Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén bao phim tan trong ruột natri diclofenac 50mg đạt độ hòa tan theo tiêu chuẩn DĐVN IV

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THN THU HƯƠNG

NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN CÔNG THỨC VIÊN
NÉN BAO PHIM TAN TRONG RUỘT NATRI
DICLOFENAC 50 MG ĐẠT ĐỘ HÒA TAN
THEO TIÊU CHUẨN DĐVN IV

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGÀNH:
CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 62.72.04.02

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thạch Tùng

HÀ NỘI 2015


LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được thực hiện và hoàn thành tại Bộ môn Bào chế - Trường
Đại học Dược Hà Nội và Công ty Cổ phần Dược – vật tư y tế Thanh Hóa. Trong
quá trình thực hiện khóa luận, tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình của thầy
hướng dẫn, các giảng viên của bộ môn Bào chế và các đồng nghiệp trong công
ty.
Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới:
Tiến sĩ NGUYỄN THẠCH TÙNG
Là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và đưa ra những ý kiến đóng
góp quý báu trong suốt quá trình thực hiện luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm của ban giám hiệu, phòng đào tạo và
các thầy cô, đặc biệt là bộ môn Bào chế đã truyền đạt kiến thức cho tôi trong suốt
thời gian học tập và thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các cấp lãnh đạo Công ty cổ phần Dược – vật tư y
tế Thanh Hóa, các đồng nghiệp đã quan tâm, hỗ trợ và tạo điều kiện tốt nhất để
tôi hoàn thành luận văn này.
Xin được bày tỏ lòng biết ơn của tôi tới gia đình, bạn bè – những người đã
luôn sát cánh bên tôi, chia sẻ và động viên tôi trong quá trình học tập cũng như
thực hiện đề tài.
Xin chân thành cảm ơn!
Ngày……tháng……năm 2015
Học viên
Nguyễn Thị Thu Hương


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................

1

Chương 1. TỔNG QUAN..........................................................................

2

1.1 Natri diclofenac.....................................................................................

2

1.1.1 Công thức cấu tạo..............................................................................

2

1.1.2 Tính chất.............................................................................................

2

1.1.3 Dược lý và cơ chế tác dụng................................................................

3

1.1.4 Dược động học....................................................................................

3

1.1.5 Chỉ định..............................................................................................

4

1.1.6 Tác dụng không mong muốn.............................................................

5

1.1.7 Tương tác thuốc..................................................................................

5

1.1.8 Chống chỉ định...................................................................................

7

1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên nén bao phim
tan trong ruột........................................................................................

7

1.2.1 Quá trình giải phóng dược chất từ viên nén ....................................

8

1.2.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên..................

9

1.2.3 Các yếu tố thuộc phương pháp - quy trình dập viên .......................

10

1.2.4 Các yếu tố thuộc màng bao..............................................................

11

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...........

12

2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu......................................................

12

2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất.....................................................................

12

2.1.2 Thiết bị................................................................................................

13

2.2 Nội dung nghiên cứu............................................................................

14

2.3 Phương pháp nghiên cứu.....................................................................

14

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nhân.......................................................

14

2.3.2 Phương pháp bao tan trong ruột.......................................................

16

2.3.3 Phương pháp đánh giá.......................................................................

17

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................................

24

3.1 Xây dựng đường chu n về mối tương quan giữa nồng độ và mật
độ quang................................................................................................

24

3.1.1 Kiểm tra bước sóng cực đại................................................................

24


3.1.2 Mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của NaD...............

25

3.2 Đánh giá lại viên nén bao phim tan trong ruột natri diclofenac 50
mg của công ty......................................................................................

26

3.2.1 Viên nhân............................................................................................

26

3.2.2 Viên bao..............................................................................................

27

3.3 Xây dựng công thức viên nhân............................................................

29

3.4 Xây dựng công thức màng bao............................................................

32

3.4.1 Ảnh hưởng loại chất hóa dẻo.............................................................

32

3.4.2 Ảnh hưởng của lượng chất hóa dẻo..................................................

33

3.4.3 Ảnh hưởng của bề dày màng bao......................................................

36

3.5 Đánh giá độ ổn định.............................................................................

38

3.5.1 Đánh giá độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc.............................

38

3.5.2 Đánh giá độ ổn định ở điều kiện thường..........................................

41

Chương 4. BÀN LUẬN..............................................................................

44

4.1 Ảnh hưởng của tá dược siêu rã...........................................................

44

4.2 Ảnh hưởng của chất hóa dẻo...............................................................

44

4.3 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo.......................................................

45

4.4 Ảnh hưởng của bề dày màng bao........................................................

45

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHN..................................................................

47

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DĐVN III

:Dược điển Việt Nam III

DĐVN IV

:Dược điển Việt Nam IV

BP 2013

: British Pharmacopoeia 2013

BP 2009

: British Pharmacopoeia 2009

EP 2002

: European Pharmacopoeia 2002

NaD

: Natri diclofenac

PVP

: Polyvinyl pyrolidon

CAP

: Acetyl phtalyl cellulose

PVA

: Poly vinyl alcol

PVAP

: Polyvinyl acetat phthalat

EC

: Ethyl cellulose

CAT

: Cellulose acetat trimellitat

HPMCP

: Hydroxypropylmethylcellulose phtalat

PEG 6000

: Poly ethylen glycol 6000

DBP

: Dibutyl phtalat

CT

: Công thức

TĐ

: Thời điểm


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1:

Độ tan của NaD trong nước ở 25oC

Bảng 2:

Danh mục nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

Bảng 3:

Danh mục các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu

Bảng 4:

Công thức viên nhân cải tiến sử dụng tá dược siêu rã Disolcel

Bảng 5:

Công thức màng bao phim sử dụng tá dược hóa dẻo DBP (20%)

