Đánh giá hiệu quả sử dụng bevacizumab tiêm nội nhãn điều trị phù hoàng điểm trong bệnh võng mạc đái tháo đường

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa phổ biến có tính xã hội, là
một trong các bệnh không lây truyền nhưng có tốc độ phát triển nhanh: ung
thư, tim mạch, đái tháo đường [1]. Bệnh đái tháo đường đang ngày càng gia
tăng với tốc độ chóng mặt trên toàn cầu: theo số liệu mới nhất của Hiệp hội
đái tháo đường thế giới - IDF Diabetes Atlas, năm 2013 ghi nhận hơn 382
triệu người mắc bệnh đái tháo đường và ước tính đến 2035 sẽ là 592 triệu
người mắc bệnh đái tháo đường. Tại Việt nam năm 2012: tỷ lệ người đái tháo
đường trên toàn quốc là 5,7% dân số [2].
Bệnh võng mạc đái tháo đường là một trong những biến chứng hay
gặp nhất của bệnh đái tháo đường. Cùng với tốc độ phát triển của đái tháo
đường thì bệnh lý võng mạc đái tháo đường ngày càng gia tăng và trở thành
nguyên nhân gây mù lòa hàng đầu nếu không điều trị kịp thời. Đặc biệt với
những người trong độ tuổi lao động thì phù hoàng điểm do đái tháo đường
(DME) là nguyên nhân gây mù hàng đầu. Bệnh có thể xảy ra ở cả đái tháo
đường type 1 và đái tháo đường type 2. Ước tính khoảng 8% bệnh nhân đái
tháo đường bị phù hoàng điểm làm suy giảm thị lực [3].
Trước đây có nhiều phương pháp điều trị phù hoàng điểm đái tháo
đường đã được áp dụng như: Laser quang đông võng mạc, điều trị nội khoa,
tiêm nội nhãn corticoid ..nhưng mỗi phương pháp còn có những hạn chế nhất
định, kết quả thu được chưa cao [4],[5],[6]. Bevacizumab (Avastin) là thuốc
ức chế yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (VEGF- Vascular endothelial
growth factor) đã được FDA (Cơ quan quản lý thuốc và dược phẩm Mỹ) cho
phép sử dụng điều trị ung thư trực tràng giai đoạn di căn từ năm 2004. Sau đó
người ta thấy thuốc có tác dụng chống tân mạch, làm giảm phù hoàng điểm cả


2

ở mắt. Đặc biệt khi tiêm vào nội nhãn với liều 1,25mg/0,05ml thì hầu như
không gặp biến chứng toàn thân nào [3],[7],[8].
Từ năm 2005 các thuốc: Pegatanib (Macugen), Bevacizumab (Avastin),
Ranibizumab (Lucentin) được biết đến là những chất ức chế yếu tố phát triển
nội mạc mạch máu (Anti- Vascunlar Endothelial Growth Factor/AntiVEGF). Các thuốc này đã tạo bước đột phá mới trong việc điều trị các bệnh
có tăng sinh tân mạch ở mắt vì vậy đã được ngành nhãn khoa trên thế giới sử
dụng phổ biến và chỉ định ngày càng rộng rãi [9]. Trong đó Bevacizumab
(Avastin) là thuốc được sử dụng nhiều nhất do hiệu quả cao mà giá cả hợp lý
phù hợp với các nước đang phát triển như Việt nam.
Tại Việt Nam: Bevacizumab đã được Bệnh viện Mắt Trung ương đưa
vào sử dụng từ năm 2007 để điều trị cho nhiều bệnh nhân phù hoàng điểm
trong bệnh võng mạc đái tháo đường. Phương pháp điều trị này đã thu được
những kết quả bước đầu. Việc đánh giá hiệu quả của phương pháp điều trị
này cộng với việc theo dõi các thuốc này để xác định tính an toàn lâu dài là
rất cần thiết. Vì vậy chúng tôi tiến hành triển khai đề tài: “Đánh giá hiệu quả
sử dụng Bevacizumab tiêm nội nhãn điều trị phù hoàng điểm trong bệnh
võng mạc đái tháo đường” với 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm của phù hoàng điểm trong bệnh võng mạc đái

tháo đường.
2. Đánh giá hiệu quả sử dụng Bevacizumab tiêm nội nhãn điều trị

phù hoàng điểm trong bệnh võng mạc đái tháo đường.


3

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1. Sơ lược về giải phẫu vùng hoàng điểm và hệ tuần hoàn võng mạc:
1.1.1. Sơ lược về giải phẫu vùng hoàng điểm:

Hình 1.1.Vùng hoàng điểm [10]

Hình 1.2 Các lớp củaVM[10]

Vùng hoàng điểm là vùng đảm nhiệm chức năng nhận thức tinh tế của
các vật. Ở đây có cấu trúc về tổ chức học đặc biệt: mỗi tế bào chóp chỉ nối
liền với một tế bào hai cực và một tế bào đa cực. Vùng này không có mạch
máu. Trung tâm hoàng điểm là một chỗ lõm xuống, quanh đó võng mạc dày
lên. Chỗ lõm này là hố trung tâm hoàng điểm (fovea centralis). Khi soi đáy
mắt thấy: hoàng điểm xuất hiện dưới dạng một vùng hình bầu dục, trục dài
nằm ngang, trung tâm hoàng điểm có ánh vàng óng ánh. Ánh trung tâm tương
đương với chỗ lõm của hố trung tâm hoàng điểm. Hố này nằm phía ngoài
cách trung tâm gai thị một khoảng tương đương với ba lần đường kính gai thị
(chừng 4mm) và ở thấp hơn trung tâm gai thị khoảng 0,8mm. Vùng hoàng
điểm có đường kính 3mm, chiều dày của võng mạc ở đó là 0,10mm, ở bờ
vùng hoàng điểm võng mạc lại rất dày từ 0,3mm đến 0,4mm [10],[11].


