Nghiên cứu đặng điểm lâm sàng, nội soi, mô bệnh học, biểu lộ protein p53,Ki67, Her2neu trong ung thư và polyp đại trực tràng lớn hơn hoặc bằng 10mm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

V

HỒNG

NGHI N CỨU Đ C ĐI

INH C NG

Â

SÀNG NỘI SOI

BỆNH HỌC BI U Ộ PROTEIN P
TRONG UNG TH

I

HER- NEU

VÀ PO YP ĐẠI TR C TRÀNG

ỚN H N HO C B NG

LUẬN N TI N S Y H C

HÀ NỘI - NĂM 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

V

HỒNG

NGHI N CỨU Đ C ĐI

INH C NG

Â

SÀNG NỘI SOI

BỆNH HỌC BI U Ộ PROTEIN P
TRONG UNG TH

I

HER- NEU

VÀ PO YP ĐẠI TR C TRÀNG

ỚN H N HO C B NG

NỘI TIÊU HÓA
M

62.72.01.43

LUẬN N TI N S Y H C

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA H C:
1 PGS TS V V n Khi n
2 PGS TS Trịnh Tuấn D ng

HÀ NỘI - NĂM 2015


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghi n cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả

Võ Hồng Minh Công


Lời cảm ơn!
T
Q

(AM )

,

Q
Q
ạ

T
8,

P

N
Gả

,

ẫ
ú

T
T ấ

Gả

ữ
gú
ư

ý

,
K

V

ư
ư

ỡ

L

N T
ạ t

N
,

V
ẫ

P ư

ớ PGS TS V V
Tú, ữ
ư
ư
ớ

,V

G
N ạ T
N

K

M
ả

Q
ạ

,

ể ư

è,
,

ữ

ụ
T

íM

T
ạ

ạ
ể

, PGS TS

S. N

v

ư
ặ

ữ

,

ú

ỡ

Q

ấ
V

T

T

ẫ
, ú

ỡ

, PGS TS T
ả , ướ

,

Q

T

ả
K
ý

,

G

T
,
,

,
T

T

ạ

ả
N i Tiêu hoá,
TƯQĐ 8
ạ

,

N

,N

V

8
T

ả

M


ỤC ỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
Đ T VẤN Đ

1

Chư ng 1: TỔNG QUAN

3

1.1. Dịch tễ học và yếu tố nguy c gây ung thư đ i trực tràng

3

1.1.1. Dịch tễ học về ung thư đ i trực tràng

3

1.1.2. Các yếu tố nguy c gây ung thư đ i trực tràng

4

1 2 Vai trò và tác động của gen trong ung thư đ i trực tràng

9

1.2.1. Các lo i gen c bản trong ung thư đ i trực tràng

9

1.2.2. Quá trình hình thành và phát triển của ung thư đ i trực tràng

11

1.2.3. Một số gen nghiên cứu trong ung thư và polyp đ i trực tràng

13

1.3. Mô bệnh học ung thư đ i trực tràng

18

1.3.1. Vị trí tổn thư ng

18

1.3.2. Hình ảnh đ i thể

18

1.3.3. Hình ảnh vi thể

20

1.3.4. Mức độ biệt hóa tế bào trong ung thư đ i trực tràng

20

1.3.5. Phân lo i giai đo n ung thư đ i trực tràng

21

1.4. Tổng quan về polyp đ i trực tràng

24

1 4 1 Định nghĩa

24

1.4.2. Phân lo i polyp đ i trực tràng theo hình ảnh đ i thể

24

1.4.3. Hình ảnh vi thể của polyp đ i trực tràng

26


1.5. Hóa mô miễn dịch trong ung thư đ i trực tràng và polyp đ i trực tràng

31

1.5.1. Lịch sử và khái niệm c bản về hóa mô miễn dịch

31

1.5.2. Nguyên lý của kỹ thuật

32

1.5.3. Vai trò của hóa mô miễn dịch

33

1.5.4. Kháng nguyên

33

1. 5.5. Kháng thể

33

1.5.6. Hệ thống nhận biết

33

1 6 Tình hình nghi n cứu li n quan đến đề tài luận án

35

1.6.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới

35

1.6.2. Tình hình nghiên cứu ở việt nam

37

Chư ng 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PH P NGHIÊN CỨU

41

2 1 Đối tượng nghiên cứu

41

2.1.1. Nhóm bệnh nhân ung thư đ i trực tràng
2.1.2. Nhóm bệnh nhân c polyp đ i trực tràng

41
10 mm

41

2 2 Phư ng pháp nghi n cứu

42

2 2 1 Thiết ế nghi n cứu

42

2 2 2 C mẫu

42

2 2 3 Thời gian nghi n cứu

43

2 2 4 Địa điểm nghi n cứu

43

2.2.5. Trình tự thực hiện các bước nghiên cứu.

43

2.2.6. Các chỉ tiêu cần nghiên cứu

54

2.3. Xử l số liệu

59

Chư ng 3: K T QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Kết quả nghiên cứu nh m polyp ích thước

60
10 mm

60

3 1 1 đặc điểm lâm sàng chung polyp đ i trực tràng ích thước
3.1.2. Hình ảnh nội soi polyp đ i trực tràng ích thước

10 mm 60

10 mm

3 1 3 Đặc điểm mô bệnh học polyp đ i trực tràng ích thước

10 mm

63
66


3 1 4 Li n quan mô bệnh học với các đặc điểm lâm sàng

69

3.1.5. Mức độ lo n sản và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh họcpolyp 71
3 1 6 Đặc điểm lâm sàng polyp ung thư h a

