
cao hiệu quả điều trị [4].
❖

Nhược điểm:

• Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc sẽ nguy hiểm
vì thuốc không thải trừ ngay khỏi cơ thể được.
• Thuốc tác dụng kéo dài là những dạng bào chế đòi hỏi kĩ thuật cao. Khi
uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá lại phụ thuốc rất nhiều
yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá
thể người bệnh đều có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đổ thiết
kế ban đầu.
• Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng tác dụng kéo dài [4].
1.3.3. Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống
Có nhiều hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng
dược chất khác nhau [4], [19], [20]:
• Hệ khuếch tán gồm 2 loại: hệ màng bao khuếch tán và hệ cốt trơ
khuếch tán

• Hệ hoà tan gồm 2 loại: hệ màng bao hoà tan và hệ cốt thân nước và sơ
nước ăn mòn.
• Hệ trao đổi ion.
• Hệ thẩm thấu

14


Phần 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu và phương pháp thực nghiệm
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu
Nơi sản xuất

Tiêu chuẩn

s tt

Tên nguyên liệu

1

Acyclovir

Trung Quốc

ƯSP26

2

Lactose

Trung quốc

Eur Ph. 2000

3

Dicalci phosphat

Trung quốc

BP2001

4

Avicel PH101

Trung Quốc

USP 24

5

Ethyl cellulose lOcp

Nhật

BP 2000

6

Dibutyl phtalat

Trung Quốc

TKHH

7

Triethyl citrat

Đức

USP24

8

Magnesi stearat

Pháp

Eur Ph. 2000

9

Poly vinyl pyrolidon K30

Pháp

Eur Ph. 2000

10

Polivinyl alcolhol

Đài Loan

BP 2000

11

Natri hydroxyd

Trung Quốc

TKHH

12

Ethanol

Việt Nam

DĐVNIII

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
- Bộ rây phân tích kích thước hạt Trung Quốc
- Cân kỹ thuật Satorius
- Cân phân tích SATORIUS

- Máy đo quang Hitachi

u 1800

- Máy bao tầng sôi UNIGLATT
- Máy siêu âm ƯLTRASONIC LC 60H
- Hệ thống thử hoà tan VANKEL- VARIAN
- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF
- Máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM
- Máy đo độ mài mòn PHARMATEST PTF E
- Cân xác định độ ẩm nhanh SATORIUS MA 30
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu

15


■ Phương pháp xây dựng đường chuẩn
Xây dựng đường chuẩn ACV trong môi trường nước cất.
-

Cân chính xác 100 mg ACV, hoà với 60ml nước cất, siêu âm khoảng 1 giờ,

thêm nước cất vừa đủ 100 ml dung dịch. Sau đó pha loãng thành các dung dịch có
nồng độ lần lượt 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 |ig/ml. Tiến hành đo mật độ quang các dung
dịch trên ở bước sóng 250nm.
Từ kết quả thu được xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị
biểu thị sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dược chất.
■ Phương pháp bào chế
y Bào c h ế hạt ACV
§ Tạo hạt

Hạt ACV được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt, với thành phần mỗi mẻ
như sau:
Acyclovir

: 80 (g)

Tá dược độn (thay đổi theo mục đích nghiên cứu) : 20 (g)
Tá dược dính (thay đổi theo mục đích nghiên c ứ u ): vừa đủ
Quy trình bào chế hạt ACV gồm các giai đoạn mô tả bằng sơ đồ ở hình 2.1.
Hạt sau khi sấy được rây để chọn hạt có kích thước trong khoảng từ0,5 đến 1
mm. Phần bột mịn để bào chế tiếp mẻ sau.
<$> Bao hạt bằng dung dịch PVA 3% trong ethanol 70 %
-Chuẩn bị dịch bao:
Phân tán 3 g PVA trong khoảng 15 ml nước cất, đun cách thuỷ 30 phút, khuấy
cho tan hết. Thêm cồn 80 % vừa đủ 100 ml.
-Tiến hành bao hạt với dịch bao trên với tỉ lệ khối lượng hạt: thể tích dịch bao
là 1:1 bằng máy bao tầng sôi với các thông số trình bày ở bảng 2.2.
Sau khi phun hết dịch bao, cho máy hoạt động với các thông số trên15 phút
rồi lấy hạt ra. Hạt sau khi bao được rây lấy hạt có kích thước 0,5 - 1 mm.

16


Hình 2.1. Sơ đồ các giai đoạn bào chê hạt ACV bằng phương pháp xát hạt
ướt
> Bào chê hạt ACV TDKD
Hạt ACV thu được ở trên được bao một lớp màng TDKD với polyme tạo màng
là EC.
- Chuẩn bị dịch bao
Ngâm và hoà tan hoàn toàn EC trong một lượng ethanol 96%. Thêm chất hoá

dẻo DBP hoặc TEC và PVP vào dung dịch EC (a). Nghiền kỹ magnesi stearat, rây
qua rây 125 |_im, thêm ethanol vào nghiền kỹ, kéo dần vào cốc chứa dịch (a). Khuấy
trên máy khuấy từ khoảng 1 giờ. Lọc qua rây 125 |im thu được hỗn dịch bao đồng
nhất. Thêm ethanol 96% vừa đủ thể tích. Quá trình khuấy được tiến hành liên tục
trong suốt quá trình bao.
- Tiến hành bao hạt theo công thức dịch bao như trên bằng m ^bỊpcrtầng sôi
Ig/đọrnò'
với các thông số của máy bao được thiết lập như bảng 2.2, riéng/đọ
mò' cửa thộuư
tlĩộr
7.
1 ,1
4—
ữ /i.c ị \

v

17

S

V-

n

.

/

./