4

Về phương diện tổ chức học: trung tâm hoàng điểm chỉ có những tế
bào chóp, các yếu tố chống đỡ và dẫn truyền đều bị đẩy về phía vùng bờ của
hoàng điểm. Có thể chia vùng hoàng điểm làm hai phần: hố trung tâm và
vùng bờ của hoàng điểm [10],[12].
Ở bờ hố trung tâm lớp tế bào hạch rất gần lớp tế bào hai cực, vùng này
có nhiều tế bào hạch đơn sinap.
1.1.2. Sơ lược về hệ tuần hoàn võng mạc

1.1.2.1. Hệ động mạch võng mạc
Động mạch trung tâm võng mạc xuất phát từ động mạch mắt, đi dọc phía
ngoài và dưới của hệ thần kinh. Cách cực sau nhãn cầu khoảng 10mm thì chui
vào lòng và đi theo trục của thị thần kinh, xuyên qua màng sàng đến gần đĩa
thị. Phần lớn khi động mạch trung tâm võng mạc đến đĩa thị thì chia làm hai
nhánh là nhánh mũi và nhánh thái dương sau đó các nhánh này tiếp tục phân
chia theo kiểu phân đôi đến tận vùng võng mạc chu biên. Người bình thường
có 20 - 25% có động mạch mi võng mạc đi về hướng hoàng điểm [10],[13].
Động mạch trung tâm võng mạc chỉ đảm bảo tưới máu cho hai lớp tế bào
thần kinh ở trong cùng của võng mạc là tế bào hạch và tế bào hai cực. Còn lớp tế
bào cảm thụ, tế bào biểu mô sắc tố, vùng hoàng điểm và ora serrata nhận chất
dinh dưỡng nhờ sự thẩm thấu từ mạch máu hắc mạc qua màng Bruch.
Động mạch võng mạc là động mạch tận, các tiểu động mạch không có
nối thông với nhau và không bổ xung cho nhau được khi bị tắc.
1.1.2.2. Hệ mao mạch võng mạc


5

Xuất phát từ các tiểu động mạch các mao mạch được tách ra và đi sâu
vào lớp giữa của võng mạc đến lớp rối ngoài. Các mao mạch võng mạc phần
lớn được chia thành hai lớp là lớp mao mạch nông và lớp mao mạch sâu. Giữa
hai mạng này có các mao mạch nối chắp. Một số vùng võng mạc lưới mao
mạch có sự phân bố đặc biệt như sau:
+ Vùng quanh hoàng điểm: Mao mạch có ba lớp do lớp mao mạch
nông bị tách ra làm hai. Mạng mao mạch thứ ba nằm giữa lớp rối trong và lớp
hạt trong, các mạng mao mạch này dừng ở cách trung tâm võng mạc một
vùng đường kính khoảng 0,4 - 1mm, đó chính là vùng vô mạch của hoàng
điểm [10].
+ Vùng quanh đĩa thị: có bốn lớp mao mạch, ba lớp giống ở vùng quanh

hoàng điểm và một lớp giữa nằm ở phần sâu của lớp sợi thần kinh thị giác.
+ Vùng võng mạc chu biên: ở vùng này cấu trúc hai lớp mao mạch
nông và sâu trở nên ngắt quãng và đến vùng ora serrata thì chỉ còn một đám
rối mao mạch nông.
Thành của các mao mạch chỉ gồm lớp màng đáy, ở ngoài có các tế bào
quanh thành mạch tăng cường và ở trong là lớp nội mô xếp khít nhau [10],[13].
1.1.2.3. Hệ tĩnh mạch võng mạc
Phần lớn tĩnh mạch nằm nông hơn động mạch. Ở phần trung tâm võng
mạc tĩnh mạch thường đi kèm động mạch, đôi khi bắt chéo nhau. Ở những nơi
bắt chéo nhau bao thần kinh đệm của các mạch máu này hợp nhất thành một
bao chung.


6

Các tĩnh mạch nhỏ tập trung thành bốn nhánh chính khi đến gần đĩa thị
thì hợp thành hai tĩnh mạch đĩa thị trên và dưới rồi đổ vào một thân chung đó
là tĩnh mạch trung tâm võng mạc. Tĩnh mạch trung tâm võng mạc chui qua
màng sàng của đĩa thị rồi đi dọc theo trục thần kinh thị và qua khe bướm đổ
vào xoang tĩnh mạch hang [10].


