khảo sát sự tương tác của cisplatin và guanine bằng các phương pháp tính toán hóa lượng tử

TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA
-----------------------

DANH BỬU

KHẢO SÁT SỰ TƢƠNG TÁC CỦA
CISPLATIN VÀ GUANINE BẰNG CÁC PHƢƠNG PHÁP
TÍNH TOÁN HÓA LƢỢNG TỬ

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƢỢC

2014


TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA
--------------------

DANH BỬU

KHẢO SÁT SỰ TƢƠNG TÁC CỦA
CISPLATIN VÀ GUANINE BẰNG CÁC PHƢƠNG PHÁP
TÍNH TOÁN HÓA LƢỢNG TỬ

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƢỢC

CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
Ts. PHẠM VŨ NHẬT

2014


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt thời gian học tập, em vinh dự nhận đƣợc sự dạy dỗ và rèn luyện
kiến thức tại trƣờng Đại học Cần Thơ, hơn thế nữa là sự quan tâm dạy dỗ tận tình
của thầy cô Bộ môn Hóa, khoa Khoa Học Tự Nhiên. Đây là nền tảng vô cùng
quan trọng, là hành trang tri thức giúp em vững tin trong quá trình công tác tƣơng
lai.
Em xin chân thành gửi lời cám ơn đến:
Quý thầy cô Bộ môn Hóa, khoa Khoa Học Tự Nhiên, trƣờng Đại Học Cần
Thơ đã trực tiếp giảng dạy và hƣớng dẫn em trong suốt thời gian vừa qua. Đặc
biệt em xin gửi lời cám ơn sâu sắc đến cô Phạm Bé Nhị là cố vấn học tập đã
quan tâm giúp đỡ em trong thời gian vừa qua.
Em xin chân thành cảm ơn thầy Phạm Vũ Nhật đã trực tiếp hƣớng dẫn em
thực hiện đề tài, thầy đã nhiệt tình hƣớng dẫn, đã đóng góp ý kiến quý báu và tạo
điều kiện tốt nhất để em hoàn thành đề tài luận văn tốt nghiệp này.
Cảm ơn ba mẹ đã dạy dỗ chăm sóc con đối với con ba mẹ là niềm động viên
vững chắc nhất để con vững tin bƣớc vào đời.
Một lần nữa xin cám ơn các bạn trong lớp Hóa Dƣợc K37 đã động viên giúp
đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp.

i


Trƣờng Đại Học Cần Thơ
Khoa Khoa Học Tự Nhiên

Bộ Môn Hóa Học

Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam
Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc
------------

NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
1. Cán bộ hƣớng dẫn: TS. Phạm Vũ Nhật
2. Đề tài: Khảo sát sự tƣơng tác của cisplatin và guanine bằng các phƣơng pháp
tính toán hóa lƣợng tử.
3. Sinh viên thực hiện: Danh Bửu

MSSV: 2112000

Lớp: Hóa Dƣợc
Khóa: 37
4. Nội dung nhận xét:
a) Nhận xét về hình thức của LVTN:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................


Những vấn đề còn hạn chế:

..............................................................................................................................

..............................................................................................................................
c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung
chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
d) Kết luận, đề nghị và điểm:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2014
Cán bộ hƣớng dẫn

TS. Phạm Vũ Nhật
ii


Trƣờng Đại Học Cần Thơ
Khoa Khoa Học Tự Nhiên

Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam
Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc

Bộ Môn Hóa Học

------------

NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN
1. Cán bộ phản biện: ……………………………………………………………
2. Đề tài: Khảo sát sự tƣơng tác của cisplatin và guanine bằng các phƣơng pháp
tính toán hóa lƣợng tử.
3. Sinh viên thực hiện: Danh Bửu

MSSV: 2112000

Lớp: Hóa Dƣợc
Khóa: 37
4. Nội dung nhận xét:
a) Nhận xét về hình thức của LVTN:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................

Những vấn đề còn hạn chế:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung
chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
d) Kết luận, đề nghị và điểm:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2014
Cán bộ phản biện

