Ứng dụng PDPK trong sử dụng kháng sinh

Ứng dụng PK/PD
trong sử dụng kháng sinh điều trị
Nhiễm khuẩn hô hấp

PGS.TS. Nguyễn Tiến Dũng
BV Bạch mai


Sử dụng KS hiện nay


Qu¸ tr×nh kh¸ng thuèc cña vi khuÈn


TruyÒn gen ®Ò kh¸ng gi÷a c¸c
vi khuÈn


Sáu nguyên tắc kê đơn hợp lý
•ĐIỀU TRỊ
•TỐI ƯU HÓA
•TỐI ĐA HÓA
•NHẬN ĐỊNH

•SỬ DỤNG
•PHỐI HỢP

Chỉ cho nhiễm khuẩn
Chẩn đoán /đánh giá độ nặng
của bệnh
Diệt sạch vi khuẩn

Tỷ lệ kháng thuốc ( ở địa
phương)
PK/PD để chọn KS và liều thích
hợp
Tính kháng thuốc, hiệu quả và
chi phí-hiệu quả

Ball et al. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and
minimized resistance emergence. J Antimicrob Chemother 2002; 49:31–40


Nguyên tắc 5


Sử dụng PK/PD
- Tối đa hóa hiệu quả điều trị
- Giảm độc tính của thuốc
- Ngăn ngừa kháng thuốc


Dîc ®éng häc

LiÒu lîng

Dîc lùc häc
Nång ®é thuèc
t¹i vÞ trÝ
nhiÔm khuÈn

HiÖu qu¶

®iÒu trÞ

Nång ®é thuèc
t¹i c¸c
m« kh¸c

§éc tÝnh

Nång ®é thuèc
trong huyÕt thanh
theo thêi gian


Dîc ®éng häc

Dîc lùc häc
HiÖu qu¶

Nång ®é

Thêi gian

PK/PD

HiÖu
qu¶

Thêi gian

Nång ®é

Ñöôøng cong dieät khuaån P. aeruginosa
Ticarcillin

9

Tobramycin

9

8
7

8

9

7

8
7

6

Log10 CFU/mL

Ciprofloxacin

10

6

6

5

5

5
4

4

Control

4

3

1/4 MIC
1 MIC

3

2

4 MIC

2

3

16 MIC

2

1

1

0

0

64 MIC

1
0

1

2

3

4 5 6
Time (h)

7

8

9

0

1

2

3
4
Time (h)

5

6

7

Craig & Ebert; Scan J Infect Dis 1991; Suppl 74:63-70.

0

1

2

3

4
Time (h)

5

6

7


Ba chỉ số PK/PD đánh giá tác dụng của
kháng sinh
10
Nồng độ thuốc (mcg/nL)

AUC/MIC
Cmax/MIC

MIC
Thêi gian trªn MIC

1
0

1

2

3

4

5

Hours

6

7

8

9

10


C¸c KS diÖt khuÈn phô thuéc nång ®é,
t¸c dông kÐo dµi
Fluoroquinolones
 Aminoglycosides
 Metronidazoles
Th«ng sè ®¸nh gi¸: Cmax/MIC, AUC/MIC



C¸c KS diÖt khuÈn phô thuéc thêi gian,
t¸c dông ng¾n vµ trung b×nh
Beta- lactams
 Clindamicin

 Erytromycin/clarythromycin
 Trimethoprim/sulfamethoxazole
 Oxazolidinones
Th«ng sè ®¸nh gi¸ T>MIC



C¸c KS diÖt khuÈn phô thuéc thêi
gian, t¸c dông kÐo dµi
Azithromycin
 Streptogramins
 Tetracyclines
 Vancomycin
 Ketoides
Th«ng sè ®¸nh gi¸: AUC/MIC



Ứng dụng PK/PD trong thay đổi
chế độ liều kháng sinh


Kháng sinh phụ thuộc nồng độ


So sánh chế độ liều dùng Amikacin
2lần và 1lần/ngày
Nồng
độ
thuốc

g/ml

60

60

serum

50

bronchial
secretion

50

40

40

30

30

20

20

10

10

0

0

4

8

12

Hours

16

20

24

0

AUC dịch PQ=4,0 2,7
Santre et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:264

0

4

8

12

Hours

16

20

AUC dịch PQ=10,4 3,5

24


KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Nồng độ đỉnh của Amikacin TB và TM
Đường dùng

Tiêm bắp

Cpeak
<32 µg/ml
13 (69,1%)