73

3.1.7. Biểu lộ protein p53 i67 her-2 neu polyp đ i trực tràng

75

3 2 Ung thư đ i trực tràng

78

3 2 1 Đặc điểm chung về ung thư đ i trực tràng

78

3 2 2 Đặc điểm nội soi ung thư đ i trực tràng

80

3 2 3 Đặc điểm mô bệnh học ung thư đ i trực tràng

83

3.2.4. Kết quả xét nghiệm HMMD với p53, ki67, her-2 neu trong UTĐTT 87
3.2.5. Mối li n quan p53 i67 her-2 neu với mô bệnh học của UTĐTT
Chư ng 4: BÀN LUẬN
4 1 Nh m polyp đ i trực tràng ích thước

94
101

10 mm

101

4 1 1 Đặc điểm lâm sàng polyp đ i trực tràng
4 1 2 Đặc điểm nội soi polyp đ i trực tràng ích thước

101
10 mm

4 1 3 Đặc điểm mô bệnh học polyp đ i trực tràng ích thước

10 mm

105
109

4 1 4 Polyp ung thư h a

114

4.1.5. Tỷ lệ p53, Ki67 và Her-2/neu ở polyp ĐTT ích thước ≥ 10 mm

116

4.2. Ung thư đ i trực tràng

119

4 2 1 Đặc điểm lâm sàng ung thư đ i trực tràng

119

4 2 2 Đặc điểm nội soi ung thư đ i trực tràng

123

4.2.3. Hình ảnh vi thể ung thư đ i trực tràng

126

4 2 4 Mức độ xâm lấn ung thư đ i trực tràng

127

4.2.5 Biểu lộ protein p53 i67 và her-2/neu

128

K T LUẬN

139

Danh mục các công trình công bố ết quả nghi n cứu của đề tài luận án

141

TÀI LI U THAM KHẢO

142

PHỤ LỤC


D NH
TT P

ỤC CÁC CH

HIỆU VI T T T TRONG U N ÁN

v tt t

1 AJCC

P

v t

ủ

American Joint Committee on Cancer Ủy ban li n ngành của
Hoa Kỳ về ung thư

2 APC

Adenomatous Polyposis Coli (Đa polyp tuyến đ i tràng

3 BN

Bệnh nhân

4 CAP

College of American Pathologists Hội Giải phẫu bệnh Hoa
Kỳ

5 CEA

Carcino Embrionic Antigen Kháng nguy n ung thư bào thai)

6 CS

Cộng sự

7 DCC

Deleted in Colon Cancer Bị xoá trong ung thư đ i tràng

8 DNA

Deoxyribonucleic acid

9 ĐTT

Đ i trực tràng

10 EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor Thụ thể yếu tố phát triển
biểu mô

11 FAP

Familial Adenomatous Polyposis Bệnh đa polyp tuyến gia
đình

12 FOBT

Fecal Occult Blood test Xét nghiệm tìm máu ẩn trong phân

13 HMMD

Hoá mô miễn dịch

14 HNPCC

Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer Ung thư đ i
trực tràng di truyền hông đa polyp

15 IARC

International Agency for Research on Cancer C quan Nghi n
cứu Quốc tế về Ung thư

16 IHC

Immunohistochemocal technique Kỹ thuật h a mô miễn
dịch

17 MBH

Mô bệnh học

18 MCC

Mutated in Colon Cancer Đột biến trong UTĐT


TT P

v tt t

19 PCNA

P

v t

ủ

Proliferating cell nuclear antigen (Kháng nguyên nhân tế bào
t ng sinh

20 TNM

Tumor - Lymph Nodes - Metastasis Khối u - H ch - Di c n

21 UICC

Union for International Cancer Control Union Internationale
Contre le Cancer Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế

22 UTBM

Ung thư biểu mô

23 UTBMT Ung thư biểu mô tuyến
24 UTĐTT

Ung thư đ i trực tràng

25 UTTT

Ung thư trực tràng

26 WHO

World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới


D NH
Bảng

ỤC BẢNG
T n bảng

Trang

1.1.

Tần suất UTĐTT theo tuổi, giới t i Mỹ

5

1.2.

Tần suất tử vong UTĐTT theo chủng tộc t i Mỹ

6

1.3:

Phân lo i UTĐTT theo TNM và Du es

23

1.4.

Phân lo i polyp đ i trực tràng theo WHO

27

3.1.

Phân bố tuổi polyp ĐTT

60

3.2.

Tiền sử gia đình ở bệnh nhân c polyp ĐTT

3.3.

Thời gian xuất hiện các triệu chứng

3.4.

Vị trí và hình ảnh polyp ĐTT ích thước

3.5.

Kích thước, số lượng polyp ĐTT ích thước

3.6.

Phân lo i MBH polyp ĐTT ích thước

10 mm

66

3.7.

Đặc điểm mô bệnh học của nhóm polyp u tuyến.

68

3.8.

Liên quan nhóm tuổi và mô bệnh học polyp ĐTT

69

3.9.

Liên quan mô bệnh học với ích thước polyp ĐTT

69

3.10.

Liên quan mô bệnh học và hình d ng polyp đ i trực tràng.

70

3.11.

Li n quan hình ành vi thể và hình d ng polyp đ i trực tràng.

70

3.12.

Tỷ lệ lo n sản trong polyp u tuyến và polyp hông u tuyến

71

3.13.

Liên quan giữa mức độ lo n sản với hình d ng polyp.

72

3.14.

Mối liên quan giữa polyp ung thư hóa với đặc điểm polyp.

74

3.15.

Tỷ lệ biểu lộ protien: p53, Ki67, Her-2 neu của polyp ĐTT

75

3.16.