iii

TÓM TẮT
Ung thƣ là một vấn đế lớn trong xã hội hiên đại ngày nay, là một trong bốn
nguyên nhân có số lƣợng tử vong cao nhất. Vì vậy các nhà khoa học, nhà nghiên
cứu luôn quan tâm đến việc tìm ra phƣơng pháp để đề phòng và điều trị hoàn toàn
căn bệnh này. Trong đó hóa trị đƣợc xem là phƣơng pháp điều trị hiệu quả đối với
nhiều loại ung thƣ (ung thƣ tinh hoàn, vòm họng, dạ dày,…). Cisplatin là thuốc
hóa trị đƣợc dùng phổ biến hiện nay, do có nhiều tác dụng phụ (do hoạt tính gây
độc tế bào) nên việc hiểu rõ cơ chế tác động của cisplatin ở mức độ phân tử rất
cần thiết. Khi vào cơ thể thông qua tiêm, cisplatin liên kết với DNA base (ƣu tiên
hình thành liên kết với guanine hơn adenine) làm thay đổi cấu trúc và phá hủy tế
bào. Ngày nay, các phƣơng pháp lƣợng tử tính toán càng khẳng định vai trò quan
trọng nhất là trong giải thích việc hình thành liên kết ở mức độ phân tử.
Sử dụng phần mền Gaussan 09 kết hợp với phiếm hàm lai hóa B3LYP và bộ
cơ sở cc-pVDZ và cc-pVTZ để tối ƣu hóa hình học, tính toán năng lƣợng, phổ
hồng ngoại và giá trị hiệu chỉnh năng lƣợng điểm 0 (ZPE). Bộ hàm cơ sở với thế
năng hiệu dụng (effective core potential - ECP) cc-pVDZ đƣợc áp dụng cho Pt,
trong khi đó, bộ cơ sở electron đầy đủ cc-pVTZ đƣợc sử dụng cho các nguyên tố
phi kim. Đồng thời so sánh phổ thực nghiệm của cisplatin với phổ tính toán làm
cho kết quả có giá trị thực tế. Đánh giá liên kết hydro bằng chƣơng trình
NBO5.9G để thấy đƣợc sự chuyển dịch điện tích giữa 2 nguyên tử hình thành liên
kết (NBO - natural bond orbital charges).

iv


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam kết luận văn này đƣợc hoàn thành dựa trên các kết quả nghiên
cứu của tôi và các kết quả của nghiên cứu này chƣa đƣợc dùng cho bất cứ luận
văn cùng cấp nào khác.

Ký tên

Danh Bửu
Ngày: …………..

v


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ...................................................................................................... i
NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƢỚNG DẪN ................................... ii
NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN ..................................... iii
TÓM TẮT .......................................................................................................... iv
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................... v
MỤC LỤC ......................................................................................................... vi
DANH SÁCH BẢNG ...................................................................................... viii
DANH SÁCH HÌNH .......................................................................................... ix
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .......................................................................... xi
CHƢƠNG 1 LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................ 1
CHƢƠNG 2 TỔNG QUAN ................................................................................ 3
2.1

Cisplatin ................................................................................................. 3

2.2

Guanine .................................................................................................. 4

2.3

Ung thƣ .................................................................................................. 5

2.3.1

Khái niệm ........................................................................................ 5

2.3.2

Các giai đoạn phát triển tự nhiên...................................................... 5

2.3.3

Các phƣơng pháp điều trị ung thƣ hiện nay ...................................... 7

CHƢƠNG 3 PHƢƠNG PHÁP TÍNH TOÁN ....................................................10
3.1

Phiếm hàm mật độ (density funcional theory-DFT) ...............................10

3.2

Bộ hàm cơ sở ........................................................................................10

3.2.1

Một số khái niệm về bộ hàm cơ sở..................................................10

3.2.2

Phân lọai bộ hàm cơ sở ...................................................................11

CHƢƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ......................................................13
4.1

Xác định vị trí hình thành liên kết giữa cisplain với guanine .................13

4.1.1

Những dạng hình học của phức cisplatin-guanine ...........................13

4.1.2

Phổ IR ............................................................................................15

4.2

Phân tích NBO ......................................................................................24

4.3

Ảnh hƣởng của tác chất đến quá trình Platinat hóa ................................25
vi


CHƢƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.......................................................27
5.1

Kết luận.................................................................................................27

5.2

Kiến nghị ..............................................................................................27

TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................28
PHỤ LỤC 1 (Input file cho tối ƣu hóa hình học) ................................................29
PHỤ LỤC 2 (Tọa độ Cartesian của các cấu trúc tối ƣu) ......................................47

vii


DANH SÁCH BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

3.1

Năng lƣợng tƣơng đối giữa các cấu trúc (RE) và độ dài liên kết
hydro cũng nhƣ độ dài liên kết giữa Pt với guanine (rPt-G).

15

3.2

Sự thay đổi độ dài ( , ), tần số dao động ( , cm–1) của liên kết
C=O khi hình thành liên kết hydro so với cấu trúc PtGN3-1 (không
hình thành liên kết hydro).

19

3.3

Sự thay đổi độ dài ( , ), tần số dao động ( , cm–1) của liên kết
N-H khi hình thành liên kết hydro so với cấu trúc PtGN3-1 (không
hình thành liên kết hydro).

22

3.4

Năng lƣợng nhiễu loạn bậc hai E(2) và điện tích NBO của các
nguyên tử tham gia vào liên kết H ở cấu trúc PtGN7, tính tại mức lý
thuyết B3LYP/cc-pVTZ/cc-pVDZ-PP.

24

3.5

Giá trị năng lƣợng (ΔE) của quá trình platinat hóa (kcal/mol) cho
phức cisplatin và phức monoaqua.

26

viii


DANH SÁCH HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1

Công thức cấu tạo của cisplatin.

3

1.2

Cisplatin làm thay đổi cấu trúc DNA.

4

1.3

Cấu tạo và vị trí của nguyên tử trong phân tử guanine.

4

3.1

Cấu trúc PtGN7 (0,0).

14

3.2

Cấu trúc PtGN3-1 (23,3).

