Tiếp tục nghiên cứu hệ phân tán rắn của dihydroartemisinin và ứng dụng vào dạng thuốc đạn

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

TIẾP TỤC NGHIÊN c ứ u HỆ PHÂN TÁN RẮN
CỦA DIHYDROARTEMISININ VÀ ÚNG DỤNG
VÀO DẠNG THUỐC ĐẠN
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC s ĩ ĐẠI HỌC KIIOÁ 50
1995-2000

Người thực hiện: Bùi Đức Thọ
Nguời hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Long
DSCKI Nguyễn Thị Hồng Hà
Nơi thực hiện: Bộ Môn Bào Chế
Thời gian thực hiên: 03/03/2000 - 20/05/2000

Hà nội, 5 - 2000


Chú giải chữ viết tắt
ART

:

Artemisinin

BP 93

:

Dược điển Anh 1993

CDH

:

Chất diện hoạt

CP 88

:

Dược điển Trung Quốc 1988

CD

:

Cyclodcxtrin

DD, dd

:

Dung dịch

DHA

:

D ihydroartem isinin

ĐT

:

Độ tan

KST

:

Ký sinh trùng

HP Ị3 CD

:

Hydroxyl propyl (3 Cyclodextrin

HHVL

:

Hỗn hợp vật lý

HPTR

:

Hệ phân tán rắn

HSTT

:

Hệ số thay thế

MĐ

:

Mức độ

p.

:

Plasmodium

PEG

:

Polyethylenglycol

SKD

:

Sinh khả dụng

SR

:

Sốt rét

TĐ

:

Tốc độ

TĐT

:

Tốc độ tan

TLPT

:

Trọng lượng phân tử

USP XXIII
W HO

:

Dược điển Mỹ 23, 1995

:

Tổ chức y tế thế giới


MỤC LỤC
I. Đặt vấn đổ
II. Tổng quan
1. Bệnh sốt rét và thuốc điều trị sốt rct hiện nay
1.1. Sơ lược về tình hình bệnh sốt rét trên Thế giới và ở Việt Nam
1.2. Các nhóm thuốc diều trị sốt rét hiộn nay
2. Thuốc chống sốt rét nhóm sesquitcrpcnlacton
2.1. Artemisinin và dẫn chất
2.2. Vài nét về Dihydroartemisinin
2.2.1. Điều chế
2.2.2. Cấu trúc hoá học và tính chất của DHA
2.2.3. Tác dụng dược lực của DHA
2.2.4. Độc tính của DHA
2.2.5. Dược động học của DHA
2.2.6. Thử nghiệm lãm sàng
3. Hệ phân tán rắn
3.1. Khái niệm
3.2. Cấu trúc lý hoá của hệ phân lán rắn
3.3. Cơ chế giải thích HPTR làm tăngđộ tan của dược chất
3.4. Các phương pháp chế tạo HPTR
3.4.1. Phương pháp đun chảy
3.4.2. Phương pháp dung môi
3.4.3. Phương pháp nghiền
3.5. Các chất mang dùng trong HPTR
3.5.1. Yêu cầu đối với chất mang dùng trong HPTR

3.5.1. Một số chất mang thường dùng
3.6. Một số kết quả ứng dụng HPTR
4. Thuốc đạn
.
4.1. Ưu nhược điểm của dạng thuốc đạn
4.1.1. Ư u điểm của dạng thuốc dạn
4.1.2. Nhược điểm của dạng thuốc đạn
4.2. Các yếu tố dược học ảnh hưởng tới sự hấp thu của thuốc qua
đường trực tràng
4.2.1. Ảnh hưởng của dược chất
4.2.2. Ảnh hưởng của tá dược
4.2.3. Ảnh hưởng của chất diện hoạt
III. Kết quả thực nghiệm và bàn luận
1. Nguyên liệu, phương tiện và phương pháp thực nghiệm
1.1. Nguyên liệu
1.2. Máy móc thiết bị
1.3. Phương phỉíp thực nghiệm

1
2
2
2
3
3
3
3
3
4
4
5

5
6
6
6
6
7
7
7
7
8
8
8
8
10
11
11
11
11
12
12
12
13
15
15
15
15
15


1.3.1. Phương pháp chế tạo HPTR

1.3.2. Phương pháp chế tạo thuốc đạn
1.3.3. Phương pháp nghiên cứu độ tan và tốc độ tan của DHA
trong HPTR và thuốc đạn
1.3.4. Đo độ rã của thuốc đạn
1.3.5. Đo độ chảy của thuốc đạn
1.3.6. Theo dõi độ ổn định của thuốc dạn DMA
2. Kết quả thực nghiệm và bàn luận
2.1. Xây dựng đường chuẩn của DHA
2.2. So sánh khả năng giải phóng của DHA ra khỏi HPTR với
chất mang là hỗn hợp PEG và HHVL của DHA với Suppocire ,
hỗn hợp PEG
2.3. Nghiên cứu khả năng giải phóng của DHA ra khỏi HPTR
với đổng chất mang là hỗn hợp PEG 400 và PEG 4000 với
tỷ lệ 3 : 7 và Tween 20
2.4. Nghiên cứu khả năng giải phóng của DHA ra khỏi HPTR
với đồng chất mang là hỗn hợp PEG 400 và PEG 4000 với tỷ lệ
3 : 7 và Cremophor EL
2.5. Nghiên cứu khả năng giải phóng của DHA ra khỏi HPTR
với đồng chất mang là hỗn hợp PEG 400 và PEG 4000 với
tỷ lệ 3 : 7 và 1% CDH không ion hoá
2.6. Nghiên cứu khả năng giải phóng của DHA ra khỏi thuốc đạn
được chế với các tá dược khác nhau
2.7. Nghiên cứu khả năng giải phóng của DMA ra khỏi thuốc dạn
với các tá dược là hỗn hợp PEG 400 và 4000 với tỷ lệ 3 : 7 và
thêm một số chất phụ
2.8. Nghiên cứu khả năng giải phóng của DHA ra khỏi thuốc đạn
với các tá dược là hỗn hợp PEG 400, 1540 vặ 4000 với
tỷ lộ 1,5 : 2,5 : 6 và thêm một số chất phụ
2.9. Nghiên cứu khả năng giải phóng của DHA ra khỏi thuốc đạn
với các tá dược là Suppocire và thêm 1% CDH không ion hoá