Bảng 6:

Mật độ quang của dung dịch NaD ở các nồng độ (µg/ml) khác
nhau

Bảng 7:

Công thức viên nhân cũ của công ty (CT1- Phụ lục)

Bảng 8:

Các tính chất của viên nhân theo công thức cũ của công ty

Bảng 9:

Công thức viên bao phim cũ của công ty

Bảng 10:

Kết quả thử chỉ tiêu độ hòa tan theo DĐVN III và DĐVN IV đối
với viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50mg của công ty

Bảng 11:

So sánh các tính chất giữa các công thức viên nhân

Bảng 12:

% NaD giải phóng trong môi trường đệm của 2 công thức viên
nhân CT1 và CT4

Bảng 13:

Công thức viên nhân lựa chọn được

Bảng 14:

Kết quả độ hòa tan của CT5 và CT6 theo DĐVN IV

Bảng 15:

Công thức màng bao sử dụng DBP ở các tỷ lệ khác nhau

Bảng 16:

Kết quả độ hòa tan của CT7, CT8 và CT9 theo DĐVN IV

Bảng 17:

% NaD giải phóng theo thời gian của viên nén bao tan trong ruột
NaD 50mg

Bảng 18:

Công thức màng bao lựa chọn được

Bảng 19:

Kết quả độ hòa tan với các bề dày màng bao khác nhau

Bảng 20:

Công thức viên nén bao phim tan trong ruột NaD 50 mg xây dựng
được


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THN
Hình 1:

Phổ UV của dung dịch NaD 20µg/ml trong môi trường acid HCl
pH 1,2

Hình 2:

Phổ UV của dung dịch NaD 20µg/ml trong môi trường đệm
phosphat pH 6,8

Hình 3:

Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ NaD và mật độ
quang tại bước sóng 276nm

Hình 4:

Đồ thị biểu diễn % NaD giải phóng trong môi trường đệm của 2
công thức viên nhân CT1 và CT4

Hình 5:

Đồ thị biểu diễn % NaD được hòa tan trong 2 môi trường thử theo
DĐVN IV

Hình 6:

Viên bao tan trong ruột NaD 50 mg sau khi thử 2 giờ trong môi
trường acid (CT5 và CT6)


ĐẶT VẤN ĐỀ
Diclofenac thuộc nhóm chống viêm không steroid dùng cho các trường hợp
giảm đau, chống viêm đặc biệt tại các cơ xương khớp như viêm khớp dạng thấp,
viêm khớp, viêm cột sống dính khớp.
Chế phNm Diclofenac dạng viên nén lưu hành ngoài thị trường với một số biệt
dược nổi tiếng trên thế giới như Voltaren, Arthrotec và một số biệt dược khác.
Natri diclofenac thường được bào chế dạng viên bao tan trong ruột để bảo vệ
dược chất bị phá hủy bởi môi trường acid của dịch vị và giảm kích ứng đường
tiêu hóa.
Hiện nay, chế phNm viên nén bao tan trong ruột natri diclofenac 50 mg của
Công ty cổ phần Dược – vật tư y tế Thanh Hóa đạt tiêu chuNn Dược điển Việt
Nam III đã đáp ứng một phần nhu cầu thuốc trong điều trị của người dân. Tuy
nhiên, do sự nâng cấp từ Dược điển Việt Nam III (năm 2002) lên Dược điển Việt
Nam IV (năm 2009) nên viên nén bao tan trong ruột natri diclofenac 50 mg của
Công ty không đạt được tiêu chuNn về độ hòa tan theo Dược điển Việt Nam IV.
Vì vậy, để đáp ứng nhu cầu thuốc trong điều trị của người dân, đồng thời ổn định
chất lượng sản phNm của Công ty, tôi chọn đề tài “Nghiên cứu cải tiến công
thức viên nén bao phim tan trong ruột Natri diclofenac 50 mg đạt độ hòa tan
theo tiêu chu n DĐVN IV” với mục tiêu:
1. Nghiên cứu bào chế viên bao tan trong ruột natri diclofenac 50 mg đạt yêu
cầu độ hòa tan theo DĐVN IV.
2. Đánh giá độ ổn định viên bao tan trong ruột natri diclofenac 50 mg.

1


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1 Natri diclofenac
1.1.1 Công thức cấu tạo
Công thức cấu tạo

Tên khoa học: Sodium 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl]acetate
Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2
Phân tử lượng: 318,1
1.1.2 Tính chất
Natri diclofenac là tinh thể hay bột kết tinh màu trắng đến trắng hơi vàng, dễ
hút Nm. Dung dịch trong nước của natri diclofenac có tính acid yếu (pKa ∼ 4 ở
25oC).
Độ tan: hơi tan trong nước và acid acetic băng, dễ tan trong methanol và
ethanol, thực tế không tan trong ether.
Độ tan của natri diclofenac trong nước phụ thuộc vào nhiệt độ, pH và dung môi
hòa tan, thể hiện ở bảng 1:
Bảng 1: Độ tan của NaD trong nước ở 25oC
pH

Độ tan (mg/ml)

1,2 - 1,3

< 0,004

4,0

0,021

5,0

0,086

6,0

0,059

7,0

1,870

7,5

1,690

2


Do có nhóm chức amin nên NaD dễ bị oxy hóa, có nhóm phenyl acetat nên dễ
bị thủy phân. Tuy nhiên NaD tương đối bền khi bảo quản ở nhiệt độ phòng và
tránh ánh sáng. Ở nhiệt độ cao, NaD trong các sản phNm rắn sẽ bị đóng vòng nội
phân tử tạo thành 1-(2,6-diclorophenyl) indolin-2-on. Trong các dung dịch nước
hoặc methanol, dưới tác dụng của ánh sáng, NaD bị đóng vòng thành phân tử có
cấu trúc 3 vòng, tiếp sau đó nguyên tử Cl thứ 2 bị thay thế bởi -H, -OH tùy theo
điều kiện môi trường. Trong môi trường acid, NaD bị đóng vòng nội phân tử tạo
thành chất khó tan, tuy nhiên phản ứng đóng vòng này mang tính thuận nghịch,
chuyển lại dạng bình thường trong môi trường trung tính hoặc kiềm.