14

3.3

Cấu trúc PtGN3-2 (8,2).

14

3.4

Cấu trúc PtGN1-1 (21,1).

14

3.5

Cấu trúc PtGN1-2 (10,6).

14

3.6

Cấu trúc PtGO-1 (11,6).

15

3.7

Cấu trúc PtGO-2 (13,7).

15

3.8

Phổ IR thực nghiệm của cis-[Pt(NH3)2(G)Cl]+ và phổ tính toán
của cấu trúc PtGN7 trong vùng 900-1900 cm-1. Trong phổ thực
nghiệm của cis-[Pt(NH3)2(G)Cl]+ đƣờng màu xanh là phổ đầy
đủ, đƣờng màu đỏ là phổ đƣợc làm giảm cƣờng độ [7].

16

3.9

Phổ IR tính toán của cấu trúc PtGO-1và PtGO-2, tất cả đều
đƣợc tính toán ở cùng mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ/ccpVDZ-PP trong vùng phổ 900-1900 cm-1.

17

3.10

Phổ IR tính toán của cấu trúc PtGN1-1và PtGN1-2 tất cả đều
đƣợc tính toán ở cùng mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ/ccpVDZ-PP phổ trong vùng 900-1900 cm-1.

18

3.11

Phổ IR tính toán của cấu trúc PtGN3-1và PtGN3-2 tất cả đều
đƣợc tính toán ở cùng mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ/ccpVDZ-PP phổ trong vùng 900-1900 cm-1.

19

3.12

Phổ IR thực nghiệm của cis-[Pt(NH3)2(G)Cl]+ và phổ tính toán
của cấu trúc PtGN7 trong vùng 2900-3700 cm-1. Trong phổ
tính toán phần màu xanh nhạt là do chiếu xạ trong 1 giây, phần
màu xanh dƣơng do chiếu xạ trong 2 giây và phần màu đỏ là
đƣợc làm tăng cƣờng độ [7].

20

ix


3.13

Phổ IR tính toán của cấu trúc PtGN1-1 và PtGN1-2, tất cả đều
đƣợc tính toán ở cùng mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ/ccpVDZ-PP phổ trong vùng 900-1900 cm-1.

21

3.14

Phổ IR tính toán của cấu trúc PtGO-1và PtGO-2, tất cả đều
đƣợc tính toán ở cùng mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ/ccpVDZ-PP phổ trong vùng 900-1900 cm-1.

22

3.15

Phổ IR tính toán của cấu trúc PtGN3-1và PtGN3-2, tất cả đều
đƣợc tính toán ở cùng mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ/ccpVDZ-PP phổ trong vùng 900-1900 cm-1.

23

3.16

Giá trị điện tích NBO và vị trí của cấu trúc PtGN7, đƣợc tính ở
cùng mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ/cc-pVDZ-PP.

24

3.17

Giá trị điện tích NBO và vị trí của cấu trúc PtGN3-1, đƣợc tính
ở cùng mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ/cc-pVDZ-PP.

25

3.18

Cấu trúc phức cisplatin và phức monoaqua đƣợc tối ƣu tại mức
lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ/cc-pVDZ-PP.

26

x


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ADF

Amsterdam Density Functional

AO

Atom Orbital

BCG

Bacillus Calmette Guerin

DNA

Deoxyribo Nucleic Acid

DFT

Density Funcional Theory

GTO

Gauss Type Orbital

IARC

International Agency for Rearch on Cancer

IR

Infrared

MO

Moleculer Orbital

RDA

Ribo Nucleic Acid

STO

Slater Type Orbital

WHO

World Health Oragnization

xi


GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

CHƢƠNG 1
LỜI MỞ ĐẦU
Ung thƣ là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế
giới. Hằng năm, có trên 9-10 triệu ngƣời mắc bệnh và trong số đó có hơn phân
nửa chết vì căn bệnh này (theo thống kê của WHO). Theo thống kê của IARC
(International Agency for Rearch on Cancer) năm 2002 có 10,9 triệu ngƣời
mới mắc và con số này tăng dần theo thời gian. Ở Việt Nam, theo thống kê
của Bộ Y Tế có 77.280 ca ung thƣ ác tính đƣợc phát hiện. Theo theo thống kê
của WHO tỷ lệ ngƣời mắc ung thƣ ở Việt Nam cao nhất thế giới với 150.000
ca mắc hằng năm và gần 75.000 ca tử vong.
Do hậu quả to lớn mà căn bệnh này gây ra cho nhân loại, nên có rất
nhiều nhà khoa học nghiên cứu về nguồn gốc cũng nhƣ phƣơng pháp điều trị
căn bệnh ung thƣ. Đã có rất nhiều phát hiện lớn giúp con ngƣời phòng ngừa và
có thể điều trị hoàn toàn. Thực trạng ở Việt Nam hầu hết các ca ung thƣ khi
phát hiện đã vào giai đoạn cuối (đã di căn) nên các phƣơng pháp chữa trị hầu
hết là giảm đau và kéo dài tuổi thọ.
Với thực trạng đó, hóa trị và hóa trị kết hợp là phƣơng pháp đƣợc đánh
giá là có hiệu quả cao nhất. Hiện nay, thuốc hóa trị đƣợc sử dụng trong điều trị
lâm sàng phổ biến là cisplatin, là thuốc gây độc tế bào.
Hiện có hai hƣớng nghiên cứu cisplatin là nghiên cứu tổng hợp và khảo
sát hoạt tính sinh học bằng các phƣơng pháp khác nhau. Trong hƣớng nghiên
cứu hoạt tính sinh học, việc đánh giá tác động của cisplatin và DNA ở mức độ
phân tử cũng nhƣ khảo sát các yếu tố ảnh hƣởng đến quá trình này đƣợc xem
là quan trọng nhất. Nhằm mục tiêu hạn chế tác dụng phụ, tăng dƣợc tính của
cisplatin nên cách thay đổi phối tử và hình dạng cũng nhƣ cấu trúc của phức
đƣợc ƣu tiên hàng đầu. Tuy nhiên, sự đa dạng về chủng loại làm cho việc này
trở nên vô cùng khó khăn, một minh chứng là việc tổng hợp hàng ngàn phức
chất của platin nhƣng chỉ có một vài trong số chúng đƣợc sử dụng lâm sàng
nhƣ: oxaliplatin, carboplatin và nedaplatin. Để đánh giá khả năng cũng nhƣ
mức độ hình thành liên kết giữa cisplatin và DNA thì hóa lƣợng tử đƣợc xem