Tỷ lệ p53, Ki67, Her-2/neu ở 13 polyp ung thư h a

76

3.17.

Mối li n quan giữa polyp và polyp ung thư h a với biểu lộ protein

77

3.18.

Thời gian xuất hiện triệu chứng

79

3.19.

Mức độ thiếu máu trong ung thư đ i trực tràng

80

3.20.

Vị trí khối u trong ung thư đ i trực tràng

80

ích thước

10 mm
10 mm

61
62

10 mm
10 mm.

63
65


Bảng

T n bảng

Trang

3.21.

Hình ảnh đ i thể ung thư đ i trực tràng

81

3.22.

Hình ảnh vi thể UTĐTT

83

3.23.

Phân lo i theo Du es

86

3.24.

Giai đo n theo TNM

87

3.25.

Tỷ lệ biểu lộ protien: p53, Ki67, Her-2 neu trong UTĐTT

87

3.26.

Mức độ dư ng tính của Ki67 trong ung thư đ i trực tràng

88

3.27.

Mối liên quan giữa biểu lộ protein Ki67 với đặc điểm UTĐTT

91

3.28.

Mức độ dư ng tính của protein Her-2 neu trong UTĐTT

92

3.29.

Mối liên quan giữa Her-2/neu với đặc điểm UTĐTT

93

3.30.

Mối liên quan p53, Ki67 và Her-2/neu với hình ảnh UTĐTT

94

3.31.

Mối liên quan giữa p53, Ki67, Her-2/neu với các thể MBH.

95

3.32.

Mối liên quan giữa Ki67, p53, Her-2/neu với mức độ biệt hóa.

96

3.33.

Liên quan p53, Ki67 và Her-2/neu với độ ác tính của UTĐTT

97

3.34.

Liên quan p53, Ki67 và Her-2/neu mức độ xâm lấn UTĐTT

98

3.35.

Liên quan p53, Ki67, Her-2/neu với di c n h ch m c treo

99

3.36.

Liên quan p53, Ki67, Her-2/neu với theo phân lo i Dukes

99

3.37.

Liên quan p53, Ki67, Her-2/neu với giai đo n UTĐTT theo TNM

100

4.1

Tỷ lệ polyp ở đ i tràng sicma và trực tràng

106


D NH
Biểu đồ

ỤC BI U ĐỒ
T n biểu đồ

Trang

3.1.

Tỷ lệ nam/ nữ.

61

3.2.

Triệu chứng lâm sàng polyp ĐTT ích thước

3.3.

Phân lo i vi thể polyp ĐTT ích thước

3.4.

Mức độ lo n sản của polyp ĐTT

71

3.5.

Mối liên quan mức độ lo n sản với ích thước polyp u tuyến

72

3.6.

Tỷ lệ polyp ung thư h a

73

3.7.

Tỷ lệ dư ng tính theo mức biểu lộ của Ki67

75

3.8.

Tỷ lệ nam/ nữ.

78

3.9.

Phân bố UTĐTT theo tuổi và giới.

78

3.10.

Đặc điểm triệu chứng c n ng UTĐTT

79

3.11.

Mức độ xâm lấn ung thư đ i trực tràng

85

3.12.

Sự di c n h ch trong UTĐTT

86

10 mm

10 mm

62
66


D NH
Hình

ỤC H NH
Tên hình

Trang

1.1.

Quá trình phát sinh UTĐTT

12

1.2.

Cấu tr c của gen P53

13

1.3.

Các v ng chức n ng của protein p53

14

1.4.

Các chức n ng chính của protein p53

15

1.5.

Dòng thác nội bào

17

1.6.

Hình d ng polyp.

24

1.7.

Khái quát hình ảnh MBH của polyp u tuyến.

28

1.8.

Minh họa mức độ ung thư h a của polyp ĐTT

30

1.9.

Minh họa về nguyên lý kỹ thuật hóa mô miễn dịch

34

2.1.

Hệ thống máy nội soi

46

2.2.

Máy nhuộm HMMD

51

2.3.

Quy trình thực hiện kỹ thuật hóa mô miễn dịch

52

2.4.

Nhận biết kết quả hóa mô miễn dịch

54

3.1.

Polyp đ i tràng c cuống

64

3.2.

Polyp đ i tràng hông cuống

64

3.3.

Polyp đ i tràng bán cuống

64

3.4.

Polyp đ i tràng cuống lớn

64

3.5.

MBH polyp tuyến ống ở ĐT

67

3.6.

MBH polyp tuyến nhung mao ở ĐT

67

3.7.

MBH polyp tuyến ống – nhung mao ở ĐT

67

3.8.

MBH polyp t ng sản ở ĐT

67

3.9.

MBH polyp tuyến ống – nhung mao ở TT ung thư hoá

68

3.10.

UTĐTT thể s i

82


Hình

Tên hình

Trang

3.11.

UTĐTT thể s i loét

82

3.12.

UTĐTT thể thâm nhiễm

82

3.13.

UTĐTT thể vòng nhẫn

82

3.14.

MBH UTBMT biệt h a cao

84

3.15.

MBH UTBMT biệt h a vừa

84

3.16.

MBH UTBM biệt h a ém

84

3.17.

MBH UTBMT nhầy

84

3.18.

MBH UTBM không biệt hoá,

85

3.19.

UTBMT biệt hoá vừa nhuộm HMMD: P53 âm tính

89

3.20.

UTBM tuyến biệt hoá cao, nhuộm HMMD: p53 (+)

89

3.21.

UTBMT biệt hoá cao, nhuộm HMMD: Ki 67 (++)

89

3.23.

UTBM tuyến biệt hoá vừa, nhuộm HMMD: Her-2/neu (-)

90

3.24.