7

1.2. Bệnh võng mạc đái tháo đường:
1.2.1. Đại cương:
Bệnh đái tháo đường là một nhóm các hội chứng có các biểu hiện
lâm sàng và bệnh căn khác nhau nhưng cùng có đặc điểm chung là không
dung nạp glucose. Nhóm nghiên cứu đái tháo đường của viện Y tế quốc gia
đã phân loại đái tháo đường thành hai nhóm là: đái tháo đường type 1 và

đái tháo đường type 2:
Đái tháo đường type 1- phụ thuộc Insulin: Nhóm này có đặc điểm là
khởi phát đột ngột, có thể khởi phát từ nhỏ, phụ thuộc vào Insulin.
Đái tháo đường type 2- không phụ thuộc Insulin: Nhóm này thường
khởi phát sau 40 tuổi, những bệnh nhân thuộc nhóm này không phụ thuộc
vào Insulin, không bị toan máu mặc dù có lúc vẫn cần sử dụng Insulin để
điều chỉnh đường máu.
Tần suất bệnh lý võng mạc đái tháo đường trong type 1 là 40%, cao
hơn trong đái tháo đường type 2 (20%). Bệnh lý võng mạc đái tháo đường
là bệnh mạch máu võng mạc hay gặp nhất và là nguyên nhân gây mù vào
tuổi 30-64 ở các nước công nghiệp [14],[15].
Bệnh võng mạc đái tháo đường xảy ra ở hầu hết các trường hợp đái
tháo đường tiến triển sau 10 - 15 năm. Nguy cơ bệnh võng mạc đái tháo
đường phụ thuộc vào nhiều yếu tố: thời gian bị đái tháo đường, mức độ
đường máu và các yếu tố khác. Nhìn chung người ta đã thống kê: sau 15
năm bị bệnh đái tháo đường thì 2% bệnh nhân sẽ bị mù và 10% sẽ có thị
lực kém [16],[17],[18].


8

Hình 1.3. Bệnh lý võng mạc đái tháo đường [19]
1.2.2. Dịch tễ học bệnh võng mạc đái tháo đường:
Nghiên cứu dịch tễ học bệnh võng mạc đái tháo đường các tác giả thấy
có mối liên quan giữa độ nặng của bệnh lý võng mạc đái tháo đường với bệnh
mạch máu toàn thân, bệnh thận, đột quỵ và nhồi máu cơ tim [17],[18].
Một yếu tố quan trọng nhất dẫn đến bệnh võng mạc đái tháo đường là
thời gian mắc bệnh. Bệnh đái tháo đường tiến triển trên 30 năm thì có 80%
bệnh nhân có bệnh võng mạc đái tháo đường. Bệnh võng mạc đái tháo đường
tăng sinh gặp nhiều ở đái tháo đường type 1, chiếm 2% tổng bệnh nhân đái

tháo đường. Bệnh đái tháo đường type 2 có tỷ lệ phù hoàng điểm do đái tháo
đường cao hơn bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Bordansky và cộng
sự [20] nghiên cứu bệnh nhân đái tháo đường có bệnh lý võng mạc đái tháo
đường tiến triển thấy ĐTĐ typ1 có tỷ lệ bệnh võng mạc đái tháo đường tăng
sinh cao hơn phù hoàng điểm và ngược lại ĐTĐ typ 2 có tỷ lệ phù hoàng
điểm cao hơn bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh.
Ngoài ra còn có rất nhiều yếu tố khác có ảnh hưởng đến sự phát triển
bệnh võng mạc đái tháo đường như: nồng độ axit uric máu, giới, huyết áp…


9
1.2.3. Hình thái lâm sàng:
Phân loại bệnh võng mạc đái tháo đường rất đa dạng và phức tạp.
Ngày nay phân loại theo Alphediam được nhiều người dùng hơn cả là chia
bệnh võng mạc đái tháo đường thành 2 nhóm chính: bệnh võng mạc đái tháo
đường chưa tăng sinh và bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh, còn hình
thái phù hoàng điểm có thể gặp ở cả 2 hình thái chưa tăng sinh và tăng sinh.
1.2.4. Các yếu tố nguy cơ:
- Thời gian mắc bệnh: là yếu tố nguy cơ rất quan trọng. Bệnh nhân bị đái
tháo đường type 1có thời gian mắc bệnh sau 20 năm hầu hết bị bệnh võng
mạc đái tháo đường. Tỷ lệ này ở đái tháo đường type 2 là 60% [14].
- Sự kiểm soát đường huyết tốt: chỉ làm chậm quá trình tiến triển bệnh
võng mạc đái tháo đường chứ không ngăn chặn được bệnh.
- Những yếu tố khác như: cao huyết áp, bệnh thận, có thai... là những yếu
tố làm cho bệnh võng mạc đái tháo đường tiến triển nhanh và nặng hơn.
- Những yếu tố thuận lợi: béo phì, tăng lipid máu, hút thuốc lá, thiếu máu..
1.3. Phù hoàng điểm trong bệnh võng mạc đái tháo đường:
1.3.1. Đại cương:
Phù và xuất tiết cứng vùng hố trung tâm là nguyên nhân thường gặp nhất
của giảm thị lực ở bệnh nhân đái tháo đường. Bệnh lý phù hoàng điểm là hiện

tượng vùng hoàng điểm bị phù dày lên, đường kính có thể chiếm 2 lần đĩa thị.
Khi phù dày, hoàng điểm bị tổn thương và có các dấu hiệu sau đây gọi là
bệnh lý hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng (Clinically Significant Macular
Oedema – CSMO) [14].


10

Hình 1.4.Võng mạc bình thường [19]

Hình 1.5. Phù HĐ ĐTĐ [19]

- Phù dày hoàng điểm trong vòng 500µm từ trung tâm.
- Phù hoàng điểm kèm theo xuất tiết cứng trong diện 500µm từ trung tâm.
- Có vùng phù dày võng mạc có đường kính từ một đường kính đĩa thị trở
lên trong diện hoàng điểm.
* Phù hoàng điểm dạng nang: Là hiện tượng phù hoàng điểm kéo dài gây nên
nhiều nang trong bề dầy võng mạc. Bệnh có thể gặp trong phù hoàng điểm
võng mạc đái tháo đường, tắc tĩnh mạch võng mạc, ngoài ra có thể sau phẫu
thuật thể thủy tinh, bệnh mạch máu võng mạc, thoái hóa sắc tố võng mạc.