2.10. So sánh khả năng giải phóng của DHA ra khỏi thuốc đạn với
các tá dược khác nhau và thêm 1% CDH không ion hoá
2.11. Đo độ rã và nhiệt độ nóng chảy của thuốc đạn DHA 20 mg
2.12. Theo dõi độ ổn định của DHA trong thuốc đạn thực nghiệm
IV. Kết luận và đề xuất
1. Kết luận
2. Đề xuất
Tài liệu tham khảo

15
16
17
18
18
18
18
18

19

21
23

24
26

28

29
30

31
33
34
35
35
36


Phần I: ĐẶT VẤN ĐỂ
Bệnh sốt rét là môt bệnh truyền nhiễm cho đến nay vẫn là một trong những
bệnh có tỷ lệ tử vong cao, nhất là ở những nước chậm phát triển , có các điều
kiện về kinh tế , xã hội thấp kém. Công tác phòng chống sốt rét đang là một
trong những nhiệm vụ cấp bách của ngành y tế Ihế giới và của cả nước ta. Trong
chiến lược phòng chống sốt rét của Việt Nam có một nội dung quan trọng là
đảm bảo được nhu cầu thuốc điều trị sốt rét có hiệu lực cao , tác dụng tốt với
nhiều chủng ký sinh trùng SR.
Qua các kết quả nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy Artemisinin và dẫn
chất của nó được coi là thuốc điều trị sốt rét tốt của thập kỷ 90 với hiệu lực điều
trị cao , tác dụng tốt với cả những chủng đã kháng lại các thuốc sốt rét kinh điển
như : Cloroquin , meíloquin... Nhóm thuốc này cũng đã được WHO đưa vào
danh mục thuốc thiết yếu điều trị sốt rét. Một trong những dẫn chất của ART có
nhiều triển vọng là Dihydroartemisinin (DMA) với hoạt lực điều trị sốt rét cao
hơn ART , tỷ lệ tái phát thấp hơn Ị 19] . Tuy nhiên cũng như ART , DMA rất íl
tan trong nước và trong dầu, gây khó khăn trong việc bào chế các dạng thuốc và
SKD của thuốc không ổn định hoặc không cao.
Đã có một số công trình nghiên cứu làm thay đổi trạng thái vật lý của ART,
DHA với kỹ thuật phân tán rắn nhằm tăng ĐT, TĐT của ART, DHA trước khi
đưa vào dạng thuốc từ đó làm tăng SKD của thuốc [2,5,6]. Tiếp tục theo hướng
trên, mục tiêu của đề tài bao gồm :
- Nghiên cứu ảnh hưởng của hỗn hợp chất mang PEG trong HPTR đến khả

năng làm tăng ĐT , TĐT của DHA.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất diện hoạt ( đổng chất mang trong
HPTR với chất mang PEG và trong tá dược béo) đến khả năng làm tăng ĐT,
TĐT của DHA.
- ứng dụng các nghiên cứu trên vào dạng thuốc đạn.
1


PHẦN II: TỔNG QUAN
1. Bệnh sốt rét và thuốc điều trị sốt rét hiện nay :
1.1. Sơ lược về tình hình bệnh sốt rét ở Việt Nam và Thê g iớ i:
Bệnh sốt rét do ký sinh liùng Plasmodium gây ra và đến nay vẫn còn rất
nguy hiểm đối với con người. Theo WHO hiện nay trên thế giới có khoảng 2800
triệu dân sống trong vùng sốt rét lưu hành , hàng năm có khoảng 200 triệu người
mắc bệnh sốt rét , có lừ 1,5 đến 2,7 triệu người chết vì bệnh này, trong đó có 70
- 80% do p. falciparum gây ra.
Việt Nam được thế giới xếp vào nước có sốt rét lưu hành cao, những năm
80,90 bệnh SR đã phát triển trở lại và gây nhiều vụ dịch SR lớn .Từ năm

1991

cùng với thế giới Việt Nam đã thực hiện chuơng trình phòng chống sốt rét quốc
gia và đến năm 1998 đã giảm được tỷ lệ bệnh SR là 4,93/100 dân và tỷ lệ tử
vong là 0,24/100000 dân. Hiện nay công tác phòng chống SR ở Việt Nam cũng
đang được tiếp tục đẩy mạnh [ 8 ].
1.2. Các nhóm thuốc điều trị sốt rét hiện nay :
Dựa vào cấu trúc hoá học có thể chia thành 8 nhóm :
-Nhóm arylaminoalcohol : quinin sulfat, quinin bisulfat, meAoquin, haloíatrin
-Nhóm 4-aminoquinolein : cloroquin, amodiaquin
-Nhóm 8-aminoquinolcin : primaquin, quinocid

-Nhóm 9-aminoacrinđin : quinacrin
-Nhóm biguanid : proguanin
-Nhóm diaminopyrimiclin: pyrimetamin, trimethoprim
-Nhóm sulfon và sulfamid: dapson, sulfalen, sulfadoxin...
-Nhóm

serquintcr penlacton:

artcmisinin,

dihydroartemisinin,

artesunat,

artemether...
Ngoài ra còn có một số kháng sinh phối hợp điều trị ,vaccin phòng sốt rét
2


cũng đang được nghiên cứu. Với tình hình KST Plasmodium đặc biệt là
p.falciparum đã kháng lại nhiều thuốc kinh điển thì Artemisinin và dẫn chât của
nó được coi là thuốc SR có nhiều triển vọng hiện nay.[4]
2. Nhóm thuốc chống SR nhóm sesquinterpenlacton:
2.1. A rtem isinin và dẫn chất :
Thanh cao hoa vàng (Artcmisia annua L.Artcraccacc) là cây thuốc dã đưực
sử dụng từ lâu trong y học cổ truyền phương đông và đến năm 1972 các nhà
khoa học Trung Quốc đã chiết được Artemisinin (quinghaosu) tinh khiết và xác
định rõ công thức cấu tạo. Hiện nay Artemisinin và dẫn chất đang được Trung
Quốc ,các nước Đông nam á và thế giới nghiên cứu và sử dụng điểu trị SR rất có
hiệu quả.