1.1.3 Dược lý và cơ chế tác dụng
Diclofenac, dẫn chất của acid phenylacetic là thuốc chống viêm không steroid.
Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và giảm sốt mạnh. Diclofenac là một
chất ức chế mạnh hoạt tính của cyclooxygenase, do đó làm giảm đáng kể sự tạo
thành prostaglandin, prostacyclin và thromboxan là những chất trung gian của
quá trình viêm. Diclofenac cũng điều hòa con đường lipoxygenase và sự kết tụ
tiểu cầu.
Giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, diclofenac gây hại
đường tiêu hóa do giảm tổng hợp prostaglandin dẫn đến ức chế tạo mucin (chất
có tác dụng bảo vệ đường tiêu hóa). Prostaglandin có vai trò duy trì tưới máu
thận. Các thuốc chống viêm không steroid ức chế tổng hợp prostaglandin nên có
thể gây viêm thận kẽ, viêm cầu thận, hoại tử nhú và hội chứng thận hư đặc biệt ở
những người bị bệnh thận hoặc suy tim mạn tính. Với những người bệnh này, các
thuốc chống viêm không steroid có thể làm tăng suy thận cấp và suy tim cấp.
1.1.4 Dược động học
Hấp thu: Diclofenac được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa sau khi uống.
Thuốc được hấp thu nhanh hơn nếu uống lúc đói.
Phân bố: Diclofenac gắn rất nhiều với protein huyết tương, chủ yếu với
albumin (99%). Khoảng 50% liều uống được chuyển hóa qua gan lần đầu và sinh
khả dụng trong máu tuần hoàn xấp xỉ 50% sinh khả dụng của liều tiêm tĩnh
mạch. Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương xuất hiện 2 giờ sau khi uống, nồng
3


độ trong dịch bao hoạt dịch đạt mức cao nhất sau khi uống từ 4 đến 6 giờ. Tác
dụng của thuốc xuất hiện 20 - 30 phút sau tiêm bắp, 30 - 60 phút sau khi đặt
thuốc vào trực tràng, 60 - 120 phút sau khi uống.
Chuyển hóa và thải trừ: Nửa đời trong huyết tương khoảng 1 - 2 giờ. Nửa đời
thải trừ khỏi dịch bao hoạt dịch là 3 - 6 giờ. Xấp xỉ 60% liều dùng được thải qua
thận dưới dạng các chất chuyển hóa còn một phần hoạt tính và dưới 1% ở dạng

thuốc nguyên vẹn; phần còn lại thải qua mật và phân.
1.1.5 Chỉ định
Ðiều trị dài ngày viêm khớp mạn, thoái hóa khớp.
Thống kinh nguyên phát.
Ðau cấp (viêm sau chấn thương, sưng nề) và đau mạn.
Viêm đa khớp dạng thấp thiếu niên.
Liều lượng và cách dùng
Cần phải tính toán liều một cách thận trọng, tùy theo nhu cầu và đáp ứng của
từng cá nhân và cần phải dùng liều thấp nhất có tác dụng. Trong trị liệu dài ngày,
kết quả phần lớn xuất hiện trong 6 tháng đầu và thường được duy trì sau đó.
Viêm đốt sống cứng khớp: Uống 100 - 125 mg/ngày, chia làm nhiều lần (25
mg, bốn lần trong ngày, thêm một lần 25 mg vào lúc đi ngủ nếu cần).
Thoái hóa (hư) khớp: Uống 100 - 150 mg/ngày, chia làm nhiều lần (50 mg, hai
đến ba lần một ngày, hoặc 75 mg, ngày hai lần). Ðiều trị dài ngày: 100 mg/ngày;
không nên dùng liều cao hơn.
Hư khớp: 100 mg/ngày, uống làm một lần vào buổi tối trước lúc đi ngủ hoặc
uống 50 mg, ngày hai lần.
Viêm khớp dạng thấp: 100 - 200 mg/ngày uống làm nhiều lần (50 mg, ngày ba
hoặc bốn lần, hoặc 75 mg, ngày hai lần). Tổng liều tối đa 200 mg/ngày.
Ðiều trị dài ngày viêm khớp dạng thấp: Liều khuyên nên dùng là 100 mg/ngày
và nếu cần tăng, lên tới 200 mg/ngày, chia hai lần.
Viêm đa khớp dạng thấp thiếu niên: Trẻ em từ 1 - 12 tuổi: 1 - 3 mg/kg/ngày,
chia làm 2 - 3 lần.