UTBM tuyến biệt hoá cao, nhuộm HMMD: Her-2/neu (+)

90

3.25:

UTBM tuyến biệt hoá cao, nhuộm HMMD: Her-2/neu (++)

90

3.26:

UTBM tuyến biệt hoá vừa, nhuộm HMMD: Her-2/neu (+++)

90


1
Đ T VẤN Đ
Ung thư đ i trực tràng UTĐTT là một bệnh ác tính há phổ biến trên
thế giới thường gặp nhiều t i các nước châu Âu, châu Mỹ. Tuy nhiên, các
thống kê gần đây cho biết UTĐTT đang c xu hướng t ng l n ở các nước khu
Thái Bình Dư ng trong đ c Việt Nam [63], [103] Theo C

vực châu

quan Nghiên cứu Quốc tế về Ung thư (International Agency for Research on
Cancer - IARC UTĐTT là nguy n nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 trong
các bệnh ung thư Ước tính, số bệnh nhân mới mắc UTĐTT mỗi n m tr n
toàn thế giới khoảng 1,2 triệu người và số người bị tử vong do UTĐTT hằng
n m hoảng 600 000 người [103]. Chỉ tính riêng t i Mỹ trong n m 2012 có
143 000 trường hợp mới mắc UTĐTT và 51 000 người chết vì c n bệnh này
Ở Việt Nam thống kê n m 1995 t i 2 thành phố lớn: Hà Nội và thành phố Hồ
Chí Minh cho biết UTĐTT đứng thứ 4 sau các ung thư gan, ung thư phổi
ung thư d dày đối với nam và sau ung thư v

phổi đối với nữ [19], [21] và tỉ lệ tử vong 0 8

ung thư cổ tử cung và ung thư
[31]. Do vậy, UTĐTT đã trở

thành mối quan tâm của cộng đồng n i chung và đối với thầy thuốc chuyên
ngành Tiêu hóa nói riêng.
Có nhiều nghiên cứu trình bày về các yếu tố nguy c gây UTĐTT như:
polyp ĐTT

n nhiều chất béo, sử dụng nhiều thuốc kháng viêm, bệnh viêm

ruột m n tính, hút thuốc lá... Theo nghiên cứu của Muto và CS cho biết: nguy
c hình thành UTĐTT c li n quan chặt chẽ với ích thước polyp [128],
[155]. Polyp c
polyp c

ích thước nh h n 10 mm nguy c UTĐTT từ 0 07 – 1%,

ích thước 10-20 mm thì nguy c UTĐTT: 9

với polyp có kích

thước tr n 20 mm thì nguy c UTĐTT là 46% [128], [155]. Như vậy polyp
c

ích thước tr n hoặc bằng 10 mm nguy c UTĐTT là tr n 50

Do vậy,

nội soi đ i trực tràng ĐTT để phát hiện sớm và cắt polyp qua nội soi đ ng
vai trò quan trọng.


2
Từ thế ỷ XX với sự tiến bộ vượt bậc của sinh học phân tử đã hé lộ
phần nào c chế sinh UT c ng như tác động của gen sinh ung thư mở ra xu
hướng mới nghi n cứu về lĩnh vực gen và các thuốc điều trị tr ng đích Tr n
thế giới đã c nhiều công trình nghi n cứu về các gen sinh ung thư gen đ
nén u và gen sửa lỗi bắt cặp sai trong UTĐTT Nhờ vậy trong nhiều thập ni n
qua ti n lượng của bệnh nhân UTĐTT đã c cải thiện đáng ể Trong các lo i
gen gây UTĐTT các háng nguy n biểu hiện về gen như: p53 Ki67 Her2 neu đã được đề cập nhiều trong các y v n và đã được ứng dụng trong lâm
sàng.
Hiện nay, kỹ thuật hoá mô miễn dịch HMMD đã và đang được ứng
dụng ở nhiều nước trên thế giới, không chỉ giúp quan sát về hình thái mô bệnh
học MBH mà còn xác định sự hiện diện của các háng nguyên trên tế bào và
mô xác định được nguồn gốc tế bào ung thư… Các nghi n cứu t i Mỹ cho
thấy khả n ng định hướng, phát hiện và dự báo sớm UTĐTT thông qua việc
xét nghiệm phát hiện sự biểu lộ của các protein p53, Ki67, Her-2/neu làm
t ng độ nh y và độ đặc hiệu trong chẩn đoán, mặt khác còn có thể giúp chẩn
đoán UTĐTT từ những polyp ĐTT kích thước lớn và c định hướng điều trị
tr ng đích cho ung thư đ i trực tràng T i Việt Nam chưa c nhiều nghiên
cứu về biểu lộ của protein p53, Ki67, Her-2/neu trong UTĐTT, chưa hệ thống
và hầu như chưa thấy c nghi n cứu tr n đối tượng polyp ĐTT. Vì vậy, chúng
tôi tiến hành đề tài:
i u