là phƣơng pháp có hiệu quả rất cao. Nhƣng với một phân tử phức tạp nhƣ
cisplatin và DNA thì việc mô tả chúng đã gặp nhiều khó khăn. Trong những
năm gần đây, có sự phát triển nhảy vọt của các phƣơng pháp tính gần đúng
góp phần giải quyết đƣợc khó khăn khi mô tả những phân tử lớn, đó là lƣợng
tử tính toán. Nhóm của Mr.Baik và cộng sự đã thành công trong việc xác định
sự ƣu tiên hình thành liên kết giữa cisplatin với guanine hơn là adenine, khi sử
dụng hàm mật độ (ADF) [1].
1


GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

Từ những lý do trên, đề tài “khảo sát sự tƣơng tác của cisplatin và
guanine bằng các phƣơng pháp tính toán hóa lƣợng tử” đƣợc thực hiện nhằm
xác định bản chất của sự tƣơng tác nhƣ điểm liên kết, năng lƣợng liên kết và
cơ chế liên kết.
Do đó cần phải:
- Xác định vị trí hình thành liên kết giữa cisplain với guanine.
- Đánh giá độ bền của liên kết hydro bằng NBO.
- Ảnh hƣởng của dung môi (nƣớc), luận văn chỉ xem xét trƣờng hợp: cis[Pt(NH3)2Cl2]+ và cis-[Pt(NH3)2(H2O)Cl]+.

2


GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

CHƢƠNG 2
TỔNG QUAN
2.1

Cisplatin

Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum (II)), là một phức vuông phẳng
với nguyên tử trung tâm là plantinum, đƣợc bao quanh bởi 2 nguyên tử
chlorine và 2 phối tử amoniac ở vị trí cis.

Cấu trạng cis

Cấu trạng trans

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Cisplatin.
Chỉ có đồng phân ở cấu trạng cis mới có hoạt tính chống ung thƣ, còn
đồng phân trans thì không có hoạt tính chống ung thƣ. Cisplatin có hoạt tính
trên ung thƣ phổi, buồng trứng, bàng quang, ung thƣ đầu mặt cổ, thực quản,
vòm họng, u tinh hoàn. Do tác động gây độc tế bào nên kéo theo hàng loạt tác
dụng phụ gây ảnh hƣởng nghiêm trọng đến ngƣời sử dụng trên tất cả bộ phận
của cơ thể nhƣ: gây suy tủy xƣơng, tăng acid uric, độc cho thận (gây hoại tử
kèm theo thoái hóa ống thận), làm giảm thính lực và thị lực, thiếu máu, buồn
nôn và nôn,… Nguy hiểm nhất là sốc phản vệ, có thể gây tử vong ngay lập tức
nếu không xử lý kịp thời.
Trên thế giới: vào năm 1965, Rosenberg và cộng sự đã phát hiện ra hoạt
tính chống ung thƣ của cisplatin nhờ sự ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp
DNA và kiềm hãm tổng hợp RNA ở tế bào ung thƣ [3]. Năm 1978, cisplatin
đƣợc sử dụng trong lâm sàng. Cisplatin đã đƣợc nhiều nƣớc sử dụng và đƣa
vào Dƣợc điển nhƣ: Dƣợc điển Châu Âu năm 1997 trang 647, Dƣợc điển Mỹ
USP 22, USP 23 trang 312, 397 Dƣợc điển Anh BP 2000, Pháp, Nga, Trung

Quốc,…

3


GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

Trong nƣớc: vào 2007, DS Trần Bình Nguyên, đã tiến hành nhiều nghiên
cứu về tinh chế và sử dụng cisplatin trong điều trị ung thƣ [2].
2.2

Guanine

Khi cisplatin đi vào cơ thể (thông qua tiêm), một phần bị thải ra ngoài
nguyên vẹn, phần còn lại đƣợc giữ lại trong mô hoặc liên kết với protein huyết
tƣơng. Cisplatin sẽ liên kết với DNA, làm thay đổi cấu trúc dẫn đến ức chế
quá trình phiên mã (nhân đôi DNA), đồng thời ức chế sự nhân đôi tế bào hoạt tính chống ung thƣ.

