Giá trị nồng độ progesterone và tỷ số progesterone estradiol ngày tiêm hCG đối với tỷ lệ có thai lâm sàng của phác đồ dài trong thụ tinh trong ống nghiệm

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
HOÀNG QUỐC HUY

GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ PROGESTERONE
VÀ TỶ SỐ PROGESTERONE/ ESTRADIOL
NGÀY TIÊM HCG ĐỐI VỚI TỶ LỆ CÓ THAI
LÂM SÀNG CỦA PHÁC ĐỒ DÀI TRONG
THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
Người hướng dẫn khoa học:
TS. NGUYỄN XUÂN HỢI


ĐẶT VẤN ĐỀ
• TTTON thực hiện thành công lần đầu tại VN từ 1998, thành
công đạt 35 – 40% do phác đồ KTBT, tuổi, chất lượng noãn,
phôi hay NMTC.
• Nồng độ progesteron tăng lên vào giai đoạn cuối của pha nang
noãn được nhiều NC đánh giá và chứng minh là có liên quan
đến tỷ lệ có thai LS giảm.
• Tỷ lệ tăng progesteron 5 - 35% các chu kỳ KTBT bằng agonist
và 20 - 38% trong các chu kỳ KTBT bằng antagonist.
• Năm 1991 đến nay rất nhiều NC tập trung vào nồng độ
progesterone tăng ngày tiêm hCG liên quan đến tỷ lệ có thai LS
thấp như Bosch năm 2003, Fanchin năm 1993.
• Năm 2010 Bosch NC hồi cứu 4032 chu kỳ IVF/ICSI gồm cả
phác đồ dài và phác đồ antagonist thấy có liên quan giữa nồng
độ progesteron và tỷ lệ thai tiến triển. Tỷ lệ có thai tiến triển thấp
hơn có ý nghĩa khi nồng độ progesteron > 1,5 ng/ml.


• NC của Venetis (2013) trên 55000 chu kỳ và cuối cùng đã

đưa ra được những dữ liệu thuyết phục về sự gia tăng nồng
độ progesterone đến tỷ lệ có thai LS thấp.
o Nồng độ tăng progesterone có liên quan mật thiết với số
lượng các nang noãn trưởng thành và với nồng độ
estradiol ngày tiêm hCG.
o Tỷ số progesterone/estradiol phản ánh chính xác hơn sự
hoàng thể hóa so với các hormone riêng lẻ, làm giảm tỷ
lệ có thai LS.
• Năm 2011 khi Engindy, NC theo dõi dọc trên 240 chu kỳ
IVF được sử dụng phác đồ dài thấy tỷ lệ có thai LS giảm có
ý nghĩa thống kê với progesterone > 1,5 ng/ml và
progesterone/estradiol > 0,55.
• Tháng 8/2014 có bài phân tích tổng hợp của Sonigo gồm 34
NC về ảnh hưởng của nồng độ progesterone tăng ở cuối
pha nang noãn đã kết luận là có sự liên quan của tăng
progesterone đến kết quả có thai LS.


MỤC TIÊU
Mục tiêu:
1. Xác định giá trị tiên lượng của nồng độ
progesterone ngày tiêm hCG đối với tỷ lệ thai
lâm sàng trong phác đồ dài.
2. Xác

định

giá

trị

tiên

lượng

của

tỷ

số

progesterone/ estradiol ngày tiêm hCG đối với
tỷ lệ thai lâm sàng trong phác đồ dài.


TỔNG QUAN


 Phác đồ dài
• Diphereline 0,1 mg tiêm dưới da trong 14 ngày liên
tục bắt đầu từ ngày 21 hoặc ngày đầu chu kỳ kinh,
phối hợp FSH liều Diphereline giảm một nửa còn
0,05 mg.
• Thời gian phối hợp kéo dài 10-12 ngày đến khi có
ít nhất một nang noãn có đường kính ≥ 18mm trên
SÂ thì sử dụng hCG để kích thích sự trưởng thành
của noãn.


• Hút noãn 36 giờ sau khi tiêm hCG, chuyển phôi

vào ngày 2 hoặc ngày 3.
• Phác đồ chuẩn áp dụng cho các BN tiên lượng
đáp ứng bình thường đối với KTBT. Phác đồ sử
dụng nhiều nhất tại các trung tâm hỗ trợ sinh
sản.
• NC tại BVPSTW năm 2003, phác đồ dài
(85,7%) các chu kỳ IVF và tỷ lệ có thai LS trong
phác đồ dài (34,8%).