prot in p

n ơn o c

i nc u
i

n

1. Nghiên c

c i m

ms n

r- n u tron un t

n i soi m
v po p

n

c

i tr c tr n

mm với 2 mục ti u sau:
ặ

ểm lâm sàng, n i soi, mô b nh h c và biểu
ư

protein p53, Ki67, Her-2/neu c

p

ại tr c tràng ớ

ặ
ữ

2. Tìm hiể
ớ

ặ

tràng ớ

ểm mô b nh h c,
ặ

ểu
ạ

,K
ư

p

ại tr c


3

CH

NG 1

TỔNG QU N

1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ Y U TỐ NGUY C

GÂY UNG TH

ĐẠI

TR C TRÀNG
1.1.1. Dịch tễ học về u g t ư ại trực tràng
1.1.1.1. Dịch tễ học u g t ư ại trực tràng trên th giới
Ung thư đ i trực tràng UTĐTT là một bệnh khá phổ biến trên thế
giới đặc biệt ở các nước phát triển Tuy nhi n trong các n m gần đây
bệnh đang c xu hướng t ng dần ở các nước đang phát triển và người ta
cho rằng yếu tố môi trường, sinh ho t và n uống… là nguy n nhân làm
t ng tỷ lệ mắc UTĐTT [63], [103]. Thống kê của Tổ chức Y tế thế giới
(WHO) thì hàng n m c

hoảng 1.200.000 bệnh nhân mới mắc UTĐTT và

có khoảng 608.7000 bệnh nhân chết vì UTĐTT [103].
Tỷ lệ mắc UTĐTT c ng c

hác nhau giữa các châu lục và các nước

trong cùng châu lục. Tỷ lệ mắc bệnh cao ở v ng Đông bắc nước Mỹ, các

nước vùng Bắc Âu, châu Úc... với nguy c

mắc bệnh chiếm tỷ lệ:

33/100.000 dân [62], [103]. Chỉ tính riêng t i Mỹ thì UTĐTT đ i tràng là
nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 2 ở nam sau ung thư phổi và đứng
hàng thứ 3 ở nữ giới (sau ung thứ vú và phổi) [86], [156] Nguy c mắc
UTĐTT t i Mỹ đối với nam là: 42,5/100.000 dân và nữ là: 33,2/100.000
dân. Tỷ lệ người mắc UTĐTT t i Mỹ đã t ng l n 19

từ n m 1950 đến

n m 1994 [86], [156]. Các số liệu thống kê gần đây n m 2012 đã cho
biết số ca mới mắc UTĐTT là: 140.000 ca và số bệnh nhân chết về UTĐTT
là 50 000 người [64], [156], [172]. Những kết quả này đã cho thấy UTĐTT
đang c chiều hướng gia t ng và trở thành mối lo ng i trong cộng đồng.
T i châu Á, một số quốc gia có tỷ lệ mắc UTĐTT đang c xu hướng
t ng dần. T i Nhật Bản và Singapore tỷ lệ mắc UTĐTT đã t ng l n 2 lần kể


4
từ sau thập kỷ 80. T i Thái Lan UTĐTT c ng t ng nhanh đứng hàng thứ 3
ở nam sau ung thư gan và phổi và đứng hàng thứ 5 ở nữ sau ung thư: Cổ
tử cung, vú, gan-mật và phổi) [110] Người ta cho rằng nguyên nhân có thể
là do lối sống bị thay đổi theo phong cách phư ng tây: ít ho t động thể lực,
béo phì

n ít chất x

n nhiều m động vật

n nhiều thịt mà đặc biệt là

các thị đ .... Do vậy trong các n m gần đây đã c những đồng thuận
nghiên cứu về UTĐTT t i khu vực châu

Thái Dư ng [110], [165].

1.1.1.2. Tại Việt Nam
T i Việt Nam chưa c các thống

đầy đủ toàn diện trên cả nước.

Tuy nhiên, các nghiên cứu điều tra tình hình mắc UTĐTT t i 2 thành phố
lớn: Hà Nội và Hồ Chí Minh đã cho thấy UTĐTT đã c chiều hướng gia
t ng cho cả 2 giới, tuy nhiên nam gặp nhiều h n nữ, tuổi trung bình từ 4050 tuổi [12], [19], [22], [35]. Theo thống kê của Nguyễn Bá Đức và cs trong
thời gian: 2000-2005 t i Hà Nội cho biết: UTĐTT là nguy n nhân gây tử
vong đứng hàng thứ 4 cho cả 2 giới [12]. Còn theo thống kê của Nguyễn
Quang Thái (2003) t i bệnh viện K (Hà Nội) cho biết: Tỷ lệ mắc UTĐTT
tư ng ứng ở nam và nữ là: 8,2/100.000 dân và 5,2/100.000 dân. T i thành
phố Hồ Chí Minh tỷ lệ mắc UTĐTT ở nam và nữ tư ng ứng là:
14,6/100.000 dân và 11,8/100.000 dân [35].
1.1.2. Các y u tố gu cơ gâ u g t ư ại trực tràng
1.2.1.1. Địa lý và

ô trường

* Địa lý: Nghiên cứu trên thế giới cho thấy: Tỷ lệ mắc UTĐTT phụ
thuộc vào vùng, miền, lãnh thổ và quốc gia khác nhau trên thế giới... Bệnh
gặp nhiều ở các nước phư ng Tây Mỹ, châu Âu và Úc... [47], [104], [156].

Bệnh đang c xu hướng t ng dần ở một số nước thuộc khu vực châu

như:

Nhật Bản, Singapore, Thái Lan.... [110], [126]. Ngay t i Mỹ thì tỷ lệ mắc
UTĐTT v ng Đông và Bắc c ng cao h n v ng Tây và Nam nước Mỹ.
Thống kê t i vùng Bắc Mỹ cho biết: nguy c hình thành UTĐTT trong mỗi


5
đời người chiếm 5-6% và số bệnh nhân trên 70 tuổi mắc UTĐTT chiếm tỷ
lệ cao nhất [47], [119].
*