4


1.1.6 Tác dụng không mong muốn
Thường gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: Nhức đầu, bồn chồn.

Tiêu hóa: Ðau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, trướng bụng, chán ăn,
khó tiêu.
Gan: Tăng các transaminase.
Tai: Ù tai.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Toàn thân: Phù, dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản ở người bệnh hen), choáng
phản vệ kể cả tụt huyết áp, viêm mũi, mày đay.
Tiêu hóa: Ðau bụng, chảy máu đường tiêu hóa, làm ổ loét tiến triển, nôn máu,
ỉa máu, ỉa chảy lẫn máu, kích ứng tại chỗ (khi đặt thuốc vào trực tràng).
Hệ thần kinh: Buồn ngủ, ngủ gật, trầm cảm, mất ngủ, lo âu, khó chịu, dễ bị
kích thích.
Da: Mày đay.
Hô hấp: Co thắt phế quản.
Mắt: Nhìn mờ, điểm tối thị giác, đau nhức mắt, nhìn đôi.
Hiếm gặp, ADR <1/1000
Toàn thân: Phù, phát ban, hội chứng Stevens - Johnson, rụng tóc.
Hệ thần kinh: Viêm màng não vô khuNn.
Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ái
toan, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu.
Gan: Rối loạn co bóp túi mật, test chức năng gan bất thường, nhiễm độc gan
(vàng da, viêm gan).
Tiết niệu: Viêm bàng quang, đái máu, suy thận cấp, viêm thận kẽ, hội chứng
thận hư.
1.1.7 Tương tác thuốc
Diclofenac có thể làm tăng hay ức chế tác dụng của các thuốc khác.
Không nên dùng diclofenac phối hợp với:
Thuốc chống đông theo đường uống và heparin: Nguy cơ gây xuất huyết nặng.

5

Kháng sinh nhóm quinolon: Diclofenac và các thuốc chống viêm không steroid
khác có thể làm tăng tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương của kháng sinh
nhóm quinolon, dẫn đến co giật (nhưng cần nghiên cứu thêm).
Aspirin hoặc glucocorticoid: Làm giảm nồng độ diclofenac trong huyết tương
và làm tăng nguy cơ cũng như làm tăng nghiêm trọng tổn thương dạ dày - ruột.
Diflunisal: Dùng diflunisal đồng thời với diclofenac có thể làm tăng nồng độ
diclofenac trong huyết tương, làm giảm độ thanh lọc diclofenac và có thể gây
chảy máu rất nặng ở đường tiêu hóa.
Lithi: Diclofenac có thể làm tăng nồng độ lithi trong huyết thanh đến mức gây
độc. Nếu buộc phải dùng đồng thời thì cần theo dõi người bệnh thật cNn thận để
phát hiện kịp thời dấu hiệu ngộ độc lithi và phải theo dõi nồng độ lithi trong máu
một cách thường xuyên. Phải điều chỉnh liều lithi trong và sau điều trị bằng
diclofenac.
Digoxin: Diclofenac có thể làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh và kéo
dài nửa đời của digoxin. Cần định lượng nồng độ digoxin trong máu và cần giảm
liều digoxin nếu dùng đồng thời cả 2 thuốc.
Ticlopidin: Dùng cùng diclofenac làm tăng nguy cơ chảy máu.
Dụng cụ tránh thai đặt trong tử cung: Có tài liệu nói dùng diclofenac làm mất
tác dụng tránh thai.
Methotrexat: Diclofenac làm tăng độc tính của methotrexat.
Có thể dùng diclofenac cùng với các thuốc sau nhưng phải theo dõi sát người
bệnh:
Cyclosporin: Nguy cơ bị ngộ độc cyclosporin. Cần thường xuyên theo dõi chức
năng thận của người bệnh.
Thuốc lợi niệu: Diclofenac và lợi niệu có thể làm tăng nguy cơ suy thận thứ
phát do giảm lưu lượng máu đến thận vì diclofenac ức chế prostaglandin.
Thuốc chữa tăng huyết áp (thuốc ức chế men chuyển đổi, thuốc chẹn beta,
thuốc lợi niệu).
Dùng thuốc chống toan có thể làm giảm kích ứng ruột bởi diclofenac nhưng lại

có thể làm giảm nồng độ diclofenac trong huyết thanh.

6


Cimetidin có thể làm nồng độ diclofenac huyết thanh giảm đi một chút nhưng
không làm giảm tác dụng chống viêm của thuốc. Cimetidin bảo vệ tá tràng khỏi
tác dụng có hại của diclofenac.
Probenecid có thể làm nồng độ diclofenac tăng lên gấp đôi nếu được dùng
đồng thời. Ðiều này có thể có tác dụng lâm sàng tốt ở người bị bệnh khớp nhưng
lại có thể xảy ra ngộ độc diclofenac, đặc biệt ở những người bị suy giảm chức
năng thận. Tác dụng thải acid uric - niệu không bị ảnh hưởng. Nếu cần thì giảm
liều diclofenac.
1.1.8 Chống chỉ định
Quá mẫn với diclofenac, aspirin hay thuốc chống viêm không steroid khác
(hen, viêm mũi, mày đay sau khi dùng aspirin).
Loét dạ dày tiến triển.
Người bị hen hay co thắt phế quản, chảy máu, bệnh tim mạch, suy thận nặng
hoặc suy gan nặng.
Người đang dùng thuốc chống đông coumarin.
Người bị suy tim ứ máu, giảm thể tích tuần hoàn do thuốc lợi niệu hay do suy
thận, tốc độ lọc cầu thận < 30 ml/phút (do nguy cơ xuất hiện suy thận).
Người bị bệnh chất tạo keo (nguy cơ xuất hiện viêm màng não vô khuNn. Cần
chú ý là tất cả các trường hợp bị viêm màng não vô khuNn đều có trong tiền sử
một bệnh tự miễn nào đó, như một yếu tố dễ mắc bệnh).
Người mang kính sát tròng.
1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên nén bao phim tan
trong ruột
Hiện nay viên nén là dạng thuốc được sử dụng rộng rãi nhất, chiếm khoảng 6070% tất cả các thuốc lưu hành trên thị trường, là do có nhiều ưu điểm như:
- Dễ sản xuất lớn, nhất là với những máy dập viên hiện đại, công suất lớn.

- Hoạt chất ổn định, hạn dùng dài.
- Được chia liều một lần tương đối chính xác.
- Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, tiện dùng.