Hình 1.1. Sơ đồ phác đồ dài


 Progesterone và Estradiol trong một chu kỳ kinh
nguyệt
• Sự tác động của các nội tiết tố sinh sản vùng hạ đồi và
tuyến yên KTBT sản xuất estrogen và progesterone.
Tác động lên cơ quan sinh dục thứ phát, quan trọng
nhất là nội mạc tử cung để chuẩn bị cho sự làm tổ của
phôi, nhằm đảm bảo chức năng sinh sản cho người
phụ nữ.
• Nếu không có sự làm tổ của phôi, nội mạc tử cung sẽ
bong tróc và gây hành kinh. Nội mạc tử cung biến đổi
dưới tác động của estrogen và progesterone theo các
GĐ tương ứng của quá trình phát triển nang noãn,
gồm 3 giai đoạn:


 Hành kinh:
• 3 – 5 ngày, tương ứng với GĐ đầu của pha nang

noãn.
• Khi không có hiện tượng thụ tinh và làm tổ, hoàng thể
sẽ thoái hóa, estrogen và progesterone giảm dần, nội
mạc tử cung không còn được nội tiết tác động nữa,
sẽ bong tróc và dẫn tới hành kinh.
• Mặc dầu ngày đầu tiên hành kinh được xem là mốc
đánh dấu cho sự bắt đầu của một chu kỳ nang noãn
mới nhưng thực chất giai đoạn hành kinh là GĐ kết
thúc của nội mạc tử cung được chuẩn bị từ chu kỳ
trước.
• Nội mạc TC được chuẩn bị trở lại trong chu kỳ tiếp.


 Giai đoạn tăng trưởng của nội mạc tử cung:
• Tương ứng với pha nang noãn, vì vậy thời gian
kéo dài cũng phụ thuộc vào pha nang noãn. Trong
quá trình PT các nang noãn sẽ tiết ra estradiol.
• Estradiol sẽ làm cho nội mạc TC dầy lên, tăng sinh
nhiều mạch máu.
• Estradiol còn giúp nội mạc TC tổng hợp nhiều thụ
thể với progesterone để có thể đáp ứng với tác
động progesterone trong pha hoàng thể.
• GĐ tăng trưởng nội mạc TC thường phải kéo dài ít
nhất 10 – 12 ngày để có đủ TG cho estradiol tác
động lên quá trình tổng hợp thụ thể progesterone.


 Giai đoạn chế tiết của nội mạc tử cung:
• Tương ứng với pha hoàng thể, vì vậy thường kéo
dài 14 ngày.

• GĐ chế tiết được đánh dấu khi có phóng noãn và
progesterone tăng dần.
• Trong GĐ này vai trò của progesterone là chủ yếu.
• Progesterone làm chuyển dạng nội mạc TC sang
GĐ chế tiết, trong đó hai biến đổi quan trọng nhất
là các mạch máu và ống tuyến của nội mạc TC
phát triển ngoằn ngoèo và tuyến nội mạc TC chế
tiết nhiều glycogen, tạo thuận lợi cho sự làm tổ của
phôi.


 Tóm lại:
• Nội tiết sinh sản chính của nữ giới là GnRH, FSH và
LH.
• Trong đó GnRH có tác dụng kích thích sự chế tiết ra
FSH và LH.
• FSH và LH có tác dụng kích thích sự PT của nang
noãn, phóng noãn và tạo hoàng thể.
• Hai nội tiết tố sinh dục nữ gồm estrogen và
progesterone.
• Estrogen làm phát triển NMTC và tạo các đặc tính
sinh dục thứ phát, còn progesterone gây chuyển dạng
NMTC để thuận lợi cho sự làm tổ của phôi, là nội tiết
giữ vai trò chủ yếu và quan trọng nhất trong thai kỳ.