Hình 1.2 Cisplatin làm thay đổi cấu trúc DNA.
Về mặt phân tử cisplatin sẽ hình thành liên kết với DNA thông qua
guanine. Phân tử guanine có 4 vị trí có thể hình thành liên kết với cisplatin là:
vị trí N1, N3, N7 và oxi của C6.

Hình 1.3 Cấu tạo và vị trí của nguyên tử trong phân tử guanine.

4

GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

Guanine là một trong 5 loại nuclebase hiện diện trong cả DNA và RNA,
thuộc loại base purin (có vòng pyrimidine và imidazol 5 cạnh). Trong DNA
guanine liên kết ngang với cytocin tạo 3 liên kết hydro, 2 vị trí cho liên kết
hydro ở N1 và N2, một vị trí nhận ở O6 [4].
2.3

Ung thƣ

2.3.1

Khái niệm

Ung thƣ là quá trình bệnh lý trong đó một số tế bào thoát ra khỏi sự kiểm
soát, sự biệt hóa sinh lý của tế bào và tiếp tục nhân lên. Những tế bào này có
khả năng xâm lấn và phá hủy các tổ chức xung quanh. Đồng thời chúng di trú
và đến phát triển ở nhiều cơ quan khác nhau hình thành nên di căn, cuối cùng
ung thƣ gây tử vong do:
- Các biến chứng cấp tính nhƣ: xuất huyết ồ ạt, chèn ép não, ngạt thở.
- Tiến triển nặng dần tiến đến rối loạn chức năng của các cơ quan do
khối di căn nhƣ thiểu năng hô hấp, suy chức năng gan, thận.
- Sự thoái triển dần dần, kéo dài dẫn đến suy kiệt và cuối cùng bệnh nhân
tử vong [5].
2.3.2

Các giai đoạn phát triển tự nhiên

2.3.2.1 Giai đoạn khởi phát
Bắt đầu từ tế bào gốc do tiếp xúc với các tác nhân gây đột biến, làm thay
đổi không phục hồi của tế bào. Quá trình diễn ra nhanh và hoàn tất trong một
vài giây mà không thể đảo ngƣợc đƣợc. Tuy nhiên, ngƣời ta chƣa xác định
đƣợc ngƣỡng gây khởi phát. Trong cuộc đời một con ngƣời thì có nhiều tế bào
trong cơ thể có thể trải qua quá trình khởi phát, nhƣng không phải tất cả các tế
bào đều phát sinh bệnh. Đa số các tế bào khởi phát hoặc là không tiến triển,
hoặc là chết đi, hoặc là bị cơ chế miễn dịch vô hiệu hóa.
2.3.2.2 Giai đoạn tăng trƣởng, thúc đẩy, chuyển biển
Đây là các giai đoạn sau giai đoạn khởi phát: bao gồm sự chọn lọc dòng
tế bào, sự thay đổi thể hiện ở gen, sự tăng sinh của tế bào khởi phát. Sự tăng
sinh của tế bào ung thƣ còn ở mức độ nhỏ, cƣ trú ở một mô nhỏ nào đó.
2.3.2.3 Giai đoạn lan tràn
Tiếp theo các giai đoạn trên, ung thƣ có thể chuyển sang giai đoạn lan
tràn. Giai đoạn này có thể ngắn vài tháng và cũng có thể kéo dài vài năm. Ở
5


GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

giai đoạn này khối u bành trƣớng, gia tăng có thể từ 100 tế bào đến 1 triệu tế
bào. Tuy nhiên vẫn còn quá nhỏ để phát hiện đƣợc bằng phƣơng pháp phân
tích.
2.3.2.4 Giai đoạn tiến triển - xâm lấn - di căn
- Giai đoạn tiến triển: đặc trƣng của giai đoạn này là sự tăng lên của kích
thƣớc khối u. Ở ngƣời bình thƣờng, số lƣợng tế bào đƣợc tạo ra bằng số tế bào
chết và luôn giữ ở mức hằng định (khoảng 1012 triệu tế bào chết mỗi ngày và
cần đƣợc thay thế). Khi bị ung thƣ, tế bào sinh sản vô hạn độ dẫn đến sự phá