7


- Sử dụng linh hoạt do có nhiều dạng như: uống, ngậm, đặt dưới lưỡi, cấy dưới
da, pha thành dung dịch, có tác dụng kéo dài.
- Phối hợp được nhiều dược chất kể cả dược chất tương kỵ.
- Che dấu được mùi vị khó chịu của dược chất, tránh được sự phân hủy của
dược chất ở dịch vị (bao tan ở ruột), kiểm soát được tác dụng của thuốc (viên tác
dụng kéo dài).
Tuy nhiên, vấn đề sinh khả dụng (SKD) của viên nén đang được nhiều nhà
nghiên cứu quan tâm. Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược
chất với môi trường hòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào
chế viên nén không tốt, sinh khả dụng của thuốc có thể bị giảm khá nhiều. Sinh
khả dụng viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rất nhiều
yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng dược chất
từ viên. Vì vậy, vấn đề đặt ra với nhà bào chế là phải nắm rõ các yếu tố ảnh
hưởng tới SKD của viên nén cũng như các phương pháp đánh giá chất lượng của
dạng thuốc này.
1.2.1 Quá trình giải phóng dược chất từ viên nén
Nhược điểm cơ bản của viên nén về mặt SKD là sau khi nén, diện tích bề mặt
tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan giảm nhiều, do đó ảnh hưởng rất
lớn đến tốc độ hòa tan và hấp thu của thuốc, đặc biệt với những dược chất ít tan.
Rã và hòa tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau. Thực ra, quá trình
hòa tan xảy ra ngay từ khi viên chưa rã và ngay từ hạt, nhưng phải đến khi diện
tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan tăng mạnh thì tốc độ
hòa tan mới tăng.

Có thể nói động học của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén là quá trình
rã và hòa tan dược chất ở vùng hấp thu dược chất tối ưu trong đường tiêu hóa.
Ngoài ra, có nhiều yếu tố thuộc về dược chất ảnh hưởng tới sinh khả dụng của
viên nén như: độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất, trạng thái kết tinh hay vô
định hình, hiện tượng đa hình, hiện tượng hydrat hóa, kích thước tiểu phân, hệ số
phân bố dầu/nước của dược chất sự ion hóa của dược chất…

8


1.2.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên
Có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thành viên mà
không cần cho thêm tá dược, tuy nhiên số dược chất này không nhiều. Với đa số
dược chất còn lại, muốn dập thành viên nén, người ta phải cho thêm tá dược.
Việc lựa chọn tá dược để xây dựng công thức dập viên là một khâu quan trọng
trong quá trình sản xuất viên nén, vì theo quan diểm sinh dược học, tá dược ảnh
hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng của viên nén. Khi lựa chọn tá dược cần xem
xét cụ thể các yếu tố sau:
- Mục đích sử dụng của viên
- Tính chất của dược chất
- Tính chất của tá dược
- Phương pháp dập viên
Có 4 nhóm tá dược chính sau:
a) Tá dược độn
Nhóm tá dược này thường chiếm tỉ lệ lớn so với dược chất nên có thể gây ra
nhiều tương tác ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất.
- Nhóm bột mịn vô cơ: làm viên dễ rã, nhưng nhiều chất trong nhóm này có
khả năng hấp phụ dược chất.
- Nhóm bột đường, lactose: có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên làm
chậm sự giải phóng dược chất. Hiện nay thường dùng lactose phun sấy (LSD) có

độ trơn chảy tốt.
- Nhóm tinh bột: biến dược chất sơ nước thành thân nước làm viên dễ rã.
- Nhóm tá dược dập thẳng: LSD, Avicel, tinh bột biến tính…đảm bảo độ chắc
và dễ rã, độ trơn chảy tốt, đảm bảo sai số khối lượng viên.
b) Tá dược dính
Bản chất là các tá dược keo thân nước, dễ hòa tan trong nước tạo dung dịch có
độ nhớt cao, cho nên có xu hướng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hòa tan
dược chất. Với dược chất sơ nước, việc dùng tá dược dính lỏng để xát hạt có thể
làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất. Các tá dược này tạo thành một màng thân
nước, do đó dễ hòa tan hơn. Trong số các tá dược dính thì polyvinylpyrolidon

9


(PVP) và hồ tinh bột ít ảnh hưởng nhất đến độ hòa tan của dược chất. PVP
thường được sử dụng ở nồng độ 3-15%. Xát hạt bằng PVP hạt nhanh khô và có
khả năng nén tốt.
c) Tá dược rã
Mục đích của tá dược rã là thúc đNy quá trình làm vỡ viên sau khi uống.
Nguyên nhân làm rã trước đây được cho là chủ yếu do sự trương nở của tá dược
và sự hòa tan các thành phần trong viên. Gần đây, cơ chế vi mao quản mà đại
diện là tinh bột được nhắc đến nhiều.
Hiện nay, xu hướng chung là dùng tá dược rã trong và tá dược rã ngoài. Tá
dược rã ngoài giúp viên rã nhanh hơn nhưng có thể gây hiện tượng phân lớp khối
hạt.
Các tá dược rã thường dùng là: tinh bột, dẫn chất cellulose,…Avicel làm cho
viên rã nhanh do khả năng hút nước và trương nở mạnh, là tá dược rã rất tốt ở tỷ
lệ khoảng 5-10% so với khối lượng viên, kết hợp được vừa rã vừa dính.
d) Tá dược trơn
Tá dược trơn có tác dụng điều hòa sự chảy của hạt, giảm lực ma sát, lực bề

mặt, lực tĩnh điện của tiểu phân, đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng trong viên
nén. Tá dược trơn có bản chất sơ nước, tạo thành một màng bao quanh tiểu phân,
làm giảm sự thấm nước, do đó làm viên khó rã và ảnh hưởng đến sự hòa tan dược
chất trong viên. Ví dụ: magnesi stearat, calci stearat… Vì vậy, cần chọn tá dược
trơn như thế nào đó để:
- Cho phép hạt chảy tốt và phân phối lực nén đồng nhất trong viên.
- Không tạo sự sơ nước quá lớn làm hạn chế tốc độ hòa tan dược chất trong
viên.
1.2.3 Các yếu tố thuộc phương pháp - quy trình dập viên
- Phương pháp tạo hạt ảnh hưởng đến độ bền cơ học của hạt, khả năng liên kết
và độ rã của viên, độ ổn định hóa học của dược chất.
- Kích thước hạt, độ trơn chảy và độ Nm của hạt ảnh hưởng đến khả năng liên
kết của viên, đến sự đồng nhất về khối lượng viên và hàm lượng dược chất trong
viên.