Cpeak
≥32 µg/ml
9 (40,9%)

Tĩnh mạch

1 (12,5%)

7 (87,5%)

Tổng

14 (46,6%)

16 (53,4%)

OR

OR=10,1
CI(8,73; 11,69)

Trong phạm vi NC, khả năng Cpeak <32 µg/ml trên BN tiêm
bắp cao hơn trên BN tiêm TMC và truyền TM<60 phút
Cao thị bích Thảo; Luận văn Thạc sỹ Dược LS 2010.
Trường ĐH Dược Hà nội


KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Nồng độ đáy của Amikacin TB và TM
Đường
dùng

Tiêm bắp

Ctrough

≥1 µg/ml
21 (95,5%)

Ctrough
<1 µg/ml
1 (4,5%)

Tĩnh mạch

3 (37,5%)

5 (62,5%)

Tổng

24 (80,0%)

6 (20,0%)

OR

OR=35
CI(27,7; 44,2)

Trong phạm vi NC, khả năng Ctrough≥1 µg/ml trên BN tiêm bắp
cao hơn trên BN tiêm TMC và truyền TM<60

Cao thị bích Thảo; Luận văn Thạc sỹ Dược LS
2010. Trường ĐH Dược Hà nội

Nồng độ đáy amikacin (mcg/ml)

QUẢ
VÀ
BÀNđộLUẬN
TươngKẾT
quan
giữa
nồng
đáy của
Amikacin với độ thanh thải creatinin
14
12
10
8
6
4

y = -0.0317x + 4.7702

R=0,384<0

2

R2 = 0.1408 ,7

0
0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Độ thanh thải creatinin (ml/phút)

Cao thị bích Thảo; Luận văn Thạc sỹ Dược LS
2010. Trường ĐH Dược Hà nội

220


Nghiên cứu meta-analysis so sánh dùng
aminoglycoside 1lần/ngày so với nhiều lần/ngày

Số
NC
19
24
16
21
*P0.05

Liều 1 lần/ngày
Hiệu qu
ộc với
Lâm sàng
Thận
3.5% *
20%
5.2% *
18%
2.7%
0.1%
17%
26% *

Craig WA et al. Semin Respir Infect 1997;12:271

ộc với
Tai
13%
28%
0.1%
3%

Liên quan giữa PK/PD của Levofloxacin với
hiệu quả điều trị
134 bn nhiễm khuẩn hô hấp, da và đường tiết niệu có
biến chứng dùng 500 mg qd từ 5–14 ngày
100
90
80

100

Hiệu quả lâm sàng
Thất bại
Khỏi bệnh

70
60
50
40
30

23

20
10
0

Tỷ lệ thất bại

4

AUC/MIC <25
Peak/MIC <3

43%

3

3

1

AUC/MIC 25–100
Peak/MIC 3–12

AUC/MIC >100
Peak/MIC >12

11.5%

1%

Jacobs. Clin Microbiol Infect 2001; 7:589–96 [Adapted from Preston et al. JAMA 1998; 279:125–9]


Fluoroquinolones: Tối ưu hóa AUC/MIC
Liều thấp: Thất bại điều trị CAP và chọn lọc kháng thuốc
140

(72-120)

AUC/MIC

120
100

Ngăn ngừa đề kháng ~ AUC/MIC= 100

80

(41-69)

60
40
20

100

(24-40)
(13-21)
Đích tác dụng với
S. pneumoniae ~
AUC/MIC= 35

35

0
LevofloxacinLevofloxacin GemifloxacinMoxifloxacin
500 mg

750 mg
320 mg
400 mg
Moran G. J Emerg Med. 2006;30(4):377-87.


% kháng Ciprofloxacin

% Cipro R

Cipro use

Levo use

Moxi use

4.0

18

3.5

16
14

3.0

12

2.5

10

2.0

8

1.5

6

1.0

4

0.5
0.0
1992

2
1994

1996

1998

2000

Năm

2002

2004

2006

0
2008

Lượng KS dùng (Rx/1000 population )

Tỷ lệ phế cầu kháng Ciprofloxacin và sử
dụng FQ trong nhiễm khuẩn hô hấp ở
Canada, 1993–2007


Nång ®é
Peak

LiÒu liªn quan tíi PK/PD

KS phô thuéc nång ®é
LiÒu 1 lÇn cao vµ Ýt lÇn/ngµy

MIC

Thêi gian 24h


Kháng sinh phụ thuộc thời gian