ô trường: Nghiên cứu cho thấy: Người tiếp x c thường xuyên

với Ami ng làm t ng nguy c UTĐTT l n 1 5 -2 lần. Nghiên cứu khác thấy
rằng nguy c mắc UTĐTT t ng cao gấp đôi người bình thường ở những
công nhân đ c ính ô tô và làm cốc thủy tinh. Công nhân trong xưởng gỗ
có tỷ lệ mắc UTĐTT cao h n trong cộng đồng [60].
1.1.2.2. Tuổi, giới và chủng tộc
* Tuổi: UTĐTT c xu hướng t ng dần theo tuổi. Thống

định kỳ

t i Mỹ cho biết: Tỷ lệ mắc UTĐT sẽ chiếm dưới 2/100.000 dân ở người có
tuổi < 35 và t ng l n 400 100 000 dân ở người có tuổi trên 85. Thống kê
c ng cho biết số người trên 50 tuổi chiếm 2/3 trong tổng số bệnh nhân
UTĐT [156], [58]. C ng tư ng tự như vậy, số bệnh nhân mắc ung thư trực
tràng chỉ chiếm 1/100.000 dân ở người dưới 35 tuổi và t ng l n

120,3/100.000 dân ở người có trên 80 tuổi. Nếu gộp l i thì chỉ có 3%
UTĐTT xuất hiện trước tuổi 40 [52], [58].
Các nghiên cứu khác thấy rằng: Tỷ lệ mắc bệnh là 19/100.000 dân ở
tuổi < 65 t ng l n 337 100 000 dân ở tuổi > 65 và nguy c mắc UTĐTT ở
mỗi đời người là: 5-6% [47], [58], [59], [60].
Bảng 1.1. T n suất u g t ư ại trực tràng theo tuổi, giới tại Mỹ
Tuổi
< 40 tuổi
40-59 tuổi
60-69 tuổi
70 tuổi
Nguy c mắc trong đời
Nguy c tử vong
*N

Nam
0,08 (1/1236)
0,92 (1/109)
1,44(1/70)
4,32 (1/23)
5,27 (1/19)
2,45 (1/41)
Siegel R

Nữ
0,08 (1/1258)
0,72 (1/137)
1,01 (1/99)
3,95 (1/25)
4,91 (1/20)

2,45 (1/41)

S. (2012) [157]


6
* Giới: Hầu hết các nghiên cứu đều thấy rằng nam giới mắc UTĐTT
nhiều h n so với nữ giới và tỷ lệ này giao động trong khoảng 1,3-1,7 tùy
thuộc vào từng nghiên cứu khác nhau. T i Mỹ tỷ lệ mắc bệnh của nam và
nữ ngang nhau ở tuổi trước 50 nhưng sau 50 tuổi thì nam giới mắc
UTĐTT nhiều h n so với nữ [58], [157].
* Chủng tộc: Đã c nhiều nghiên cứu trình bày về chủng tộc có liên
quan đến tỷ lệ mắc UTĐTT Nghi n cứu của Haw trong 5 nh m người da
màu khác nhau t i Mỹ: da trắng da đen người đảo Thái Bình Dư ng
người Tây Ban Nha, thổ dân da đ và thổ dân vùng Alaska thấy rằng người
da đen c tỷ lệ mắc UTĐTT và tỷ lệ tử vong do UTĐTT chiếm cao nhất.
Tỷ lệ sống sau 5 n m của người da đen c ng thấp h n người da trắng. Từ
n m 1974-1997, khoảng chênh lệch về tỷ lệ sống sau 5 n m do UTĐTT của
người da đen so với người da trắng c ng t ng l n từ 5% (46% so với 51%)
lên 11% (51% so với 62%). Với ung thư trực tràng tỷ lệ này t ng l n 7
(42% so với 49%) lên 10% (52% so với 62%) [92].
Bảng 1.2. T n suất tử vong u g t ư ại trực tràng theo chủng tộc tại Mỹ
Ngu cơ
Nam
54,6
66,9
42,4
51,5
48,6

Chủng tộc
Da trắng
Da đen
Người châu Á
Người gốc Mỹ
Người Tây Ban Nha
*N

c bệnh
Nữ
40,3
49,7
32,7
41,5
34,2

Siegel R

Tỷ lệ tử vong
Nam
Nữ
20,1
14,0
30,5
20,4
13,3
9,9
19,8
14,0
15,5

10,3

S. (2012) [157]

Thực tế thấy rằng những người da đen ở châu Phi đến sinh sống t i
Mỹ, hoặc người Nhật ở đảo Hawai thì có tỷ lệ mắc UTĐTT nhiều h n so
với người bản xứ. Các nghiên cứu gần đây t i Hội nghị thường niên tuần lễ
bệnh tiêu hóa (Digestive Disease Week: DDW) t i Mỹ đã trình bày nhiều


7
về các yếu tố gen có liên quan UTĐTT ở các chủng tộc người khác nhau,
đặc biệt ở người da đen t i Mỹ [74], [92].
1.1.2.3. Ch

ộ ă uống và các y u tố khác

Các nghiên cứu cho thấy chế độ n giàu thịt đ , m động vật làm
th c đẩy phát triển các chủng vi khuẩn tiết chất gây ung thư carcinogen
vào trong lòng ruột và các muối mật c ng đ ng g p vào quá trình này Các
chất béo trong thức n c

nhiều sẽ gây t ng acid mật thứ phát, acid

deoxycholic, acid lithocholic. Các acid này sẽ bị các vi khuẩn trong đ i
tràng chuyển hóa thành các chất gây UTĐTT [47], [96], [122], [178].
Một số yếu tố hác c ng g p phần t ng nguy c mắc UTĐTT như:
Béo phì, ít ho t động, hút thuốc lá, nghiện rượu…[47], [96], [122], [178].
Ngược l i, với những người n thức n giàu các vitamin (A, C, E...),
các lo i rau quả có tác dụng sẽ ng n ngừa hoặc bất ho t của các chất gây