CTCT của Artemisinin và tlẫn c h ấ t:
CI-I3

II ;
1-I3C—

R

Dẫn chất

o

A rtem isinin

OH

DHA
A rtem ether
Arteeter

CII3

R

OCOCH2CH2COOM

Acid artesunic

H ìn h . a
Cơ chế tác dụng chống SR: hiện nay vãn chưa được giải thích một cách rõ ràng,

một số tác giả cho rằng ART và dẫn chất có cấu trúc cầu peroxyd nội phân tử tạo
ra gốc tự do, gốc tự do này gắn vào màng của Plasmodium làm biến đổi ribosom
và lưới nội bào của KST và phá huỷ KSTị 19 ].
2.2. Vài nét về D ihydroartem isinin:
2.2.1. Điểu chế: DUA được bán tổng hợp từ ART bằng cách khử hoá bằng natri
borohyđrid trong môi trường methanol ở 0-5° c. Theo Klayman thì chỉ có tác
nhân khử trên mới có tính khử chọn lọc lên nhóm lacton ở C |2 của ART . Nếu
3


chọn tác nhân khác sẽ tạo các dãn chất mất lác đụng chống SR do mất nhóm
peroxyd.L19,10J
2.2.2. Cấu trúc hoá học và tính chất của DHA:
CTCT : (hình a)
CTPT :C15H240 5
Trọng lượng phân tủ ': 284
Tên khoa học : (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR)- octahydro-3,6,9-trimethyl
3,12-epoxy 12Hpyranol [4,3jl -12bcnzocycloxepin -10-(3H)-ol
Tính chất : DMA là những tinh thể hình kim màu trắng, vị đắng, không mùi , rất
ít tan trong nước và trong dầu, tan tốt trong ethanol 95° , tan được trong các dung
môi như ether, cloroCorm. Trong môi trường kiềm mạnh và acid mạnh DHA bị
phân huỷ nhưng bền vững trong môi trường trung tính.
Nhiệt độ nóng chảy : 145 - 150° c
Năng suất quay cực [oc ]D20= 140-146° (C= 1,0026 trong cloroform)
C l2 là trung tâm bất đối của DHA nên lạo ra hai đổng phân là oc và p .Bằng nhiễu
xạ tia X các tác giả đã chứng minh ở thể rắn DHA tồn tại ở dạng p, nhưng trong
dung dịch là hỗn hợp đổng phan oc và p [10,19J.
2.2.3. Tác dụng dược lực của DHÀ:
DHA có tác dụng điều trị tốt khi tiến hành nghiên cứu đối với p. berghei
Keyberg 173 trên chuột và có tác dụng với p. íalciparum in vitro.

- Thực nghiệm in vitro : kết quả cho thấy liều trung bình của DHA và ART có
hiệu quả đối với p. íalciparum nuôi cấy lần lượt là 0,385 ng/ml và 5,65 ng/ml,
hiệu lực tác dụng của DHA cao hơn ART khoảng 14 lần và hơn hẳn cloroquin.
- Thực nghiệm trên in vivo: tác dụng của DHA đối với p.berghei Keyberg 173
(nhạy cảm với cloroquin) cho thấy liều EDÍ0=12,2 mg/kg và LD50=0,99 mg/kg.
Hiệu lực chữa SR của DMA gấp 5-7 lần ART. Đồng thời qua nghiên cứu lâm


sàng thì DMA cũng tác dụng lốt lên KST đã kháng cloroquin.
- Tác dụng trên các co' quan khác: DMA không thấy có tác dụng dược lý rõ trên
hệ thần kinh , hệ tim mạch, hệ hô hấp qua nghiên cứu với liều trung bình có hiệu
lực chữa SR trên chuột và mèo . Chỉ khi tăng liều đến 40 mg/kg (gấp 25 lần liều
điẻu trị) mới thấy lác dụng giảm đau và làm dịu trôn chuột .[10]
2.2.4. Độc tính của DHA:
- Độc tính: LD S0 của DMA dùng đường uống là 834,5mg/kg đối với chuột thí
nghiệm.
- Độc tính trường diễn: cho chuột uống liên tục với liều 20mg/kg và 60mg/kg
hàng ngày thấy chuột vẫn bình thường. Khi tăng liều đến 180mg/kg (gấp 100 lẩn
liều điếu trị ở người) mới thấy trọng lượng chuột giảm sút, kém ăn. Các thử
nghiệm về bệnh lý, huyết học, máu ngoại vi đều bình thường.
- Độc tính với bào thai: DHA có độc tính với bào thai chuột ở giai đoạn nhạy
cảm của chuột mang thai. Kết quả nghiên cứu trên không thể suy ra giống như
vậy đối với người. Tuy nhiên cũng nên thận trọng khi dùng DHA đối với phụ nữ
có thai .
Nói chung DHA có độc tính thấp và an toàn khi điều trị. [ 19,10 ]
2.2.5. Dược động h ọ c:
- Nghiên cứu trên động vật thực nghiệm: DHA hấp thu tốt qua đường uống, tỷ
lệ liên kết với protein huyết tương là 50%. Với liều uống là 20 mg/kg kết quả
cho thấy thời gian bán thải là 2,10 h và thải trừ hoàn toàn sau 3,04 h. DHA phân
bố đến khắp các cơ quan , dãc biệt phân bố nhanh đến gan và tim. DHA phân bố

đến hồng cẩu bị nhiễm p.íalciparum cao hơn so với hồng cầu bình thường. DHA
thải trừ nguyên dạng qua nước tiểu (82,7%) và một phần qua phân. Khi dùng
DHA đồng thời với các thuốc khác có tỷ ]ệ liên kết với protein huyết tương cao
nhận thấy độc tính không tăng lên.
5


- Nghiôn cứu trôn cơ thổ người: DMA hấp (.hu lối qua đường uống với liều 1,1
mg/kg và 2,2 mg/kg , nồng độ trong huyết tương cao nhất đạt được sau 1,33 h và
t l/2 là 1,63-1,57 h. Nếu so với ART thì SKD của ART chỉ bằng 1,62- 10,08 %
SKD của DHA.[10]
2.2.6. Thử nghiệm lâm sàng
- Liều uống tối đa DHA cho người lớn khoẻ mạnh trong 3 ngày là 11,0 mg/kg
- Tổng liều DHA (uống) điều trị sốt rét ác lính là 480 mg trong 7 ngày. Đã thử
với 239 bệnh nhân, trung bình hạ sốt sau 14,5-24,7 h và sau 64,9-69,2 h thấy
không còn KST sốt rét, tỷ lệ tái phát là 1,95%.
- Điều trị với nhóm 104 bệnh nhân kết quả cho thấy các trường hợp bệnh tim
mạch ( tắc nhĩ th ấ t) có thể là do bệnh SR gây ra chứ không phải do thuốc.[10]
Tóm lại DHA là một dẫn chất của ART có hiệu quả chữa sốt rét t ố t , tác dụng
mạnh với thể vô tính trong hồng cầu nên cắt cơn sốt nhanh và mạnh với cả các
Plasmodium đã kháng lại Clorquin và nhiều thuốc SR kinh điển khác. DHA ít
dộc , an toàn và tỷ lệ tái phát thấp khi sử dụng điều trị SR.
3. Hệ phân tán rắn[ 7]
3.1. Khái niệm:
HPTR là hộ trong dó inộl hay Iiliiổu dược chất được plĩôn tán trong clĩấl
mang hoặc khung (matrix) trơ về mặt tác dụng, được chế tạo bằng các phương
pháp thích hợp.
3.2. C ấu trú c lý hoá của H PTR: Dựa vào sự tương tác của dược chất và chất
mang, có thể chia thành ố loại :
•

