Nghiên cứu xây dựng công thức siro paracetamol

BÔ Y TÉ
TRUÔNG DAI HOC DUÜC HÀ NÔI
........... 0O0---------

VÜ THI MAI HONG

NGHIÊN CtJU XÂY DIJNG CÔNG THÛC SIRO
PARACETAMOL

(KHÔA LUÂN TÔT NGHIÊP DUÜC SI DAI HOC KHÔA 1998 - 2003)

Nguâi huông dân

: PGS.TS NGUYÊN VÂN LONG
TS NGUYÊN DÂNG HÔA

Noi thuc hiên

: Bô mon Bào ché

Thùi gian thtfc hiên : 3/2003 - 5/2003

HÀ NÔI, 5-2003


£àa@ A M dw
r()ơi Long, hiè't ou eh ân th à n h eut ỉin q u i lo i edm ou (fên
ÇTS Qlquijên (Dort Jlon q, ÇJS Q lffutjỵn Œ)àng. 'Tơàa là
u h u n q u qtio’i fltuq itâ tvue tiêp h uou q d o n fut th u ’e hiên ó liồu
th à n h Uhou lúu u à q .

Jau énq ỉin q u i lo i eu ni ou (tèn ÇJliS Q lquqên Ç)van -Lin h
eiiuq tu t ề eue tliu q ê qiu o, eue Uq th u â t oièu euu l)ơ m on
(Bcl& @hê' cta q iiip (tfi, chl bûo, tuo (Tien Lieu fhủu lo i eho eut
ti'Outf silơt fh oi (fiun tliue liiên ó hồu th à n h Uhou lu ùu .

£>m énq ỉin ềut ou eue tliùq eo qiùo, (fia (Tinh ó ban hè
cta etaq do, (Tơnq oièu eut ti'Ouq st 5 úiu lioe oiiu quu.

Tfớ Qlơi, uqàq 27 thùuq 5 nam. 2003
Sinh oiêu

r u a i ÇJTÙ^McỈ^ 7ƠƠQI&


CÂC KŸ HIÊU VIÉT TÂT

ANN

: Artificial neural network

HPLC

: Sâc kÿ long hiêu nâng cao

NaOH

: Natri hydroxyd

PEG 4000
PG

: Polyethylen glycol 4000
: Propylen glycol


MUC LUC

LÔI CÂM ON

Trang

CAC KŸ HIÊU VIÊT TÂT
MUC LUC
DAT VAN DE
PHAN 1: TONG QUAN
1.1. Dai cirong vê siro thuoc

1
2
2

1.1.1. Dinh nghîa

2

1.1.2. Phân loai

2

1.1.3. Thành phân siro thuoc

2

1.1.4. Kÿ thuât diêu ché

3

1.1.5. Mot so yéu to ânh hu'cmg dén dô on dinh cüa siro thuoc

3

1.2. Dai circmg vê paracetamol

5

1.2.1. Công thûc hoâ hoc

5

1.2.2. Diêu ché

5

1.2.3. Tmh chat

6

1.2.4. Phuong phâp dinh luong

8

1.2.5. Tac dung duoc lÿ và dàc tmh duoc dông hoc

9

1.2.6. Chi dinh

10

1.2.7. Tuong tac thuoc

10

1.2.8. Chong chi dinh

10

1.2.9. Liéu dùng-câch dùng

10

1.2.10.Câc dang bào ché thucmg gâp

11

1.3. Phiïcmg phâp toi un hoâ công thîrc bào ché dira
trên mang thàn kinh nhân tao

11

PHÀN 2: THI NGHIÊM VÀ KET QUÂ
2.1. Hoâ chat, thiét bi

14
14

2.1.1. Hoâ châ't, dung môi

14

2.1.2. Thiét bi, mây môc

14

2.2. Phiïong phâp nghiên cüu

15

2.2.1. Thiét ké thi nghiêm và toi iru hoâ công thiîc
siro paracetamol

15

2.2.2. Phirong phâp nghiên cuu mot so yéu to ânh hircmg dén dô on
dinh cüa siro paracetamol
2.3. Két quâ thirc nghiêm
2.3.1. Thiét ké thi nghiêm theo mô hinh hoâ thirc nghiêm