ung thư Chế độ n nhiều chất x sẽ làm giảm ung thư do ch ng làm t ng
khối lượng phân, pha loãng các chất gây ung thư gi p đào thải nhanh,
giảm thời gian cho các chất ung thư tiếp xúc với niêm m c ruột... [47],
[96], [122], [178].
Các nghiên cứu của Hawk E.T. và cs Dray X và cs đã cho thấy
những người sử dụng các thuốc kháng viêm nonsteroid và các thuốc
Aspirin thì giảm nguy c mắc UTĐTT và c ng giảm nguy c hình thành
polyp tuyến [69], [93]. Tuy nhiên, các thuốc này dễ có tác dụng hác như
chảy máu đường tiêu hóa, do vậy n

hông được khuyến cáo sử dụng điều

trị dự phòng hình thành UTĐTT
1.1.2.4. Bệnh viêm ruột mạn tính
Bệnh viêm ruột m n tính được phân thành 2 lo i: Vi m loét đ i trực
tràng (Ulcerative colitis) và bệnh Crohn Crohn disease
bệnh lý m n tính, dải dẳng và điều trị còn gặp nhiều h

Đây là những
h n Biến chứng

lâu dài dễ đưa đến hình thành UTĐTT Nghi n cứu của Eaden J.A. và cs


8
cho biết tỷ lệ hình thành UTĐTT sau 10 n m 20 n m và sau 30 n m tư ng
ứng là: 2%; 8% và 18% [71]. Do vậy, khi có tổn thư ng bất thường ở
những bệnh nhân này thì cần làm MBH để chẩn đoán đ ng định ra kế
ho ch điều trị tích cực. Bên c nh đ

việc nội soi định kỳ 1-2 n m lần cho

những bệnh nhân này là điều cần thiết để phát hiện sớm UTĐTT
1.1.2.5. Một số các bệnh di truyền với u g t ư ạ trực trà g
T i Mỹ UTĐTT do di truyền (Hereditary colon cancer đã được
nghiên cứu rất tỷ mỉ. Số bệnh nhân UTĐTT do di truyền chiếm khoảng 2-4%
trong tổng số bệnh nhân mắc UTĐTT t i Mỹ [112], [160] Nguy c hình
thành UTĐTT chiếm tỷ lệ 50% ở những thế hệ thứ nhất của gia đình bị
UTĐTT và thời gian xuất hiện UTĐTT c ng sớm h n từ 25-30 n m so với
UTĐTT hông do di truyền [74].
UTĐT do di truyền được chia thành 3 lo i chính: B nh polyp tuy n gia
,

i ch ng Lynch và H i ch ng polyp tuy n Hamartomatous [74], [75],

[106].


Polyp tuy

ga ì

(Familial Adenomatous Polyposis: FAP)

Tỷ lệ UTĐTT do bệnh polyp tuyến gia đình chỉ chiếm 1% trong tổng
số bệnh nhân UTĐTT t i Mỹ. Bệnh c đặc điểm với số lượng polyp: 1001000 và nguy c chuyển thành UTĐTT là 100

Ngoài UTĐTT thì ung

thư còn xuất hiện ở c quan hác: Ung thư tá tràng ung thư não…C 2 lo i

gen đột biến gen: APC và MYH đã tìm thấy và tỷ lệ đột biến gen APC
chiếm tới 90% trong các bệnh này [74], [75], [106].


Hội chứng Lynch (Lynch Syndrome)
Tỷ lệ UTĐTT do hội chứng Lynch chiếm tỷ lệ nh : 3-5% trong tổng

số bệnh nhân UTĐTT t i Mỹ Nguy c hình thành UTĐTT do hội chứng
Lynch chiếm 70-80% trong mỗi đời người (Lifetime). Có các bệnh ung thư
khác ở ngoài đ i tràng như: Ung thư v

d dày, tiết niệu… Các gen đột


9
biến đã tìm thấy bao gồm: MLH1, MSH2, MSH6, EPCAM/TacSTD1,
PMS2 [49], [74], [75], [79], [83], [106].


Hội chứng Hamartomatous polyp (Hamartomatous polyposis

syndromes)
Số bệnh nhân mắc hội chứng này không nhiều nhưng tr n lâm sàng thể
hiện há đầy đủ và tỷ lệ chuyển thành ung thư há cao Đ i diện cho những
bệnh này có các hội chứng sau … [74], [106], [149].
+ Hội chứng Peutz-Jeghers (Peutz-J

S

) G

t bi n:

PTEN
+ Hội chứng polyp thiếu niên (Juvenile Polyposis Syndrome): Gen
t bi n: BMPR1A/ SMAD-4
+ Hội chứng Cowden (

w

S

) G

1.2. VAI TRÒ VÀ TÁC ĐỘNG CỦA GEN TRONG UNG TH

t bi n: STK-11
ĐẠI TR C TRÀNG

Trong thập ỷ qua sự b ng nổ về công nghệ sinh học phân tử đã gi p
hiểu th m nhiều về c chế sinh ung thư Quá trình này trải qua nhiều giai
đo n là ết quả của sự tích l y đột biến trong các gen quyết định sự t ng
trưởng và biệt h a tế bào Các đột biến trong một số gen hợp l i trong toàn
bộ gen và được nhân đôi li n tục t o thành dòng tế bào mang đột biến
Ba lo i gen chính c vai trò trong sự hình thành và phát triển của ung
thư là gen sinh ung thư, gen ức chế u, gen sửa chữa u [21], [29], [36], [57].
1. . . Các loạ ge cơ bả tro g ung t ư ạ trực trà g
1. . . . Ge s

u gt ư

Các tiền gen sinh ung thư là gen bình thường c vai trò iểm soát sự
sinh sản và biệt h a của tế bào Khi một tiền gen sinh ung thư đột biến trở
n n ho t động bất thường n

hiến tế bào t ng trưởng quá mức thoát h i

sự iểm soát của c thể t o ra một clôn tế bào u là hởi đầu của ung thư
l c này n được gọi là gen sinh ung thư gen ho t động theo tính trội Vì