10


- Lực nén liên quan đến độ xốp của viên, do đó ảnh hưởng đến độ rã và khả
năng giải phóng dược chất của viên.
- Các loại thiết bị nghiền, trộn, máy dập viên đều có ảnh hưởng ở mức độ nhất
định đến khả năng giải phóng dược chất của viên.
1.2.4 Các yếu tố thuộc màng bao
- Bao tan ở ruột chủ yếu là bao màng mỏng. Vỏ bao phải có khả năng kháng
dịch vị trong một khoảng thời gian nhất định và phải đảm bảo rã một cách chắc
chắn trong dịch ruột để giải phóng dược chất.
- Kết quả nghiên cứu sinh dược học cho thấy viên thường lưu lại ở dạ dày từ 1 6 giờ (trung bình là 3 giờ). Như vậy, tốt nhất là vỏ bao phải kháng dịch vị trong 3
giờ. Hiện nay nhiều dược điển quy định thời gian này là 2 giờ.
- Do phải kháng dịch vị lâu như vậy nên lớp bao tan trong ruột phải dày hơn lớp
bao bảo vệ, cho nên việc giải phóng dược chất phụ thuộc rất nhiều vào thành

phần lớp bao và kỹ thuật bao.
- Qua nghiên cứu, người ta nhận thấy việc giải phóng dược chất của vỏ bao tan ở
ruột thường là không ổn định do 2 lý do:
+ Thời gian lưu lại ở dạ dày của viên không cố định, tùy thuộc nhiều vào cá thể
người bệnh như: lượng thức ăn trong dạ dày, chủng loại thực phNm, vị trí của
viên trong dạ dày (nếu viên rơi vào góc dạ dày và bị thức ăn che lấp thì có thể
lưu lại ở dạ dày tới 6 giờ)
+ Sự rã của vỏ bao phụ thuộc vào nhiều yếu tố: pH đường tiêu hóa, hệ men, bản
chất chất bao, thời gian viên đi qua ruột (có trường hợp viên đi qua ruột nhanh
quá vỏ không kịp rã)
- Hiện nay có 2 nhóm tá dược bao giải phóng dược chất trong dịch ruột theo 2 cơ
chế khác nhau:
+ Nhóm có cấu trúc ester rã nhờ sự phân hủy esterase (CAP, HPMCP…)
+ Nhóm phân ly theo bậc thang pH (acid methacrylic trùng hợp)
- Kỹ thuật bao màng mỏng đang được áp dụng rộng rãi trong việc kiểm soát giải
phóng dược chất, nhất là trong thuốc tác dụng kéo dài. Điều này đã tạo ra nhiều
chế phNm có sinh khả dụng cải tiến đưa vào trong áp dụng điều trị, góp phần
đáng kể vào việc nâng cao sinh khả dụng của thuốc trên thị trường.

11


Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu
2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất
Bảng 2: Danh mục nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu
Tên nguyên liệu

STT
1

Natri diclofenac
2
3

Microcrystalline
M101
Croscarmellose
(Disolcel)

Đạt tiêu chu n
Đạt DĐVN IV

cellulose
sodium

Đạt BP 2013
Đạt BP 2013

4
Povidon K30

Đạt DĐVN IV

Talc

Đạt DĐVN IV

Magnesi stearat

Đạt DĐVN IV

5

6
7
8

Colloidal anhydrous silica
Đạt BP 2013
(Aerosil 200)
Ethanol 96%

Đạt DĐVN IV

Erapac

Đạt BP 2009

Eudragit L100

Đạt EP 2002

Dibuthyl phtalat

Đạt BP 2009

Titan dioxyd

Đạt DĐVN IV

Polysorbat 80 (Tween 80)

Đạt DĐVN IV

PEG 6000

Đạt DĐVN IV

9

10
11
12
13
14

12

Nhà sản xuất
Henan
dongtai
pharmaceutical co.,
ltd - Trung Quốc
Mingtai chemical
co., ltd - Đài Loan
Mingtai chemical
co., ltd - Đài Loan
Nanhang industrial
co., ltd – Trung

Quốc
Haicheng
Xinda
Mining
industry
co., ltd – Trung
Quốc
Peter Greven Asia
Sdn
Bhd
Malaysia
Evonik industries Singapore
Cơ sở Minh Hà –
Việt Nam
Erawan
Pharmaceutical
Research
and
Laboratory
Co.,
Ltd – Thái Lan
Evonik industries –
Đức
AB Enterprises Ấn Độ
Cosmo chemical
Ltd – Hàn Quốc
Croda singapore
pte ltd - Singapore
Sino
japan

chemical co., ltd Đài Loan


15

16

Sắt (III) oxyd

Đạt DĐVN IV

Sunset yellow lake

Đạt QCVN
2010/BYT

4:

Ponceau 4R lake

Đạt QCVN
2010/BYT

4:

17

18
19

Xilong Chemical
Industry
Incorporated Co.,
Ltd - Trung Quốc

Natri phosphat tribasic
Natri hydroxyd

BP 2009

Roha - Ấn Độ
BV
chemische
fabriek triade - Hà
Lan
Merck - Đức
Trung Quốc

2.1.2 Thiết bị
Bảng3: Danh mục các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
STT
1
2
3
4
5

6

7

8
9

Tên thiết bị
Thông số kỹ thuật
Thiết bị dùng trong bào chế
Cân phân tích
Max: 220g, d= 0,1 mg
Cân điện tử Shimazu 320H Max 320 g, d = 10-3g
Cân điện tử Shimazu ELB
Max: 2 kg; d=10-1g
2000
Tủ sấy tĩnh Memmert
Max: 300oC
Max: 5kg
Tốc độ cánh chính: 400
Máy trộn siêu tốc BDFvòng/phút
HSM 5
Tốc độ cánh phụ: 1400
vòng/phút
Max: 5kg
Máy sấy tầng sôi BDFTốc độ: 2800 vòng/phút
FBD 5
Nhiệt độ: 30oC - 100oC
Max: 200 kg/giờ
Mắt rây: 1 mm - 1cm
Máy xát hạt BDF-HRG 2
Tốc độ cánh:
1400vòng/phút

1 chày
Máy dập viên tâm sai
Đường kính: 6 - 13mm
7 chày
Máy dập viên quay tròn
Tốc độ máy: 10-30
vòng/phút

13

Xuất xứ
Thụy Sĩ
Nhật
Nhật
Đức

Việt Nam

Việt Nam

Việt Nam

Việt Nam
Trung Quốc


10
11
12

13
14

15
16

Máy bao phim

Max: 5 kg
V dịch max: 5 lít

Việt Nam

Máy thử độ cứng TBF 1000
Máy thử độ mài mòn
Max: 100 vòng
Pharmatest
Thiết bị dùng trong kiểm nghiệm
Máy thử độ rã BJ-3
3 cốc
Disintegration Tester
Máy thử độ hòa tan
Electrolab
Dissolution
8 cốc
Tester
Máy đo quang
100 - 900 nm
f: 50 - 60Hz
Máy lắc siêu âm

To max: 80oC

Anh
Đức

Ấn Độ
Ấn Độ
Nhật
Đức

2.2 Nội dung nghiên cứu
- Xây dựng được công thức cho viên nén bao tan trong ruột natri diclofenac 50
mg.
- Sơ bộ đánh giá độ ổn định của chế phNm thu được.
2.3 Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Phương pháp bào chế viên nhân
- Từ công thức viên nhân cũ của công ty (CT1 - Phụ lục), trên cơ sở tham khảo
tài liệu thực tập bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội và nhiều tài liệu khác,
công thức viên nhân mới được khảo sát lại với các thành phần trong trong bảng 4
(CT 2-4).
- Viên nén được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt.
Bảng 4: Công thức viên nhân cải tiến sử dụng tá dược siêu rã Disolcel
STT
1
2
3

Tên nguyên liệu
Natri diclofenac
Microcrystalline

cellulose M101
Erapac

Cho 2000 Cho 2000 Cho 2000
viên
viên
viên
(CT2)
(CT3)
(CT4)
50 mg
100 g
100 g
100 g

Hàm lượng
cho 1 viên

45 mg

90 g

90 g

90 g

40 mg

80 g

80 g

80 g

14


4

Disolcel (rã trong)

6 mg

12 g

-

12 g

5

PVP K30

5 mg

10 g

10 g

10 g

6

Disolcel (rã ngoài)

6 mg

-

12 g

12 g

7

Talc

5 mg

10 g

10 g

10 g

8

Magnesi stearat

2 mg

4g

4g

4g

9

Colloidal anhydrous
silica (Aerosil 200)

1 mg

2g

2g

2g

10

Ethanol 96% (*)

90 g

90 g

90 g

(*): Bay hơi trong quá trình pha chế
(-): Không sử dụng trong công thức
- Quy trình bào chế:
+ Cân lượng microcrystalline cellulose, natri diclofenac, erapac và disolcel (nếu
có) theo công thức, cho vào máy trộn siêu tốc BDF-HSM 5. Cho máy chạy cánh
chính và cánh phụ trong thời gian 5 phút.
+ Hòa tan hoàn toàn PVP K30 trong Ethanol 96% được dung dịch tá dược dính
10%.
+ Cho từ từ dung dịch tá dược dính vào máy trộn siêu tốc BDF-HSM 5 đã có sẵn
bột kép, cho máy chạy cánh chính trong thời gian 5 phút, cánh tạo hạt trong thời
gian 2 phút.
+ Xát hạt trên máy xát hạt BDF-HRG 2, kích thước rây 3,0 mm.
+ Sấy se hạt ở nhiệt độ 50 - 60oC trong 10 phút trong máy sấy tầng sôi BDFFBD 5
+ Sửa hạt đã được sấy se trên máy xát hạt BDF-HRG 2, kích thước rây 1,2 mm.
+ Sấy hạt ở nhiệt độ 50 - 60oC trong máy sấy tầng sôi BDF-FBD 5 đến độ Nm 3 4%.
+ Bột talc, magnesi stearat, colloidal anhydrous silica được rây qua rây 0,18
mm.
Trộn đều hạt khô với disolcel (nếu có), bột talc, magnesi stearat và colloidal
anhydrous silica.