 Một số yếu tố ảnh hưởng đến tăng nồng độ
progesterone trong KTBT và TTTON
 Ảnh hưởng của FSH và LH đến tăng nồng độ
progesterone

• Một số NC đã được công bố chứng minh nồng độ
progesterone tăng phụ thuộc chủ yếu vào mức độ
đáp ứng của buồng trứng với FSH.
• Nồng độ progesterone huyết thanh ngày tiêm hCG
tăng có liên quan với nồng độ estradiol huyết thanh
và số lượng noãn được hút theo NC của Bosch
(2010), Kyrou (2012).
• Nồng độ progesterone tăng thường liên quan với
tổng liều lượng FSH được cung cấp cho việc KTBT.


- Có thể được giải thích: do tăng “khối tế bào hạt” SX ra
progesterone dưới sự kiểm soát của FSH.
- Do đó nồng độ progesterone tăng phụ thuộc vào cường
độ đáp ứng của buồng trứng với FSH.
- Một NC quan sát được mối liên quan tuyến tính giữa tỷ lệ
% BN tăng progesterone với số lượng noãn hút được của
Fatemi năm 2013.
- Để ước tính nguy cơ tăng progesterone theo mức độ đáp
ứng của buồng trứng với FSH, một phân tích ROC nhằm
xác định mức ngưỡng của oestradiol vào ngày tiêm hCG
và số lượng nang được tuyển chọn ở phụ nữ được điều
trị bằng GnRH antagonist. Phân tích này cho rằng nồng
độ oestradiol huyết thanh > 1790,5 pg/ml và có nhiều hơn
9,5 noãn tại thời điểm tiêm hCG có sự liên quan với tăng
progesterone >1,5 ng/ml của Kyrou (2012).


• NC MERIT (Phác đồ agonist GnRH và liều lượng
bắt đầu của FSH 225IU), nồng độ progesterone

huyết thanh cao hơn quan sát được ở nhóm
FSH tái tổ hợp so với human menopausal
gonadotrophin có thể do mức độ ứng cao hơn
của buồng trứng đối với FSH tái tổ hợp (trung
bình khoảng trên 2 noãn).
 Tóm lại nồng độ progesterone tăng trong quá
trình KTBT phụ thuộc chủ yếu vào mức độ đáp
ứng của BT với FSH còn đối với LH thì ít hơn.


 Ảnh hưởng của các phác đồ KTBT với tăng
progesterone: Liệu việc lựa chọn GnRH analogue ảnh
hưởng tới nồng độ progesterone tăng?
- Hai NC đã đưa ra cùng một KL là phụ nữ được điều trị
bằng GnRH agonist có lượng progesterone huyết thanh
tại thời điểm tiêm hCG cao hơn đáng kể so với GnRH
antagonist của Bosch năm 2010 và Papanikolaiou năm
2012.
- KTBT bằng phác đồ GnRH agonist thì số lượng noãn thu
được nhiều hơn so với phác đồ GnRH antagonist. Thêm
vào đó, nồng độ LH nội sinh cao hơn được ghi nhận trong
những ngày cuối của quá trình KTBT đối với những phụ
nữ được điều trị bằng GnRH agonist so với những người
được điều trị bằng GnRH antagonist.


- NC của Andersen cho rằng LH nội sinh ở cuối pha
nang noãn phản ứng tích cực với việc tiết ra
progesterone, phụ nữ được ĐT bằng phác đồ GnRH
agonist dễ có xu hướng gia tăng progesterone hơn.

 Vậy việc NC ảnh hưởng của nồng độ progesterone
ngày hCG tăng cần được đánh giá ở các phác đồ KT
khác nhau vì không thể áp dụng một mức ngưỡng
progesterone tăng mà tại đó ghi nhận là có ảnh
hưởng không tốt đến kết quả IVF cho tất cả các phác
đồ kích trứng.


 Các NC trong và ngoài nước về ảnh hưởng của
nồng độ progesterone ngày tiêm hcg đến kết quả
TTTON
 Các nghiên cứu trong nước
- Nguyễn Xuân Hợi, Nguyễn Viết Tiến, tại TTHTSS BVPSTW (2012), NC hồi cứu 1395 trường hợp
IVF/ICSI thực hiện tại BVPSTW từ 1/2010 - 5/2012.
Tuổi ≤ 38; FSH ≤ 10 IU/L; chuyển phôi ngày 2 - 3;
phác đồ KTBT: dài, ngắn (flare - up), antagonist.
- Loại trừ các TH cho nhận noãn; các trường hợp
PESA/ICSI; các TH không có thông tin đầy đủ.