10
vậy chỉ cần đột biến một alen c ng đủ ích thích ho t động gen sinh ung
thư [21], [29], [46].
1.2.1.2. Gen ức ch u
Bình thường gen đ nén u c thể dừng chu ỳ tế bào ngay cả hi gen
sinh ung đã được ích ho t Nếu hông sửa chữa được DNA bị tổn thư ng
thì gen đ nén u sẽ hởi động quá trình chết tế bào chết theo chư ng trình
[21], [29], [46], [54], [57].
Gen đ nén u được mô tả đầu ti n trong nghi n cứu của Knudson về
dịch tễ của u nguy n bào v ng m c ở tr con Đ là những gen ho t động
theo tính lặn chức n ng của n chỉ mất đi hi cả hai alen bị bất ho t Một
hi một gen đ nén u di truyền đột biến dòng tế bào mầm thì cá thể mang
đột biến này chỉ cần th m một đột biến nữa tr n alen còn l i sẽ gây mất
chức n ng của gen Khi một gen đ nén u c hai alen bình thường thì phải
c hai đột biến sinh dư ng xảy ra tr n hai alen mới gây mất chức n ng của
gen Giả thuyết hai c hích của Knudson giải thích t i sao các bệnh di
truyền thường thấy ở tuổi sớm h n các bệnh hông do di truyền và giải
thích hái niệm gen đ nén u ho t động theo iểu gen lặn [57].
Gen P53 sản xuất ra protein p53, có vai trò quan trọng điều hòa chu kỳ tế

bào, gọi là gen ức chế u P53. Khi có tổn thư ng ở DNA, p53 làm ngừng chu
trình tế bào cho đến khi DNA bị tổn thư ng được sửa chữa hoặc p53 có thể
làm cho tế bào chết theo chư ng trình apoptosis) nếu không còn khả n ng
sửa chữa DNA. Sở dĩ p53 ng n cản được chu trình tế bào vì nó ho t hóa quá
trình phiên mã t o ra CKI P21 để luân phiên ức chế sự ho t hóa của CDK.
Một khi CDK bị ho t hóa nó sẽ phosphoryl hóa Rb và làm mất tác dụng của
Rb - gen có chức n ng ng n cản diễn tiến chu trình tế bào bằng cách gắn kết
với E2F1 và ng n cản sự sao chép các gen cần thiết cho tế bào vào pha S.
Những đột biến mất chức n ng p53 làm t ng tính bất ổn định di truyền và làm
giảm chết tế bào theo chư ng trình [36].


11
Người ta phát hiện thấy tr n 50
thư v

người mắc các bệnh về ung thư (ung

UTĐTT ung thư phổi ung thư gan… đều có những điểm khác biệt

trên gen mã hoá p53 so với người bình thường Khoảng 75

UTĐTT c biểu

hiện bất ho t gen P53 Đột biến gen P53 c ti n lượng xấu thời gian sống còn
ngắn h n những bệnh nhân hông c biểu hiện đột biến gen P53 [57].
1.2.1.3. Ge sửa l

b tc

sa

R

Các gen này c chức n ng sửa chữa những sai lệch trong quá trình nhân
đôi DNA C 6 gen sửa lỗi bắt cặp sai của DNA được tìm thấy ở người là
hMSH2 ở nhánh ngắn NST số 2-2p16 hMLH1 ở nhánh ngắn NST số 33p21 HPMS1 nhánh dài NST số 2-2q31-33 hPMS2 nhánh dài NST số 77q11 hMSH6 ở nhánh ngắn NST số 2-2p16 và hMSH3 ở nhánh dài NST
số 5-2p11 2-q13 2 Khi cả hai alen của gen này bị bất ho t thì các sai lệch
trong DNA hông được sửa chữa các lỗi trong bắt cặp DNA t ng từ đ t ng
tốc tiến trình sinh ung thư. [29], [57], [87].
1. . . Quá trì

ì

t à

và

át tr

của u g t ư ạ trực trà g

Cách đây gần một phần tư thế ỷ Bishop Varmus đã hám phá ra gen c
hả n ng biến thành gen sinh ung thư hi đột biến Trong vòng 10 n m sau
người ta đã hám phá ra lo i gen thứ hai đ là gen ức chế u c vai trò trọng
tâm trong c chế sinh ung thư Ngày nay người ta nhận thấy rằng cả hai lo i
gen này c ng hông đủ để giải thích toàn diện sự phức t p của sinh học ung thư
Các hám phá mới về sự sinh m ch angiogenesis chết tế bào theo chư ng
trình programmed cell death - apoptosis

sự sửa chữa di truyền genome

repair)…giúp hiểu r h n về c chế bệnh sinh về sự hình thành UTĐTT [20].
Sự biến đổi MBH trong UTĐTT diễn biến theo tuần tự: Tế bào biểu
mô đ i tràng bình thường (Normal colon), biểu mô t ng sinh
(hyperproliferative epithelium), hình thành polyp tuyến (Adenoma), ung
thư t i chỗ (Carcinoma in situ) và cuối c ng ung thư giai đo n tiến triển
(Carcinoma) (Xem hình 1.1).