vỡ mức hằng định.
- Trong giai đoạn tiến triển, chia ra hai giai đoạn nhỏ:
+ Giai đoạn tiền lâm sàng: đây là giai đoạn đầu, có thể rất ngắn vài tháng
nhƣ u lympho Burkit, cũng có thể kéo dài nhiều năm: ung thƣ trực tràng, ung
thƣ phổi, ung thƣ bàng quang, giai đoạn này có thể kéo dài 15-20 năm, có khi
40-50 năm, chiếm 75% thời gian phát triển của bệnh. Tuy chƣa có biểu hiện
lâm sàng, nhƣng cũng có thể phát hiện dựa vào các xét nghiệm cận lâm sàng.
+ Giai đoạn lâm sàng: trên lâm sàng chỉ phát hiện khi khối u có kích
thƣớc trên 1 cm3 (khoảng 1 tỷ tế bào), cần phải có 30 lần nhân đôi.
- Giai đoạn xâm lấn: tổ chức ung thƣ xâm lấn nhờ các đặc tính
+Tính di động của tế bào ung thƣ.
+ Khả năng tiêu đạm ở các mô kế cận.
+ Mất sự ức chế tiếp xúc của tế bào.
- Giai đoạn di căn: có thể di căn theo nhiều con đƣờng
+ Bạch mạch: gặp nhiều trong ung thƣ biểu mô. Đầu tiên có thể lan tràn
theo đƣờng bạch mạch tại chỗ và đôi khi làm tắc, rồi lan đến bạch mạch vùng.
Di căn thƣờng từ gần đến xa, qua các trạm hạch, có khi nhảy cóc.
+ Di căn theo đƣờng kề cận: các tế bào ung thƣ đi theo các mạch máu và
thần kinh, theo lối ít khi bị cản trở nhƣ: ung thƣ dạ dày lan qua lớp thành mạc
vào ổ bụng, đến buồng trứng...
+ Theo đƣờng máu: gặp nhiều trong ung thƣ liên kết. Khi đi theo đƣờng
máu, tế bào kết thúc ở mao mạch và tăng trƣởng ở đó [5].

6


GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

2.3.3

Các phƣơng pháp điều trị ung thƣ hiện nay

2.3.3.1 Điều trị phẫu thuật
Trong một thời gian dài phẫu thuật đƣợc xem là phƣơng pháp duy nhất
để điều trị ung thƣ và đến nay nó vẫn còn đƣợc xem là hòn đá trong điều trị
ung thƣ hiện đại. Những tiến bộ vƣợt bậc trong kỹ thuật mổ, trong gây mê hồi
sức đã hoàn thiện kết quả của phẫu thuật.
Các ƣu điểm của phẫu thuật ung thƣ:
+ Các loại u ác tính không có sự đề kháng sinh học đối với kỹ thuật
ngoại khoa.
+ Phẫu thuật không có hiệu quả có tiềm năng sinh ung thƣ.
+ Phẫu thuật có khả năng điều trị một số lớn ung thƣ ở giai đoạn tại chỗ
và tại vùng.
+ Phẫu thuật cho phép đánh giá mức độ xâm lấn của khối u cũng nhƣ xác
định đặc tính mô học của khối u làm cơ sở cho xếp loại và chỉ định điều trị.
Các nhƣợc điểm của phẫu thuật ung thƣ:
+ Phẫu thuật có thể có các biến chứng đe dọa đến tính mạng bệnh nhân
hoặc làm mất chức năng sinh lý một số cơ quan. Bác sĩ phẫu thuật cần cân
nhắc mức độ rộng của phẫu thuật để tránh tổn thƣơng những cơ quan quan
trọng và đó là một trong những nguyên nhân thất bại của phẫu thuật.
+ Những tổn thƣơng ác tính đã vƣợt qua giai đoạn tại chỗ và tại vùng thì
vai trò của phẫu thuật không còn phù hợp.
2.3.3.2 Điều trị tia xạ
Điều trị tia xạ là sử dụng tia bức xạ ion hóa để điều trị ung thƣ, là
phƣơng pháp điều trị thứ 2 sau phẫu thuật đã đƣợc áp dụng hơn 100 năm nay.
Chúng ta phân biệt 2 loại điều trị tia xạ:
+ Tia xạ ngoài: nguồn phóng xạ nằm ngoài cơ thể gồm các máy điều trị
tia xạ nhƣ cobalt, gia tốc…

+ Tia xạ áp sát: nguồn phóng xạ đƣợc đặt trong cơ thể bệnh nhân. Các
đồng vị phóng xạ đƣợc sử dụng là các nguồn mềm có thể uốn nắn đƣợc nhƣ
Cesium 137, Iridium 192 hoặc Radium 226 [5]