Hỗn hợp eutecti đơn giản.

•

Các dung dịch rắn.

•

Các dung dịch và hỗn dịch kiểu thuỷ tinh.

•

Các kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh .


•

Tạo thành hợp chất hoặc phức chất mới.

•

Tổ hợp các dược chất và chất mang.

3.3. Cơ chế giải thích HPTR làm tăng tốc độ tan của dược chất:
•

Giảm kích thước tiểu phân.

•

Thay đổi dạng thù hình của dược chấl, lừ dạng kết tinh sang dạng vô định
hình.

•

Làm lăng tính thấm nước của chấl tan.

•

Làm giảm năng lượng của quá trình hoà tan.

3.4. Các phương pháp chê tạo HPTR:
3.4.1. Phương pháp đun chảy:
Dược chất phối hợp với chất mang trơ thân nước theo tỷ lệ thích hợp bằng
cách đun chảy (thường cao hơn độ chảy của hỗn hợp e u te c ti), sau đó làm nguội
nhanh bằng nước đá, để ổn định ở nhiệt độ phòng, làm khô trong bình hút ẩm
một thời gian, sau đó nghiền nhỏ, rây lấy hạt có kích thước xác định.
Phương pháp này thích hợp với dược chất rắn bền với nhiệt và chất mang
dạng rắn, có độ chảy thấp.
3.4.2. Phương pháp dung môi:
Dược chấl và chấl mang dược hoà lcin vào một lượng tối thiểu dung mồi, sau
đó dung môi được bốc hơi bằng một trong các pliương pháp sau :
+ Bốc hơi dung môi ở nhiệt độ phòng.
+ Đông khô
+ Làm khô ở áp suất giảm
Sản phẩm sau khi bốc hơi được để trong bình hút ẩm một thời gian xác định,
sau đó rây lấy hạt có kích (hước xác định. Phương pháp này áp đụng với các
dược chất và chất mang ít bền với nhiệt, có độ chảy cao và dễ tan trong dung
môi chung (cloroíbrm, ethanol, dimethylíbmamid...).

3.4.3. Phuơng pháp nghiền:
Hỗn hợp dược chất - chất mang được nghiền trộn với một lượng tối thiểu chất
lỏng thích hợp để tạo bột nhão , sau đó khối nhão được làm khô và tán thành hạt
có kích thước xác định.
3.5.

Các chất mang dùng trong HPTR:

3.5.1. Yêu cầu đối với chất mang dùng trong HPTR:
•

Dễ tan trong nước hay thân nước, không độc, trơ về mặt dược Ịý

•

Có nhiệt độ nóng chảy thấp , bền về mặt lý hoá tính, nhiệt động học

•

Dễ tan trong dung môi hữu cơ , dễ bốc hơi (phương pháp dung môi)

•

Có khả năng làm tăng độ tan của dược chất ít tan

3.5.2. Một sô chất mang thường dùng:
*Acid citric và acid succinic: kết hợp với natri hydrocarbonat làm chất mang
cho IIPTR sủi bọt..

* Các acid m ật , sterol và các dẫn chất: tan tốt trong dung môi hữu cơ, thích
hợp cho phương pháp dung môi.
*Các loạỉ đường: có độc tính thấp, dỗ lan trong nước. Có thể dùng các đường
đơn như: manitol, lactose, xylitol... hay các đường đa như dextrin đặc biệt là Pcyclodextrin và dẫn chất hydroxyl propyl P-cyclodextrin hiện nay được nghiên
cứu ứng dụng rất nhiều.
* C ác polyethylenglycol: là sản phẩm trùng hợp cao phân tử của ethylenoxyd
đã được lựa chọn trong nhiều nghiên cứu để làm chất mang trong HPTR, PEG có
nhiều ưu điểm mà các chấl mang khác không có:
+ PEG có độ chảy thấp (<65° C), dễ tan trong các dung môi hữu cơ
+ Dễ điều chỉnh thể cliấl
+ Có khả năng hoà tan nhiều dược chất, tạo các dung dịch rắn


+ Khi đun chảy tạo dung dịch có độ nhớt cao, đảm bảo dược chất được phân
lán đều
Nhược điểm của các PEG:
+ PEG có tính háo ẩm mạnh, giai đoạn làm nhỏ hạt dễ bị bết dính
4- PEG hay có các lạp ( pcroxyd, ion kim loại kiềm ..) dễ làm phân huỷ dược
chất
+ TLPT của PEG có ảnh hưởng đến ĐT, TĐT của dược chất . Khi chỉ có riêng
PEG thì đa số trường hợp khi TLPT giảm thì ĐT của dược chất tăng [18J.
Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu cả trong và ngoài nước sử dụng các
PEG làm chất mang cho HPTR và đã thu được nhiều kết quả rất tốt.
*Các polymer khác: Polyvinylpyrolidon, Eudragit, dẫn chất bán tổng hợp của
cellulose cũng được nghiên cứu làm chất mang trong nhiều HPTR với mục đích
làm tăng ĐT của dược chất hay điều khiển TĐT của dược chất dễ tan.
*Các chất diện hoạt: là một nhóm khá lớn các hợp chất hoá học được tổng hợp
hay bán tổng hợp. Các CDH với vai trò chất mang hay đồng chất mang nhằm
tăng ĐT, TĐT của dược chất. Ưu điểm của các CDH:
+ Làm tăng tính thâm , nên làm tăng ĐT của dược chất.