Hình 1.6. Phù HĐ dạng nang [21]

Hình 1.7. Phù HĐ lan tỏa [21]


11

Phù hoàng điểm đái tháo đường thường gặp ở giai đoạn tăng sinh hơn
là giai đoạn không tăng sinh. Phù hoàng điểm có thể gặp:

- Phù hoàng điểm không nang.
-

Phù hoàng điểm dang nang một phần.

- Phù hoàng điểm dạng nang toàn phần.
- Phù hoàng điểm khu trú.
- Phù hoàng điểm lan tỏa.
Mỗi dạng lâm sàng có thể đi kèm bất thường vi mạch trong võng mạc
và xuất tiết.


12

SƠ ĐỒ TIẾN TRIỂN BVMĐTĐ DẪN ĐẾN PHÙ HOÀNG ĐIỂM THEO
E.KOHNER
BVMĐTĐ tiền lâm sàng
Lưu lượng máu đến VM
Tính thấm thành mạch
Màng đáy dày lên

BVMĐTĐ bắt đầu





Tăng tính thấm thành mạch

Tắc mao mạch

Phù VM, Xuất tiết

Nốt dạng bông, Xuất huyết VM

Bệnh lý hoàng điểm

Tắc mạch máu

Phù hoàng điểm

Giãn Tĩnh mạch

BVMĐTĐ tăng sinh

Xuất huyết PLT
Bong VM do co kéo
Glô- côm tân mạch

1.3.2. Sinh bệnh học:
Bệnh lý phù hoàng điểm trong bệnh võng mạc đái tháo đường là một bệnh
lý vi mạch máu ảnh hưởng đến các tiểu động mạch võng mạc trước mao
mạch, mao mạch và các tiểu tĩnh mạch.


13

Phù hoàng điểm, bệnh võng mạc tăng sinh là những biểu hiện giai đoạn
cuối của tổn thương thành mạch: tăng tính thấm, tắc mạch. Tổn thương thành
mạch võng mạc biểu hiện bằng mất tế bào nội mạch, màng đáy dày lên, các vi

phình mạch, làm thành mạch bị xơ hóa, rối loạn chức năng, tắc mạch và gây
giảm khả năng tưới máu, thiếu oxy tổ chức, thành mạch có thể bị vỡ gây xuất
huyết, tính thấm thành mạch tăng gây xuất huyết.
- Đặc trưng cơ bản của bệnh lý phù hoàng điểm trong bệnh võng mạc đái
tháo đường là: giãn mạch, sự thoát mạch và tắc nghẽn vi mạch máu.
Giãn mạch:
Giãn mạch là do thiếu oxy sinh hóa tổ chức, gây ra do sự có mặt của
hemoglobin A1C; do hemoglobin A1C bị gắn một phân tử glucose lúc vừa ra khỏi
tủy làm cho sự giải phóng oxy khó khăn hơn loại hemoglobin không gắn glucose.
Do nồng độ phosphat trong máu bệnh nhân đái tháo đường giảm, nồng độ
2,3 phosphoglycerat trong hồng cầu giảm nhiều, đây là yếu tố mà trong điều
kiện bình thường sẽ ngăn cản sự gắn kết lại của oxy khi vừa được giải phóng
làm cho tình trạng thiếu oxy ở tổ chức càng trở lên trầm trọng hơn.
Sự toan máu do acid lactique của hậu quả thiếu oxy cũng gây ra giãn
mạch. Sự giãn mạch kéo theo sự tăng lên của luồng máu cho đến khi hệ mạch
mất khả năng tự điều chỉnh.
Giảm số lượng chu bào làm giãn thành mao mạch và phá vỡ hàng rào
máu võng mạc dẫn đến rò rỉ huyết tương vào võng mạc.
Tăng tính thấm thành mạch:
Cơ chế bệnh sinh: các tế bào đáy của thành mao mạch võng mạc bình
thường rất kín, tạo thành hàng rào máu võng mạc trong. Trong bệnh ĐTĐ
hàng rào máu võng mạc không còn giữ được đặc tính này, hậu quả là có thể
gây xuất huyết hoặc phù võng mạc tỏa lan hay cục bộ.


14

Phù võng mạc tỏa lan là do hệ thống vi mạch bị rãn và xuất hiện nhiều vị
trí rò. Phù võng mạc cục bộ thường xuất phát từ các vi phình mạch và các
đoạn cuối của vi mạch bị giãn ra, khi phù lâu ngày sẽ gây lắng đọng lipit,