 Kết quả:
• Nồng độ P trung bình cao hơn có ý nghĩa thống kê
ở nhóm không có thai (0,88±0,77 so với 0,76±0,65).
• Khi progesterone tăng > 1,5 ng/ml thì tỷ lệ có thai
thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nồng độ
progesterone ≤ 1,5 (21,6% so với 30,7%). Tỷ lệ p
tăng > 1,5 ng/ml trong KTBT là 9%.
• Với ngưỡng progesterone > 1,5 ng/ml thì tỷ lệ thai
LS cao hơn 1,63 lần và tỷ lệ làm tổ cao hơn 1,53 lần
so với ngưỡng progesteron ≤ 1.5 ng/ml.

- Nồng độ progesterone tăng liên quan đồng biến có ý nghĩa
thống kê với số noãn cao hơn, nồng độ E2 ngày hCG cao
hơn, tỷ lệ quá kích BT cao hơn và liên quan nghịch biến có
ý nghĩa thống kê với độ dầy niêm mạc TC thấp hơn, tỷ lệ
làm tổ và tỷ lệ có thai thấp hơn. Các yếu tố tác động cộng
đồng liên quan đến tỷ lệ thai LS cao hơn bao gồm
progesterone ≤ 1.5 ng/ml, số noãn > 4 noãn, niêm mạc TC ≥
10 mm và chất lượng phôi.
- NC của Đào Lan Hương BVPSHN (2011): “Ảnh hưởng của
nồng độ progesterone vào ngày tiêm hCG đến kết quả của
các chu kỳ TTTON”. Progesterone >1,4 ng/ml ngày tiêm
hCG được xác định là ngưỡng tăng nồng độ progesterone
chung cho cả 3 phác đồ.
- Tỷ lệ có thai ở nhóm BN có nồng độ progesterone <1,4
ng/ml cao hơn 3,04 lần so với nhóm BN có nồng độ
progesterone > 1,4 ng/ml với 95% CI (1,05 - 10,67).


 Các nghiên cứu ngoài nước
• Elgindy (2011): NC 240 chu kỳ sử dụng phác đồ dài đã xác
định được ngưỡng nồng độ progesterone > 1,5ng/ml và tỷ
số progesterone/ estradiol > 0,55 ngày tiêm hCG thì tỷ lệ có
thai LS cao hơn 2,38 lần (57,8% so với 24.3%) có ý nghĩa
thống kê.
• Bosch (2010) với ngưỡng progesterone ≤ 1,5 ng/ml liên
quan đến tỷ lệ thai tiến triển cao hơn (30% so với 19,1%).
• Kilicdag (2010) progesterone tăng cao > 1,1 ng/ml liên quan
đến tỷ lệ làm tổ thấp và tỷ lệ sinh sống thấp.

• MERIT của Andersen (2006), tỷ lệ làm tổ thấp hơn khi nồng
độ progesterone ngày hCG >4 nmol/l (≈ 1,26 ng/ml). Sự tăng
nồng độ progesterone ảnh hưởng đến nội mạc tử cung
được chứng minh trong NC của Melo năm 2006, tỷ lệ có thai
ở người nhận noãn không bị ảnh hưởng khi người cho noãn
có tăng progesterone ngày hCG.


ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU


 Đối tượng NC
•

BN điều trị VS bằng phương pháp TTTON tại Trung
tâm hỗ trợ sinh sản, BVPSTW.

 Tiêu chuẩn lựa chọn BN
•

Tuổi ≤ 35; Kinh nguyệt đều 26 - 32 ngày;

•

Hàm lượng FSH ngày 3 của chu kỳ ≤ 10 IU/l.;

•

Niêm mạc tử cung (≥ 8 mm);

•

Có ít nhất một phôi tốt;

•

Số noãn thứ cấp > 4;

•

Tiền sử làm TTTON ≤ 2 lần.


 Tiêu chuẩn loại trừ
• Tiền sử PT ở buồng trứng, TC
• Lạc nội mạc TC
• Dính tiểu khung, lao ổ bụng, ứ nước vòi TC
• TC có nhân xơ, dị dạng
• Nguyên nhân VS do BT đa nang; BN cho
nhận noãn