+ Đa số có độ chảy thấp nên thích hợp với phương pháp đun chảy.
+ Nhiều chất, có chứa trong phan lử các mạch polyoxyethylen nên làm tăng khả
năng hoà tan của dược chất trong nước, dung môi hữu cơ.
Tuy nhiên các chất diện hoại cũng có nhược điểm là: có khi tương tác với dược
chất, làm giảm hấp thu và Ihay đổi SKD của dược chất; làm chậm sự kết tinh của
dược chA't khi áp dụng phương pháp dung môi. Các CDH được chia thành ba
loại:
+ Chất diện hoạt anion: natrilauryl su lfa t, muối Na, K của acid béo cao ..
+ Chất diện hoạt cation: benzalkonium clorid ..
9


+ Chất diện hoạt không ion hoá : như Tween, Span
Nhóm CDH này được sử dụng rất nhiều trong HPTR với các ưu điểm sau :
•

Có độ bền vững cao dưới tác dụng của acid , kiềm và các muối của chúng

•

Dễ dàng phối hợp với các dược chất và clung môi hữu cơ .

•

Không gây ion hoá , lì gAy kích da và niêm mạc hon các CDH khác, có thể
đóng vai trò là một tá dược.
Các CDH đã được nghiên cứu và sử dụng trong HPTR là: span 20, Span 80,

Tween 20 ; Poloxamer, Mirj , các ester của acid béo cao với các polyalcol...
3.6.

Một số kết quả ứng dụng HPTR:

Kể từ sau hai tác giả người Nhật ỉà Sekiguchi và Obi (1961) đến nay đã có
hàng trăm công trình nghiên cún về HPTR ( cả in vi tro và in vivo ) với trên 100
dược chất ít lan và hơn 30 chất mang Ihân nước được sử dụng. Hướng nghiên
cứu chủ yếu là làm tăng ĐT, TĐT của dược chất ít tan, từ đó làm tăng SKD của
thuốc.
-F. Fawar và cộng sự [11] nghiên cứu với dược chất là Norfloxacin , dược chất
được chế tạo HPTR với chất mang là PEG, P-cyclodextrin , hydroxyl propyl p
cyclodextrin . Kết quả nghiên cứu in vivo khi cho thỏ uống với liều 10 mg/kg
cho thấy SKD của thuốc được chất chế tạo bằng HPTR cao hơn rất nhiều so với
dạng dược chất thông thường.
-M. J. Arian và cộng sự [18] đã nghiên cứu in vivo ảnh hưởng của các chất
mang PEG khác nhau (PEG 1500, 4000, 6000) đến khả năng làm tăng ĐT, TĐT
của Triamteren và thấy không có sự khác nhau giữa các chất mang này.
-Các tác giả Nhật Naji và cộng sự [141 dùng chất mang là PEG 1540, 4000,
6000

làm chất mang trong HPTR với dược chất Ibuprofen và kết quả đã làm

tăng ĐT, TĐT của dược chất in vi (ro lên đáng kể.

10


Ở Việt Nam cũng có một sô công Irình nghiôn cứu ứng dụng kỹ thuẠí chế
HPTR dổ làm tăng ĐT, TĐT của một số dược chất như: Paracelamol, Diazcpam,
Griseoíìulvin, ART , DMA., trước khi đưa vào dạng thuốc và cũng đã thu được
một số kết quả bước đầu.

4. Thuốc đạn:
Dạng thuốc đặt là dạng thuốc đã có từ khá lâu (thế kỷ 19). Nhưng mãi đến
những năm 1960 uỏ' di , vói sự ra tlò'i của môn Sinh dược học đã làm cho dạng
thuốc này trở thành một dạng thuốc mang tính thời sự và có nhiều triển vọng.
Hiện nay ỏ' châu Âu dạng thuốc đặt chiếm khoảng 2-3% , ở Mỹ là khoảng 1% so
với các dang thuốc đang lưu hành . Tuy nhiên ở Việt Nam việc sử dụng dạng
thuốc nay còn chưa được phổ biến do nhiều nguyên nhân: chưa quen dùng , khí
hậu không ihích hợp cho diều chế và bảo quản.
4.1. Ưu nhược điểm của dạng thuốc đạn:
Thuốc đạn là dạng thuốc đưa thuốc vào cơ thể qua đường trực tràng, hoạt chất
được giải phóng và hấp thu qua niêm mạc , có thể gây tác đụng tại chỗ hay toàn
thAn.
4.1.1. Ưu điểm của dạng thuốc đạn:
- Thuốc được hấp Ihu Irực liếp vào luán hoàn nôn rất thích hợp với các được
chất gây kích ứng dạ dày, ruột; dược chất có mùi khó chịu dễ bị phân huỷ bởi
dịch dạ dày, các dược chất bị chuyển hoá nhanh qua gan.
- Đường đặt thích hợp với các trường hợp trẻ nhỏ sợ uống thuốc, phụ nữ có thai
dễ bị nôn khi uống thuốc , các trường hợp bệnh nhân không thể uống thuốc
được.
4.1.2. Nhược điểm của dạng thuốc đạn:
-

Sử dụng không thuận tiện, gây cảm giác khó chịu khi dùng.

-

SKD của dược chất dôi khi không ổn định.


Điổu kiộn bảo quản tỉạng thuốc này đặc biộl ho'11 dạng lliuốc khác.

4.2. Các yếu tô dược học ảnh hưởng tói sụ hấp thu của thuốc qua đường trực
tràng:
4.2.1. Ảnh hưởng của dược chất:
- Độ tan của dược chất: theo quan điểm của sinh dược học thì ĐT của dược chất
là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến SKD của thuốc, đặc biệt là dược chất ít
tan. Giả sử dược chất được giải phóng dễ dàng ra khỏi dạng bào chế ,thì chính
ĐT,TĐT sẽ quyết định quá trình hấp thu dược chất về sau. Theo Riegelman và
công sự đã chứng minh rằng dược chất dễ tan trong nước được giải phóng và hấp
thu từ tá dược béo dễ hơn từ tá dược thân nước và ngược lại. [ 1Ị
- Ngoài độ tan còn có các yếu tố khác của dược chất ảnh hưởng đến sự hấp thu
là : kích thước tiểu phân dược chất, mức độ ion hoá , các dạng đồng phân hoá
học..
Với mục đích làm tăng ĐT của dược chất ít tan, nâng cao SKD của dược chất
trong dạng thuốc dạn, đã có nhiều công trình nghiên cứu chế tạo HPTR với chấl
mang là hỗn hợp các PEG , phối hợp với các CDH , P-CD, HP-CD với vai trò
đồng chất mang.
4.2.2. Ảnh hưởng của tá dược:
*Tá dược thân dầu: điển hình là bơ cacao và các triglycerid bán tổng hợp.
-Bơ ca cao: là một triglycerid tự nhiên , có độ chảy là 34-35° c , không tan
trong niêm dịch nhưng chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng hoạt chất. Bơ cacao
có nhiều nhược điểm như: nhiệt độ nóng chảy thấp ,tính đa hình , khả năng nhũ
hoá kém. Hiện nay việc sử dụng bơ cacao làm tá dược thuốc đạn có phần hạn
chế.
-Triglycerid bán tổng hợp: là các trigỉycerid của các acid béo no (12-18C)
,ngoài ra có một tỷ lệ nhỏ inono và diglycerid . Các tá dược này có nhiều ưu
12