cholesterol, chất lắng đọng này chính là các xuất tiết cứng, vây quanh các
vùng phù, những xuất tiết này thường tạo thành những vòng tròn quanh hoàng
điểm. Các nhà lâm sàng coi nó là dấu hiệu chắc chắn để chẩn đoán phù võng
mạc và phù hoàng điểm.
Ngoài ra trên bệnh nhân đái tháo đường tốc độ dòng chảy động mạch
trung tâm võng mạc giảm đi đáng kể. Khi đó nó góp phần làm tăng khả năng
gây phù võng mạc, phù hoàng điểm.
Vi tắc mạch:
Tắc nghẽn vi mạch máu do:
* Dị thường các thành phần trong lòng mạch máu:
Các hồng cầu: khả năng giải phóng oxy bị giảm sút, hồng cầu bị biến
dạng do tỷ lệ huyết sắc tố gắn Glucose (Hemoglobin Glucose) tăng lên, đây là
loại Hemoglobin có ái lực mạnh và bền vững khi kết hợp với oxy. Do vậy dẫn
đến việc giảm sự khuếch tán oxy tự do cho tổ chức gây thiếu oxy võng mạc.
Độ tập hợp của hồng cầu tăng do tỷ lệ sợi huyết và các α Globulin huyết
tương. Cơ chế của rối loạn này được giải thích là do ở bệnh nhân đái tháo
đường hoocmôn tăng trưởng (GH) tăng cao tương ứng với nồng độ tăng
đường huyết, do sư thiếu hụt của Insulin sẽ kích thích quá trình tổng hợp
Protein ở gian bào gồm cả Fibrinogene và α2 Macroglobulin gây tăng độ kết
dính hồng cầu, song song với nó có sự tăng yếu tố VIII sẽ làm xáo trộn và phá
hủy tế bào nội mô thành mạch máu.
Các tiểu cầu: tăng độ tập trung, kết tập tiểu cầu sẽ dẫn đến tổn thương
thành mạch làm cho đời sống tiểu cầu giảm, hậu quả cuối cùng là tạo lên
những tập hợp tiểu cầu tự phát tuần hoàn gây huyết khối, làm tắc các vi mạch


15

võng mạc [14],[16],[17].
* Biến đổi về thành mạch máu:

Màng đáy dày lên, màng nội mạch bị phá hủy và tăng sinh, cơ chế do
đường huyết tăng cao mãn tính, chuyển hóa tế bào sẽ theo con đường hình
thành những rượu có nhiều nhóm OH, đó là con đường hoạt hóa Polyol dẫn
đến tích tụ Sorbitol. Chính loại rượu này tích tụ quá nhiều trong tế bào quanh
mạch làm cho thành mao mạch yếu đi.
Hậu quả của các cơ chế bệnh sinh trên, sẽ là các mao mạch võng mạc
bị tắc, gây thiếu máu võng mạc. Vùng không được cấp máu này thường nằm
ở cực sau của võng mạc, có hai dấu hiệu của vùng thiếu máu võng mạc thể
hiện như sau:
- Vòng nối thông động tĩnh mạch: liên quan với dấu hiệu tắc mao mạch
xuất hiện sự nối thông từ động mạch sang tĩnh mạch. Dấu hiệu này thường
không rõ hoặc không có trên lâm sàng. Nhưng những tổn thương này thực sự
gây ra sự bất thường về mạch máu võng mạc.
- Tân mạch võng mạc: là những mạch máu mới mọc lên từ võng mạc, mặc
dù tân mạch võng mạc bắt đầu từ những mạch máu bên trong võng mạc, các
mạch máu thường mọc hướng vào trong, qua màng giới hạn trong để phát
triển dọc theo mặt sau dịch kính hoặc tiến vào trong lớp vỏ dịch kính. Có ba
yếu tố cần thiết cho sự phát triển của tân mạch võng mạc:
+ Yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu “ Vascular endothelial growth factor”.
+ Nguồn tế bào nội mô có khả năng sinh trưởng lấy từ các mạch máu
võng mạc. hoặc mạch máu của thị thần kinh. Trên bệnh nhân ĐTĐ các tế bào
nội mô này bị bong ra và là nơi bắt đầu của tân mạch-những kiến tạo mạch
máu “Vasoformative substances”.
+ Một khung cấu trúc được tạo bởi lớp vỏ dịch kính sau, tân mạch xuất
hiện trên vùng thiếu máu võng mạc hoặc trên bề mặt của đĩa thị.


16

Hình 1.8. Bệnh sinh của bệnh lý phù hoàng điểm ĐTĐ[13]

Hậu quả là tăng tính thấm thành mạch – xuất huyết trong võng mạc và
phù, có thể lan tỏa hay khu trú.

Hình 1.9. Hậu quả của rò rỉ mãn tính dẫn đến phù hoàng điểm
ĐTĐ[13]


17

Hình 1.10. Hậu quả của rò rỉ mãn tính dẫn đến phù hoàng điểm
ĐTĐ[13]
Phù võng mạc lan tỏa: dãn và rò rỉ mao mạch rộng.
Phù võng mạc khu trú: rò rỉ khu trú các vi phình mạch và các đoạn mao mạch
dãn. Phù võng mạc khu trú mãn tính dẫn đến lắng đọng các xuất tiết cứng ở vùng
nối giữa võng mạc bình thường và võng mạc phù [13],[17],[18].
Như vậy bệnh phù hoàng điểm trong VMTĐ được khởi đầu bằng tăng
sinh tân mạch theo mặt trước võng mạc kèm theo tổ chức xơ gây dính dịch
kính sau-võng mạc. Tổ chức xơ co kéo làm bong dịch kính sau và bong dịch
kính sau lại góp phần co kéo mạng tân mạch và võng mạc nằm dưới bởi sự co
lại của dịch kính. Xuất huyết dịch kính tái phát và các biến chứng co kéo
võng mạc là biểu hiện cuối cùng của quá trình tăng sinh tân mạch mà quá
trình này bắt đầu do tắc mao mạch võng mạc. Mặt khác, tăng áp lực tĩnh mạch
sẽ dội ngược đến tận lòng mao mạch cũng gây giãn các mao mạch. Cả hai cơ
chế trên dẫn đến tổn hại mao mạch tức thì, phá vỡ hàng rào máu - mao mạch
dẫn đến rối loạn tính thấm mao mạch, xuất tiết thanh dịch gây phù.