7


GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

2.3.3.3 Điều trị hoá chất
Từ khi bắt đầu tiến triển, ung thƣ có thể đã di căn, do đó các phƣơng
pháp điều trị tại chỗ và tại vùng nhƣ phẫu thuật và xạ trị thƣờng không mang
lại hiệu quả. Sử dụng các thuốc điều trị ung thƣ đặc biệt là các hóa chất chống
ung thƣ có thể ngăn chặn đƣợc tiến triển của ung thƣ. Hóa chất chống ung thƣ
đều là những chất gây độc tế bào. Điều trị hóa chất dựa trên sự đáp ứng khác
biệt nhau giữa tế bào ung thƣ và tế bào lành. Đặc trƣng tăng trƣởng của ung
thƣ có ảnh hƣởng rất lớn đến sự đáp ứng với hóa trị. Các hiểu biết về động học
tế bào, sự tăng trƣởng của khối u, sinh học ung thƣ là căn bản cho các nguyên
tắc hóa trị lâm sàng.
Các chỉ định của hóa trị ung thƣ:
+ Hóa trị gây đáp ứng (induction chemotherapy) áp dụng đối với các loại
ung thƣ đã ở giai đoạn muộn.
+ Hóa trị hỗ trợ (adjuvant chemotherapy) sau khi điều trị phẫu thuật, tia
xạ các ung thƣ đang còn tại chỗ và tại vùng.
+ Hóa trị tân hỗ trợ (neoadjuvant chemotherapy) hóa trị đƣợc thực hiện
trƣớc khi điều trị tại chỗ và tại vùng.
Hóa trị tại chỗ: nhằm mục đích làm tăng nồng độ thuốc tại khối u bằng
cách bơm thuốc vào các xoang và hốc của cơ thể hoặc bơm thuốc trực tiếp vào

động mạch nuôi khối u. Bên cạnh khả năng có thể điều trị khỏi một số ung
thƣ, hóa trị có thể giúp làm giảm thiểu một số triệu chứng liên quan đến ung
thƣ và từ đó làm tăng chất lƣợng cuộc sống và kéo dài thời gian sống cho bệnh
nhân ung thƣ [5].

8


GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

2.3.3.4 Các phƣơng pháp điều trị khác
- Điều trị miễn dịch: có 2 loại chính
+ Miễn dịch thụ động không đặc hiệu: interferon và interleukin.
+ Miễn dịch chủ động không đặc hiệu: bơm BCG vào trong bàng quang.
- Điều trị ung thƣ hƣớng đích (targeted cancer therapy) là sử dụng các
loại thuốc ngăn chặn sự phát triển và lan rộng của tế bào ung thƣ bằng cách
cản trở các phân tử đặc hiệu liên quan đến quá trình sinh ung thƣ và sự phát
triển của khối u. Bởi vì các nhà khoa học gọi các phân tử này là phân tử đích
(moleculer targets), nên các phƣơng pháp điều trị ngăn cản chúng gọi là điều
trị hƣớng đích phân tử (moleculerly target therapies). Điều trị nhắm vào đích
phân tử là phƣơng pháp điều trị có hiệu quả hơn các phƣơng pháp điều trị hiện
nay và ít gây độc tế bào hơn [5].

9


GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

CHƢƠNG 3
PHƢƠNG PHÁP TÍNH TOÁN
Phiếm hàm mật độ (density funcional theory-DFT)

3.1

Phiếm hàm mật độ đƣợc đề cập đến lần đầu trong mô hình Thomas Fermi vào năm 1927 và tiếp tục phát triển trong lý thuyết Kohn - Hohenberg
trong năm 1964, nhƣng phải đến khi Kohn và Sham đƣa ra phƣơng trình mang
tên mình thì DFT mới trở thành một công cụ tính toán thực thụ. Hiện nay, lý
thuyết DFT là một trong những phƣơng pháp tính toán đáng tin cậy và đƣợc
sử dụng rộng rãi nhất trong mô phỏng hóa học.
Năng lƣợng của nguyên tử ở trạng thái cơ bản là một phiếm hàm theo
hàm mật độ điện tử nhƣ sau:
[ ]

[ ]

∬ ⃗ ⃗

⃗

⃗
|

|

∫ ⃗

⃗

⃗

⌈ ⌉

Trong đó ngoài thành phần động năng, thế năng tƣơng tác với hạt nhân,
thế năng tƣơng tác đẩy điện tử-điện tử, thành phần năng lƣợng tƣơng quan và
⌈ ⌉ đóng vai trò quan trọng và tính toán đƣợc nó
trao đổi giữa các điện tử
là một trong những thế mạnh của DFT [6].
3.2

Bộ hàm cơ sở

Một bộ hàm cơ sở bao gồm nhiều hàm cơ sở, bộ cơ sở càng lớn việc mô
tả electron trong hệ càng gần với thực tế, mức độ gần đúng càng tốt và ngƣợc
lại.
3.2.1

Một số khái niệm về bộ hàm cơ sở

- Bộ cơ sở tối thiểu (minimum basis set): gồm các AO thuộc vỏ trong và
vỏ hóa trị. Ví dụ: H: 1s; C: 1s, 2s, 2px, 2py, 2pz, …
- Bộ cơ sở hóa trị (valence basis set): chỉ gồm các AO vỏ hóa trị.
- Bộ cơ sở hóa trị tách (split valence basis set): gấp đôi, gấp ba,… số
hàm cơ sở cho mỗi AO hóa trị, làm thay đổi kích thƣớc của obital.
Ví dụ: H: 1s, 1s‟; C: 1s, 2s, 2s‟, 2px, 2py, 2pz, 2px‟, 2py‟, 2pz‟.
- Hàm phân cực: thêm vào các AO có moment góc lớn hơn cho nguyên
tử nặng và/hoặc nguyên tử H vào bộ cơ sở hóa trị tách, có thể làm biến đổi các

obital.
- Hàm khuếch tán: là những hàm s, p có kích thƣớc lớn, mô tả các obital
có không gian lớn hơn. Bộ cơ sở có hàm khuếch tán quan trọng với các hệ có