15


+ Dập viên trên máy dập viên quay tròn, chày vũm 2 mặt, đường kính 8 mm, lực
dập viên từ 7 - 9 kN.
- Tiến hành đánh giá và so sánh giữa 4 công thức viên nhân CT1, CT2, CT3,
CT4 về các chỉ tiêu: độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ hòa tan, % dược chất hòa tan
tại một số thời điểm, định lượng.
2.3.2 Phương pháp bao tan trong ruột
- Trên cơ sở công thức màng bao cũ (CT5 - Phụ lục), trên cơ sở tham khảo tài

liệu thực tập bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội và nhiều tài liệu khác,
chúng tôi tiến hành thiết kế công thức nghiên cứu màng bao phim theo hướng sử
dụng tá dược hóa dẻo sơ nước là Dibuthyl phtalat (DBP).
Bảng 5: Công thức màng bao phim sử dụng tá dược hóa dẻo DBP (20%)
STT

Tên nguyên liệu

Công thức cho 1 viên

Cho 2000 viên nhân
(CT6)

1

Eudragit L100

7,5 mg

15 g

2

DBP

1,5 mg

3 g (20%)

3

Tween 80

0,5 mg

1g

4

Talc

1,5 mg

3g

5

Titan dioxyd

0,5 mg

1,00 g

6

PhNm màu
yellow lake

0,098 mg

0,196 g

7

PhNm màu sắt (III)
oxyd

0,047 mg

0,094 g

8

PhNm màu Ponceau
4R lake

0,022 mg

0,044 g

9

Ethanol 96% (*)

Sunset

Vđ

0,15 ml

Vđ

300 ml

(*): Bay hơi trong quá trình sản xuất
- Phương pháp: bao phim tan trong ruột
- Quy trình pha dịch:
+ Pha dịch bao:
Hòa tan eudragit L100, DBP trong ethanol 96% trong máy nghiền hỗn dịch cho
đến khi thu được dung dịch trong.

16


Trộn đều bột talc, titan dioxyd, phNm màu sắt (III) oxyd, phNm màu Sunset
yellow lake, phNm màu Ponceau 4R lake, rây hỗn hợp bột qua rây 1,25 mm.
Nhào hỗn hợp bột kép với tween 80, tạo thành khối nhão.
Phân tán khối nhão vào dung dịch polyme trên máy nghiền hỗn dịch.
Chuyển vào thùng đựng dịch bao, bật cánh khuấy.
+ Tiến hành bao trên máy bao phim:

STT

Thời gian

Thông số kỹ thuật

30 phút đầu

Thời gian kế tiếp

450C

500C

35 - 400C

35 - 400C

7 vòng/phút

8 - 9 vòng/phút

1

Nhiệt độ gió vào

2

Nhiệt độ khối thuốc

3

Tốc độ lồng bao

4

Tốc độ phun

6 - 8 vòng/phút

8 - 10 vòng/phút

5

Áp suất phun

1,8 bar

1,8 bar

2.3.3 Phương pháp đánh giá
a/ Đánh giá viên nhân
* Độ đồng đều khối lượng:
- Tiến hành thử theo DĐVN IV, phụ lục 11.3.
- Cân riêng biệt 20 viên lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình.
- Yêu cầu: Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn
chênh lệch ± 7,5% so với khối lượng trung bình và không được có đơn vị nào có
khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó.
* Độ cứng:
- Xác định bằng máy đo độ cứng TBF 1000.
- Nguyên tắc: tác động một lực qua đường kính của viên cho đến lúc viên bị vỡ.
Xác định lực gây vỡ viên. Lực này phụ thuộc vào tốc độ tác động, vào đường
kính viên.
* Độ mài mòn:
- Tiến hành trên máy đo độ mài mòn PHARMA TEST.

17

- Cân một lượng tương ứng khoảng 1,6g vào trống quay (10 viên). Quay viên
100 vòng trong máy đo độ mài mòn. Lấy viên ra sàng sạch bột, cân lại khối
lượng. Tính độ mài mòn (phần trăm khối lượng viên bị mất).
- Yêu cầu: Độ mài mòn không được quá 1%.
* Độ rã:
- Tiến hành theo DĐVN IV.
- Thiết bị: Máy thử độ rã BJ-3 Disintegration Tester
- Làm với 6 viên. Môi trường thử 900 ml nước cất, nhiệt độ 37oC ± 0,5oC.
* Độ hòa tan:
- Tiến hành theo DĐVN IV, chuyên luận Viên nén Diclofenac.
- Làm với 6 viên.
- Thiết bị: Electrolab Dissolution Tester.
- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8.
Dung dịch đệm phosphat pH 6,8: Hòa tan 76 g natri phosphat tribasic (TT) trong
vừa đủ 1000 ml nước. Trộn đều 250 ml dung dịch này với 750 ml dung dịch acid
hydrocloric 0,1M (TT), điều chỉnh đến pH 6,8 ± 0,1 bằng dung dịch acid
hydrocloric 2M (TT) hoặc dung dịch natri hydroxyd 2M (TT) .
- Tốc độ quay: 50 vòng/phút.
- Thời gian: 60 phút.
- Cách tiến hành: Lấy một phần dung dịch môi trường sau khi hòa tan, lọc, bỏ 20
ml dịch lọc đầu. Pha loãng với dung dịch đệm phosphat pH 6,8 để được dung dịch
có nồng độ diclofenac natri khoảng 0,02 mg/ml. Đo độ hấp thụ của dung dịch thu
được ở bước sóng cực đại khoảng 276 nm trong cốc đo dày 1 cm, dùng dung dịch
đệm phosphat pH 6,8 làm mẫu trắng. So sánh với dung dịch chuNn được chuNn bị
như sau: Cân chính xác khoảng 68 mg diclofenac natri chuNn vào bình định mức
dung tích 100 ml, thêm 10 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1M, thêm nước vừa đủ
đến vạch, lắc đều. Hút chính xác 3,0 ml dung dịch này vào một bình định mức dung
tích 100 ml khác, thêm dung dịch đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ đến vạch, lắc đều.
-Yêu cầu: Không ít hơn 80% lượng diclofenac natri, C14H10Cl2NNaO2, so với lượng
ghi trên nhãn hòa tan trong 60 phút.

18