18

Hình 1.11. Cơ chế sinh lý bệnh phù HĐĐTĐ [13]

1.3.3. Triệu chứng lâm sàng:
1.3.3.1. Bệnh sử:
- Tiền sử nhãn khoa.
- Tuổi: thường gặp ở tuổi trên 40 tuổi.
- Tiền sử đái tháo đường.
- Thời gian mắc bệnh đái tháo đường làm tăng nguy cơ võng mạc đái
tháo đường.
- Chế độ điều trị bệnh đái tháo đường.
- Kiểm soát đường huyết chặt chẽ làm giảm tỷ lệ võng mạc đái tháo đường.
- Các bệnh: cao huyết áp,bệnh thận làm tăng nguy cơ mắc bệnh võng
mạc và là dấu hiệu tốt đánh giá sự tiến triển bệnh võng mạc đái tháo đường.
- Thai nghén góp phần thúc đẩy sự phát triển của bệnh võng mạc đái tháo
đường.


19

1.3.3.2. Triệu chứng cơ năng:
Hội chứng hoàng điểm: Bệnh nhân nhìn mờ nhiều mức độ, nhìn vật
biến dạng hoặc nhỏ đi và thay đổi màu sắc.
1.3.3.3. Triệu chứng thực thể:
Soi đáy mắt vùng hoàng điểm phù có màu trắng nhạt do giảm độ
trong suốt. Lớp hắc mạc phía dưới kém hồng hơn. Khi phù ở sâu võng mạc
trắng đục hơn.
Khi có phù hoàng điểm dạng nang, tổn thương có dạng hình sao hoặc
hình tổ ong nằm trong lớp võng mạc ở hố hoàng điểm hoặc cạnh hố hoàng
điểm. Quan sát đáy mắt qua sinh hiển vi thấy võng mạc phù dày và mất ánh
trung tâm hoàng điểm.
Khi phù hoàng điểm lâu ngày có thể có xuất tiết cứng, điển hình là
xuất tiết cứng hình sao tạo thành hình ảnh sao hoàng điểm dạng xuất tiết

hình vòng [13],[14].
1.3.4. Cận lâm sàng:
- Chụp mạch huỳnh quang: Phù võng mạc thể hiện ở thì sớm là giảm
huỳnh quang do che lấp hắc mạc. Dần dần vùng này sẽ tăng huỳnh quang do
tăng tính thấm mao mạch. Chụp mạch huỳnh quang cho phép phát hiện những
lỗ rò, thiếu tưới máu và cho phép phát hiện những vùng phù dạng nang mà soi
sinh hiển vi không phát hiện ra. Trong bệnh lý hoàng điểm phù có điểm chủ
yếu là thì chụp mạch cuối cùng phải dài, cho phép phát hiện phù hoàng điểm
dạng nang, thường phải từ 10 phút, tuy nhiên tốt hơn là sau 30 phút cho phép
khu trú chính xác những nang phù: điển hình đó là những hốc bé ngậm đầy
Fluoresceine với bờ nét và chỉ xuất hiện ở thì muộn của mạch ký huỳnh
quang. Chụp mạch huỳnh quang là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán phù hoàng


20

điểm dạng nang. Sự tích tụ dịch phù trong lớp rối ngoài sẽ dẫn đến sự hình
thành các nang xếp thành hình cánh hoa quanh hoàng điểm. Điều này cho
phép có thể phân biệt đối với những dò đơn giản, được đặc trưng bởi tăng
Fluoresceine với bờ mờ, tăng dần từ bề mặt trong lúc khám nghiệm [19],[22].
- Chụp OCT vùng hoàng điểm: OCT đánh giá mức độ của phù và theo
dõi tiến triển của phù qua sự biến đổi chiều dày của vùng võng mạc hoàng
điểm. Độ dày vùng hoàng điểm trung tâm thay đổi thực sự khi tăng trên 6% ở
người bình thường, trên 10% ở người đái tháo đường. Phù võng mạc lan tỏa
hay thành ổ đều biểu hiện đầu tiên là sự giảm tính phản xạ ánh sáng và tăng
chiều dày của mô võng mạc [21]
Biểu hiện trên OCT của phù hoàng điểm dạng nang là hình ảnh các hốc
giảm phản xạ ánh sáng tương đối đồng nhất tập trung xung quanh vùng hoàng
điểm. Ban đầu các hốc này xuất hiện ở lớp nhân trong và lớp rối ngoài sau đó
có thể lan đến tận màng giới hạn trong của võng mạc. Giai đoạn muộn có thể

xuất hiện các hốc ở trung tâm. Võng mạc cảm thụ hơi dày lên [9],[23]
1.3.5. Chẩn đoán: Bằng khám nghiệm lâm sàng, cận lâm sàng. Trong đó
chụp mạch huỳnh quang và OCT vùng hoàng điểm có giá trị chẩn đoán cao.
1.3.6. Điều trị:
1.3.6.1. Laser quang đông võng mạc:
Cơ chế: Quang đông laser hủy diệt những vùng võng mạc thiếu tưới
máu để không còn khả năng gây phù và sinh tân mạch, giảm nhu cầu oxy của
võng mạc để tập trung lưu lượng máu cho vùng hậu cực [4],[5],[6].
Nên laser toàn bộ võng mạc đối với những mắt có nguy cơ cao. Laser bổ
sung khi vẫn còn tân mạch và những vùng trước đây bỏ qua chưa làm quang
đông toàn bộ võng mạc [9].