điểm hơn bơ cacao như: bền vững , nhiệt độ nóng chảy cao hơn, ổn định hơn,
khả năng nhũ hoá tốt hơn. Nhóm này được sử dụng nhiều với một số tên thương

mại như: Suppocire, Witepsol, Massa estarium, Meruso...
* Các tá dược thân nước:
- Các lá tlược có nguồn gốc lự nhiôn: như gclalin, glyccnn..đưựe phối hợp tlico
tỷ lệ nhất định. Hiện nay tá dược này ít được sử dụng.
- Các Polyethylenglycol: tuỳ vào mức độ trùng hiệp mà có các PEG với thể chất
, tính chất khác nhau : lỏng (PEG 200-700), mềm (PEG 1000-1500), rắn (PEG
2000 , 6000 - ).Các PEG sử dụng làm lá dược thuốc đạn thường được phối hợp
các loại lỏng, mềm, rắn với tỷ lệ thích hợp để được hỗn hợp PEG có độ chảy 4555° c . Sử dụng PEG làm tá dược Ihuốc đạn có nhiều ưu điểm như đã trình bày ở
trên.
Việc dùng PEG làm lá dược thuốc dạn dã được ghi trong USP23 và BP93. Đặc
biệt sử dụng các PEG làm tá dược thuốc đạn sẽ đạt được hai mục tiêu là làm
chất mang trong HPTR và đồng thời làm tá dược thuốc đạn có độ chảy cao. Một
số công trình nghiên cứu thuốc đạn có sử dụng tá dược PEG điển hình:
- c . Dc Muynck và J. p. Rcnon [9 J ngliiôn cứu sử dụng Suppoeirc AP và hỏn
hợp tá dược PEG làm (á được thuốc đạn và kết qủa thấy rằng khả năng giải
phóng Indomethacin tù' 2 tá dược này cao hơn hẳn so với tá dược béo khác.

- s. I. Saleh và cộng sự [22] nghiên cứu khả năng giải phóng M etíormin từ các tá
dược thuốc đạn PEG 1500, PEG 1500+400, Suppocire, Masa estradium in vitro
và so sánh với dạng viên nén thương mại. Kết quả cho thấy khả năng giải phóng
hoạt chất theo thời gian xếp theo thứ tự : Suppocire > PEG 1500-400 >viên nén
thương mại.
4.2.3. Ảnh hưởng của chất diện hoạt :
- Các CDII sử dụng trong lliàĩili phán (á dược nhằm : lăng ĐT của dược chất ,
13


làm tác nhân nhũ hoá và là chất tăng hấp thu. Cơ chế tác động của CDH theo
Riegelman [1| là:
+ Tăng khả năng hoà tan của dược chất ít tan.

+ Tăng khả năng thấm của niêm mạc.
+ Làm giảm sức căng bổ mặt và làm sạch màng nháy bao phủ niêm mạc nên do
vậy tăng điện tích hấp thu dược chất.
Mỗi CDH đặc trưng bởi bản chất , giá trị HLB, và hàm lượng. Khi nồng độ
CDH cao hơn nhiều nồng độ mixel tới hạn thì sẽ là giảm sự giải phóng hoạt chất
vì vậy cần chọn lựa cho lừng trường hợp.
Một số công trình nghiên cứu về thuốc đạn trong những năm gần đây:
- M. Ưrban và cộng sự [14] dã nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của một số CDII ờ
những nồng độ khác nhau đến ĐT, TĐT của Clomipramine lù' thuốc đạn chế với
Suppocirc. Kết quả nghiôn cứu in vivo cho thấy các CDII đồu làm tăng ĐT của
dược chất ở những mức độ khác nhau, trong đó tween 80 (2%) và Brij 35 (1%)
làm tăng ĐT cao nhất.
- Đặc biệt là công trình của Wieirk, Eissens và cộng sự [12] đã nghiên cứu ứng
dụng chế tạo thuốc đạn cliazcpam . Thành phẩn dược cliAÌ dược chế tạo IIPTR
với chất mang là HP-PCD và y-CD. Kết quả cho thấy dược chất giải phóng ra
khỏi thuốc đạn chế với IIPTR cao hơn so với dạng dược chất tinh khiết chế
thuốc đạn bằng phương pháp thông thường.

14


PHẦN III : KẾT QUẢ THỤC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN
i.

Nguyên liệu, phuưng tiện và phiíưng pháp Ihực nghiộni:

1.1. Nguyên liệu:
- DihytliOcUtcmisinin ( DMA): Công ly diíực liộu Irung ương 1 sản xuất.
- Polyethylen glycol (PEG) 400, 4000: Trung Quốc
- Polyethylen glycol (PEG) 1540: Anh (hãng BDH)