10


GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

electron ở xa hạt nhân nhƣ các phân tử có cặp electron riêng, các anion, các hệ
ở trạng thái kích thích, hệ có thế ion hóa thấp, hệ tƣơng tác yếu,…
3.2.2

Phân lọai bộ hàm cơ sở

- Bộ cơ sở kiểu Pople:
+ Bộ cơ sở STO-nG: tổ hợp STO với n GTO, với n=6/2, trên. Thực tế
n>3, kết quả rất ít thay đổi so với n=3, do đó bộ hàm STO-3G là bộ hàm đƣợc
sử dụng rộng rãi nhất và cũng là bộ cơ sở cực tiểu.
+ Bộ cơ sở k-nlmG: với k là số hàm GTO dùng làm obital lõi, bộ số nlm
vừa là chỉ số hàm obital vỏ hóa trị đƣợc phân chia thành vừa là chỉ số hàm
GTO sử dụng tổ hợp. Mỗi hàm có thể thêm hàm khuếch tán, phân cực hoặc cả
hai. Hàm khuếch tán thƣờng là hàm s- và p- đặt trƣớc chữ G, kí hiệu bằng dấu
„+‟ hoặc dấu „++‟ (dấu „+‟ thứ nhất thể hiện việc thêm bộ hàm khuếch tán s và
p trên các nguyên tử nặng, dấu „+‟ thứ 2 chỉ ra việc thêm hàm khuếch tán s
cho nguyên tử hydro. Hàm phân cực đƣợc chỉ ra sau chữ G, kí hiệu bằng chữ
thƣờng hoặc dấu * và dấu **. Ví dụ:
6-31G là bộ cơ sở hóa trị tách đôi. Trong đó 6 hàm CGF dùng cho phần

lõi đƣợc tổ hợp từ 6 nguyên hàm Gauss và 4 nguyên hàm Gauss tổ hợp lại để
có 3 hàm CGF dùng cho phần vỏ hóa trị thứ nhất (với C là 2s, 2px, 2py, 2pz), 1
hàm CGF dùng cho vỏ hóa trị thứ 2 (với C là 2s, 2px‟, 2py‟, 2pz‟).
6-311G là bộ cơ sở hóa trị tách ba, 6-31G (d) hoặc 6-31G* là thêm hàm
d vào các nguyên tử nặng.
6-311G (3df, 2dp): thêm 3 hàm d, 1 hàm f vào nguyên tử nặng và 2 hàm
p, 1 hàm d vào nguyên tử hydro.
6-31+G (d): thêm hàm khuếch tán đối với nguyên tử nặng.
6-311++G (d): thêm hàm khuếch tán đối với nguyên tử nặng và hydro.
- Bộ cơ sở phù hợp tƣơng quan (correlation consistent basis set):
Dunning và cộng sự đã đề nghị một bộ cơ sở GTO nhỏ hơn mà kết quả đạt
đƣợc đáng tin cậy. Đặt tên là bộ cơ sở phù hợp tƣơng quan (cc: correlation
consistent), gồm các bộ cơ sở sau:
+ Correlation consistent polarize valence double (cc-pVDZ).
+ Correlation consistent polarize valence triple (cc-pVTZ).
+ Correlation consistent polarize valence quadruple (cc-pVQZ).
+ Correlation consistent polarize valence quintuple (cc-pV5Z).
+ Correlation consistent polarize valence sixtuple (cc-pV6Z).
Nhìn chung các bộ cơ sở trên đƣợc hình thành nhờ việc thêm vào các
hàm phân cực nhằm tăng không gian để mô tả tốt hơn vị trí của electron.
Những bộ cơ sở cc sau đó đƣợc bổ sung hàm khuếch tán và chúng đƣợc kí
11


GVHD: TS. Phạm Vũ Nhật

SVTH: Danh Bửu - 2112000

hiệu: aug-cc-pVTZ, aug-cc-pVDZ, aug-cc-pVQZ, aug-cc-pV5Z. Những bộ cơ
sở này cho kết quả tính toán rất tốt và mô tả tốt những hệ tƣơng tác yếu, không

cộng hóa trị.
- Bộ cơ sở phù hợp phân cực (polarize consistent basis set): bộ cơ sở phù
hợp phân cực (pc: polarize consistent) đƣợc phát triển tƣơng tự nhƣ bộ cơ sở
phù hợp tƣơng quan (cc), ngoại trừ chúng chỉ đƣợc dùng cho phƣơng pháp
DFT. Từ tên gọi cho thấy bộ cơ sở này chỉ hƣớng vào việc mô tả sự phân cực
của mật độ electron trên phân tử hơn là mô tả năng lƣợng liên quan. Bao gồm:
pc-0, pc-1, pc-2, pc-3, pc-4, trong đó n là chỉ số ứng với số hàm phân cực có
moment góc cao [6].

12