21

Các loại laser: laser argon, laser doubled Nd: YAG (532nm), krypton đỏ
(647nm), diode (810nm), laser 577 ánh sáng vàng, laser sung nhỏ ... được sử
dụng trong điều trị bệnh võng mạc đái tháo đường. Đây là phương pháp ít
xâm nhập và ít gây biến chứng phụ [4].
Nếu phù hoàng điểm kéo dài, thị lực giảm có thể laser dạng lưới vào
những hốc võng mạc phù nặng, nhưng vẫn phải trừ lại vùng trung tâm hoàng
điểm 500µm để tránh gây nguy cơ một ám điểm trung tâm [23],[24].
1.3.6.2. Điều trị nội khoa
Mục đích: nhằm lặp lại cân bằng chuyển hóa đường máu và điều trị các
yếu tố nguy cơ kết hợp.
Trong điều trị nội khoa thì điều trị tại chỗ ngay vị trí tổn thương có vai trò
rất quan trọng. Tiêm nội nhãn các chất ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch
máu (anti-VEGF) có thể có vai trò quan trọng trong việc ổn định và dự phòng
tiến triển của bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh, được cho là nguồn gốc
gây sinh tân mạch và tăng tính thấm thành mạch [25].

Điều trị bằng tiêm nội nhãn
+ Corticoid (Triamcinolone).
Triamcinolone là một loại steroid giải phóng chậm, ức chế phản ứng
viêm, làm giảm tràn dịch từ các mạch máu bị giãn, giảm phù và ức chế tăng
sinh xơ mạch, là một liệu pháp mà ban đầu có nhiều hứa hẹn trong điều trị
phù hoàng điểm.
Đã có rất nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả tiêm Triamcinolon nội nhãn
điều trị phù hoàng điểm trong võng mạc đái tháo đường. Đây là phương pháp
cho kết quả thị lực tăng nhanh, nhưng kết quả thường không kéo dài quá 6 tháng.
Phương pháp này vẫn còn gây nhiều biến chứng như viêm nội nhãn (0,87%),


22

tăng nhãn áp (20%), đục thể thủy tinh (6%) và xuất huyết dịch kính… vì thế gần
đây các phương pháp này ít được áp dụng [3].
+ Các chất ức chế VEGF
Các nghiên cứu lâm sàng đã khẳng định nồng độ VEGF tăng trong dịch
mắt của những bệnh nhân phù hoàng điểm đái tháo đường, nồng độ VEGF
trong thủy dịch và dịch kính có tương quan với độ nặng của phù hoàng điểm.
Từ đây, người ta đưa ra phương pháp điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường
bằng thuốc ức chế VEGF. Việc kết hợp sử dụng các chất ức chế yếu tố phát
triển nội mạc mạch máu như Pegaptanib, Bevacizumab, Ranibizumab đã cải
thiện đáng kể chất lượng điều trị do khắc phục được một số nhược điểm của
các phương pháp khác [3],[28].
Bevacizumab (Avastin): Là một kháng thể đơn dòng chống lại VEGF,
trung hòa tất cả các đồng phân (Isoforme) VEGF. Thực nghiệm chứng tỏ
Bevacizumab ức chế sự tăng tính thấm và sự tăng sinh tân mạch. Tuy nhiên
do trọng lượng phân Bevacizumab khá lớn nên sự xâm nhập vào tổ chức có
hạn chế so với chất Ranibuzumab (Lucentis) có trọng lượng phân tử nhỏ hơn.

Nhiều nghiên cứu chỉ ra là với liều từ 0,125mg/1ml – 1mg/1ml không làm biến
đổi với các loại tế bào của mắt, và cũng không thấy biến đổi điện võng mạc, kính
hiển vi quang học cũng như điện tử. So sánh việc dùng Bevacizumab và laser
quang động (Photodynamic therapy-PDT) thấy Bevacizumab bảo tồn thị lực tốt
hơn PT và có cải thiện thị lực cho 30 - 35% số bệnh nhân [9].


23
1.4. Bevacizumab điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường
1.4.1. Dược động học
Bevacizumab (Avastin) là một kháng thể
nguyên đơn dòng nhân hoá từ chuột biến đổi
gen. Thuốc có khả năng ức chế mọi isoforme
của VEGF. Chuỗi acid amin của kháng thể này
có khoảng 93% từ người và 7% từ chuột có
phân tử lượng 156 KdB.
Dược động học của thuốc sau tiêm nội
nhãn đã được nghiên cứu trên thực nghiệm
cũng như trên mắt người. Trên mắt người tuỳ
theo các nghiên cứu mà thời gian bán thải thải
trừ của thuốc dao động từ 6,7 đến 9,82 ngày. Nồng độ của thuốc trong mắt
sau tiêm cũng như nồng độ VEGF cũng đã được nghiên cứu. Miyake T và
cộng sự đã tiến hành nghiên cứu nồng độ của thuốc và VEGF trong thuỷ dịch
sau tiêm 1,25mg vào mắt khỉ. Kết quả cho thấy nồng độ VEGF trong thuỷ
dịch giảm ngay xuống dưới ngưỡng có thể phát hiện được (31,2 pg/ml) ngay
sau tiêm và kéo dài trong suốt 28 ngày sau tiêm. Nồng độ VEGF trở về như
mức trước tiêm sau 42 ngày. Điều này hoàn toàn phù hợp với tác dụng của
thuốc khi điều trị trên lâm sàng. Nồng độ Bevacizumab trong thuỷ dịch đạt
đỉnh ở mức 49.500 ± 10.900 ng/ml ở ngày đầu sau tiêm và giảm dần theo thời
gian. Như vậy là thuốc có tác dụng ức chế VEGF ở mắt điều trị ít nhất là 4

tuần [30].
Bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang đánh dấu Heiduchska và
cộng sự đã nhận thấy thuốc được vận chuyển tích cực qua hàng rào máuvõng mạc với sự tham gia của tế bào Müller để đến tập trung ở cơ quan đích
là các mao mạch hắc mạc sau khi được tiêm nội nhãn. Điều này làm sáng tỏ