- Suppocire CM: Pháp
- Chất diện h o ạ t: Tween 20 ( Nhật), Cremorphor EL , PEG 400 stearat (Pháp)
- Cyclođextrin : Merck (Đức)
- Natri hydroxyd, Kali dihydrophosphat, dung môi: Ethanol tuyệt đối, toluen,
cloroĩorm, ethylacetat đạt tiêu chuẩn tinh khiết hoá học.
1.2. Máy móc thiết bị:
- Máy thử độ hoà tan ERWEKA - DT (Đức)
- Máy thử độ rã ERWEKA - ZT4 (Đức)
- Máy đo quang phổ hấp thụ tủ' ngoại ƯV- VIS 752 (Trung Quốc)
- Máy đo nhiệt độ nóng chảy GALLENKAMP (Nhật)
- Nồi đun cách thủy BƯCIII (Thụy Sĩ)
- Khuôn thuốc đạn 3g (Hungari)
- Bủn sắc ký lóp mỏng Silicagcl G- Mcrck (Đức)
1.3. Phương pháp thục nghiệm:
1.3.1. Phưưng pháp chế tạo HPTR:
HPTR của DHA với chất mang là hỗn hợp PEG theo tỷ lệ dược chất : chất
mang (1: 10). Hỗn hợp các PEG được chọn theo các tỷ lệ:
PEG 400 : PEG 4000 (3: 7)
PEG 400 : PEG 6000 (4,5: 5,5)
PEG 400 : PEG 1540: PEG 4000 (1,5: 2,5: ố)
15


Chế tạo HPTR theo phương pháp đun chảy, gồm các bước:
+ Cân các (hành phđíi ihco công llnìc ( mõi lcìn chô' (ạo với Ig DMA).
+ Đun chảy hoàn toàn hỗn hợp PEG ở nhiệt độ 50- 60°c, khuấy đều được dung
dịch trong, sau đó thcm (ừng íl một DMA, chAÌ phụ nếu cp , khuấy liên tục cho
đến khi thu được hỗn hợp dồng nhất.
+ Làm lạnh nhanh bằng nước đá và tiếp tục khuấy cho đến khi hỗn hợp đông
đặc lại. Để ổn định và làm khô trong bình hút ẩm một ngày.

1.3.2. Phương pháp chế tạo thuốc đạn: dùng phương pháp đun chảy đổ khuôn.
- Xác định hệ số thay thế của DHA với các tá dược: để đảm bảo chính xác có
khoảng 20 mg DHA trong một viên, cần xác định hệ số thay thế của DHA với
các tá dược, tiến hành theo phương pháp ghi trong [4] :
+ Chế tạo 10 viên đạn chỉ có tá dược, xác định khối lượng trung bình 1 viên.
+ Chế tạo 10 viên đạn, có thành phần gồm tá dược và 10% DHA, xác định khối
lượng trung bình của 1 viên.
+ Hệ số thay thế (F) của DMA :

F=

100(A - B) + XB
XB

A, B: là khối lượng trung bình của viên đạn chỉ có tá dược và đạn có dược chất
X : là phần trăm dược chất có trong đạn.
Kết quả : Hỗn hợp PEG (400 : 4000) có F = 1,13, hỗn hợp PEG (400 : 1540:
4000) có F = 1,10, Suppocire có F = 1,80
- Chế tạo Ihuốc đạn DMA : Công liníc của 1 viôn

DHA

20mg

Tá dược vừa đủ 3g
+ Tiến hành : cân dược chất ,tá dược , chất phụ ; chuẩn bị khuôn bôi trơn
Với tá dược là Suppocire chỉ cần đun chảy hoàn toàn tá dược, sau đó phối hợp
dược c h ấ t, chất phụ vào , khuấy liôn lục đến khi thấy hỗn hợp đồng nhấl, sau đó
chờ hỗn hợp nguội gíìn nhiộl dộ đông đặc rồi đổ khuôn.
16

- Định lượng bán thành phẩm : hoà tan 1 viên thuốc đạn trong 5 ml cồn tuyệt
đối, lọc. Hút 2,5 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50ml, bổ xung dung dịch
đệm photphat pH = 7,2 cho đủ 50 ml. Hút chính xác 5 ml dung dịch này cho vào
ống nghiệm,và tiến hành định lượng như phương pháp ghi trong phần (1.3.3 ).
1.3.3. Phương pháp nghiên cứu ĐT, TĐT của DHA trong HPTR và thuốc
đạn:
- Dùng máy đo độ hoà tan ERWEKA - DT với cánh khuấy cho HPTR chứa DHA
và rổ quay cho thuốc đạn DHA.
- Môi trường hoà tan: Dung dịch đệm phosphat pH 7,2 ±0J[ {24}.
- Nhiệt độ : 37°c ± 1
- Tốc độ khuấy : 100 vòng / phút ± 1
- Tiến hành:
Cho một lượng HPTR tương ứng với 150 mg DHA ( hay cho 1 viên đạn DHA
20mg) vào cốc có chứa 1000 ml dđ đệm phosphat pH 7,2 và cho máy hoạt động.
Sau từng khoảng thời gian 5, 10, 15, 30, 45, 60 phút , hút chính xác 10 ml dd
trong cốc. Lọc. Bổ xung lại 10 ml dd đệm vào cốc. Hút chính xác 5 ml dd lọc
cho vào ống nghiệm, thêm vào 5 ml cld NaOH 0,1N. Đun cách thủy ở 50°c ± 1
trong 1 giờ. Sau đó làm nguội nhanh dưới vòi nước, lọc. Xác định mật độ quang
của dd sau làm lạnh ở bước sóng 290 nm trong vòng 20 phút. Mẫu trắng được
tiến hành với cùng điều kiện như mẫu thử. Tính nồng độ DHA dựa vào đường
chuẩn.
- Xây dựng đường chuẩn của DHA:
Cân chính xác 150 mg DHA, hoà tan trong 50 ml ethanol tuyệt đối. Sau đó hút
chính xác 5 ml dung dịch này cho vào bình định mức 50 ml, bổ xung dd đệm
phosphat pH 7,2 cho đủ dược dd A. Pha loãng đd A bằng đd đệm để được các dđ
nồng độ DHA là 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 |J.g / ml. Hút chính xác 5 ml dd

mỗi dd trên thủy phân và đo mật độ quang giống phần trên.
1.3.4. Đo độ rã của viên đạn DHA: theo Dược điển Trũng Quốc 1988
- Thiếl bị: Máy do độ rã viên nén ERWEKA - DT
- Môi trường : nước câ't
- Nhiệt độ : 37ồc ± 1
- Thời gian rã qui định:

30 phút với thuốc đạn tá dược béo
60 phiu với tá dược thân nước

1.3.5. Đo độ chảy của thuốc đạn DHA: Bằng máy đo độ chảy GALLENKAMP
1.3.6. Theo dõi độ ổn định của thuốc đạn: sử dụng phương pháp sắc ký lớp
mỏng.
- Bản mỏng Silicagel G hoạt hoá ỏ' 120°c trong 30 phút
- Hệ dung môi khai triển : Toluen : ethylacetat ( 1 : 1 )
- Dung dịch chuẩn đối chiếu : Dung dịch 0,5% DHA trong cloroíorm
- Dung dịch thử : Cân một lượng thuốc đạn tương ứng với 0,05 g DHA , hoà tan
trong cloroĩorm được dd thử DHA có nồng độ 0,5%, lọc lấy dịch lọc.
- Chiều chạy : Từ dưới lên.
- Chất hiện màu : Dung dịch vanilin 1% trong acid sulfuric đặc
- Cách Ihử : Chấm 10 fil ckl thử và dđ dối chiếu lên bản mỏng . Để khô ở nhiệt độ
phòng rồi cho vào bình chạy sắc ký đã bão hoà dung môi. Sau khi khai triển để
bản mỏng khô ngoài không khí, sau đó phun thuốc hiện màu. Sấy ở 110°c trong
10 phút, quan sát dưới ánh sáng thường và ánh sáng tử ngoại.
2.

Kết quả thực nghiệm và bàn luận

Các thí nghiệm làm 3 lần và lấy kết quả trung bình.
2.1. Xây dựng đường chuẩn của DHA:

18


Tiến hành theo phương pháp ghi trong phần (1.3.3). Kết quả được trình bày
trong bảng 1 và hình 1.
Bảng 1 : Tương quan giưã mật độ quang (D) của sản phẩm thủy phân của DHA và
nồng độ (C) của DHA.

c (ng / ml)

25

50

100

150

200

250

300

D

0,065

0,131

0,258

0,370

0,510

0,640

0,787

Qmicrogam/ ml)
H ình 1: Đồ thị biểu (Hổn tương quan Ịịiữa mật dợ quang (D) vờ nồng độ (C) của
DHA.
Kết quả cho Ihấy sự phụ thuộc giữa nồng độ của DHA trong khoảng khảo sát với
mật độ quang đo được có tương quan tuyến tính cao với R= 0,9949 .
2.2. So sánh khả năng giải phóng của DHA ra khỏi HPTR với chất mang là
PEG và HIIVL với PEG và Suppocỉre:
Trong các công trình nghiên cứu trước đfty [2,4,61 các tác giả đã khảo sát ĐT,
TĐT của DHA trong HPTR với các chất mang là hỗn hợp PEG 400 và PEG 4000
theo tỷ lệ 3:7. Chúng tôi khảo sát mở rộng thêm các tỷ lệ hỗn hợp PEG gổm:
19


- Hỗn hợp PEG 400 và PEG 6000 theo tỷ lệ 4,5 : 5,5
- Hỗn hợp PEG 400, PEG 1540 và PEG 4000 theo tỷ lệ 1,5 : 2,5 : 6.
Tiến hành so sánh khả năng giải phóng cỉia DHA ra khỏi các HPTR trên và
HHVL của DHA với hỗn hợp PEG 400 và PEG 4000 theo tỷ lệ 3:7 và Suppocire.
Tỷ lộ dược chấl vù chất mang dược dùng với tỷ lộ 1: 10. Kết quả được trình bày
trong bảng 2 và hình 2.

B ảng 2: Sơ sánh khả năng giải phóng của DMA ra khỏi HPTR với chất mang là
hỗn hợp PEG và HHVL với PEG, Suppocire.
Tỷ lệ % DHA giải phóng
Mầu thử

Thời gian (phút)
5

10

15

30

45

60

HPTR PEG (400+ 4000)

22,4

25,8

36,5

44,7

51,1

56,8

HPTR PEG (400+6000)

18,3

37,2

38,9

49,1

58,1

71,1

HPTR PEG (400 + 1540 + 4000)

22,2

27,3

33,2

41,2

48,3

52,7

HHVL Suppocire

2,7

4,5

4,5

8,6

9,1

9,9

HHVL PEG 400 + 4000

21,6

24,2

28,3

34,5

42,4

47,3

Nhận xét:
- Kết quả thu được cho thấy cả 3 IIPTR với hỗn hợp chất mang PEG đều làm

tăng MĐ và TĐ giai phóng DMA và cao hơn nliiổu so với lượng DHA giải phóng
ra khỏi HHVL của DHA với Suppocire và hỗn hợp PEG 400 - 4000. Khả năng
làm tăng TĐ giải phóng của DMA ra khỏi các hệ trên được sắp xếp theo thứ tự:
HPTR PECt (400+ 6000) > I IPTR PEG (400+ 4000) > HPTR PEG (400+ ỉ 540+
4000) > HI-IVL PEG (400+ 4000) > HHVL Suppocire.
- Mức và tốc độ giải phóng của DHA tăng khi tỷ lệ PEG 400 trong hỗn hợp chất
mang tăng.

20


- Với mục đích dùng làm tá dược thuốc dạn , nhận thấy IỈPTR với hỗn hợp chất
mang PEG 400 và PEG 6000 ; hồn hợp PEG 400 và PEG 4000 (heo tỷ lô tỷ lộ
chọn ở trên hút ẩm rất nhanh, vì vậy chúng tôi lựa chọn HPTR với hỗn hợp chất
mang PEG 400,] 540, 4000 theo tỷ ]ệ 1,5 : 2,5 : 6. Mặc dù khả năng làm tăng tốc
dộ giải phóng DMA kém 2 HPTR trên nhưng thể chất tốt hơn, thích hợp làm tá
dược thuốc đạn.

80 1

HPTR PEỞ (400+4000)

60 *Sb
35 '§a 40
Q i:

HPTR PEG (400+6000)

%

X—:X—*0

20

40

60

80

Thời gian (phút)

H ình 2: Đồ thị biển diễn tốc độ giải phóng của DHA ra khỏi các HPTR, HHVL

2.3. Nghiên cứu khả năng giai phóng của DHA ra khỏi HPTR với đồng chất
mang là hỗn hợp PEG 400 và PECỈ 4000 theo tỷ lệ 3:7 và Tween 20

Chúng lôi dùng Twccn 20 vói các nồng tlộ 0,4% , 0,6% , 0,8%, 1%, 3% ( so với
dược c h ấ l) làm dồng chất mang cùng vói hỗn hợp PEG 400-4000 theo tỷ lệ 3:7
trong HPTR của DHA. Kếl quả khảo sát khả năng làm tăng tốc độ giải phóng
của DHA ra khỏi các hệ trên được trình bày trong bảng 3 và hình 3.

21