24

cơ chế tác dụng của thuốc trên lâm sàng. Nghiên cứu độc tính của thuốc đối
với các mô võng mạc sau khi tiêm nội nhãn với các liều khác nhau cho thấy
thuốc không gây độc với võng mạc ngay cả ở liều cao nhất (5mg/2ml). Điện
võng mạc không có biến đổi ở thời điểm theo dõi cuối cùng. Người ta cũng
không thấy các biến đổi về mô học khi quan sát dưới sinh hiển vi [31].
1.4.2. Lịch sử sử dụng Bevacizumab:
Bevacizumab được FDA chấp nhận cho điều trị ung thư đại trực tràng
giai đoạn muộn vào năm 2004 [3]. Tuy nhiên, trong quá trình điều trị người ta
đã phát hiện ra thuốc đồng thời có tác dụng trong điều trị thoái hóa hoàng
điểm tuổi già thể tân mạch ngay cả khi được điều trị bằng truyền tĩnh mạch.
Trong nghiên cứu SANA, Micheals và cộng sự đã truyền tĩnh mạch
Bevacizumab cho những bệnh nhân thoái hóa hoàng điểm tuổi già bị giảm
dần thị lực. Các bệnh nhân đã cho thấy sự cải thiện thị lực đáng kể và giảm rõ
rệt chiều dày võng mạc trên OCT [32]. Năm 2005, sau một loạt nghiên cứu
thực nghiệm tiêm nội nhãn Bevacizumab trên mắt khỉ và mắt người cho thấy
Bevacizumab không có độc tính của đối với mô võng mạc, Rosenfeld đã tiến
hành tiêm nội nhãn điều trị thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể tân mạch cho kết
quả tốt [23]. Hiệu quả ức chế tân mạch, giảm tính thấm thành mạch do tác dụng
ức chế VEGF của Bevacizumab từ đây đã được ứng dụng rộng rãi để điều trị
tân mạch trong bệnh võng mạc đái tháo đường, tân mạch trong thoái hóa hắc
võng mạc tuổi già và phù hoàng điểm trong bệnh võng mạc đái tháo đường.
1.4.3. Cơ chế tác dụng:

Các nghiên cứu lâm sàng đã khẳng định nồng độ VEGF tăng trong dịch
mắt của những bệnh nhân võng mạc đái tháo đường, nồng độ VEGF trong
thủy dịch và dịch kính có tương quan với độ nặng của phù hoàng điểm. Từ
đây, người ta đưa ra phương pháp điều trị phù hoàng điểm trong võng mạc đái


25

tháo đường bằng thuốc ức chế VEGF [3],[19].
Có 3 cơ chế chính đang được nghiên cứu để chống lại tác động của
VEGF: ức chế sự gắn VEGF trên các thụ thể; bịt các thụ thể bằng các phân tử
thuốc; ức chế sự sản xuất VEGF. Có 3 chất ức chế VEGF đã được sử dụng là
Bevacizumab (Avastin), Ranibuzumab (Lucentis), Pegaptanib (Macugen).
Bevacizumab (Avastin): Là một kháng thể đơn dòng chống lại VEGF.
Bevacizumab kết nối với tất cả các đồng phân VEGF, do đó ức chế sự kết nối
của VEGF với các receptor của chúng trên bề mặt tế bào nội mô. Nó được
chiết xuất từ kháng thể kháng VEGF cùng loại như Ranibuzumab,
Pegaptanib. Bevacizumab trung hòa hoạt tính sinh học của VEGF, làm giảm
sự tăng tính thấm và sự tăng sinh tân mạch. Do đó tại mắt Bevacizumab có
tác dụng tốt để giảm phù trong bệnh lý võng mạc đái tháo đường.
1.4.4. Chỉ định điều trị liều dùng và kỹ thuật sử dụng:
1.4.4.1. Chỉ định điều trị:
- Phù hoàng điểm đái tháo đường.
- Phù hoàng điểm tắc tĩnh mạch võng mạc.
- Tân mạch võng mạc, tân mạch gai thị.
- Glôcôm tân mạch.
1.4.4.2. Kĩ thuật tiêm:
Tiêm nội nhãn qua đường pars plana, thường ở vị trí ¼ thái dương
dưới, trong điều kiện vô trùng tại phòng tiêm thủ thuật [3],[33],[34].
1.4.4.3. Liều dùng:

Nghiên cứu của Arevalo và cộng sự 2007 [35] sử dụng liều 1,25mg
(20,5%) và 2,5mg (79,5%) cho thấy những bệnh nhân dùng liều 2,5mg có
hiệu quả hơn. Nhưng ngược lại Avery RL và cộng sự 2006 [36] báo cáo hiệu
quả điều trị không có sự khác biệt đáng kể nào với liều dao động từ 1,25mg