18

21
21

2.3.2. Dânh giâ tâc dông cüa tùng yéu to dôc lâp lên hàm luong
paracetamol tan duoc trong siro thuoc

24

2.3.3. Toi un hoâ công thiïc siro paracetamol

27

2.3.4. Két quâ nghiên cu’u mot so yéu to ành hu'ong dén dô on
dinh cüa siro thuôc
2.4. Bàn luân
PHÀN 3 : KET LUÂN VÀ DE XUAT

29
36
37

3.1. Két luân

37

3.2. De xuât

37

TÀI LIEU THAM KHÂO

38


DAT VAN DÊ

Hiên nay trên thi truông thuoc cô rat nhiêu dang bào ché chûa
paracetamol nhu viên nén, viên süi, thuoc dan, bot süi bot... vôi câc tên biêt
duoc khâc nhau, tuy nhiên câc dang thuoc bào ché riêng cho trê em chua
nhiêu. Siro là mot trong nhûng dang thuoc rat phù hop vôi trê em do cô nhûng
dàc diém sau: dê sir dung, cô thé che dàu duoc mùi vi khô chiu cüa thuôc, vi
ngot... Do dô, viêc nghiên cûu xây dung công thuc siro paracetamol cho trê
em là cân thiét và phù hop vôi yêu eau thuc tiên hiên nay.
Paracetamol là mot duoc chât ît tan trong nuôc và dê bi thüy phân. Vi
vây, viêc nghiên ciru xây dung công thuc siro paracetamol càn phâi dông thôi
làm tâng duoc dô tan cüa paracetamol, han ché dén mire thâp nhât su thuy
phân duoc chât trong dung dich, dam bâo dô on dinh cüa ché phâm thuôc. Mât
khâc, siro thuôc là dang bào ché thuông dông nhiêu liêu trong mot chai do dô
càn cô bien phâp nhàm ngân chàn su phât triën cüa vi khuân, nâm môc de
dâm bâo chât luong cüa ché phâm.
Trong pham vi cüa mot khôa luân tôt nghiêp, chüng tôi thuc hiên dê tài
“Nghiên cthi xây dung công thirc siro paracetamol ” vôi mue tiêu:
Lua chon tÿ le dung môi thich hop cho viêc xây dung công thüc siro
paracetamol dira trên mô hinh quy hoach thuc nghiêm toân hoc.

1


PHAN 1: TONG QUAN
1.1. DAI CÜONG VÊ SIRO THUÔC

1.1.1. Dinh nghïa
Siro là dung dich dâm dâc cûa duông trang (sacarose) trong nuôc, cô
chüa câc duoc châ't hoâc câc dich chiét tù duoc lieu và câc chat thom [4].
Siro là mot dang thuôc dâ duoc sü dung tù lâu. Truôc khi tïm ra duông
nguôi ta dâ biét dùng mât ong de làm chât làm ngot. Ngày nay siro thuôc vân
cèn duoc dùng nhièu vi:
- Co hàm luong duông cao, cho phép bâo quân duoc duoc châ't.
- Co thé che dâ'u duoc mùi vi khô chiu cüa mot sô duoc chat và là dang
thuôc rat thich hop vôi trê em.
- Do hàm luofng ducmg cao, siro thuôc côn co tâc dung dinh duông [7].
1.1.2. Phân loai
Cô thé phân loai siro thuôc theo nhièu câch.
Théo câch hôa tan dircmg, siro duoc chia làm 2 loai:
Siro diêu ché nông và siro diêu ché nguôi.
Theo mue dich sû dung:
Siro dùng làm chat dân và siro thuôc.
- Siro thuôc cô chùa duoc chat cô tâc dung diêu tri bênh.
- Siro dùng làm chât dân không cô duoc chat, chi cô câc chât làm thom,
dièu vi (nhu siro don, siro vô cam, siro cânh kién trâng) dùng de phôi hop vôi
câc duoc chât khi pha ché thuôc [7],
1.1.3. Thành phân siro thuôc
Thành phân cüa siro thuôc bao gôm câc duoc chât, dung môi, nuôc,
duông và mot sô chât khâc.

2


Siro thuoc cô thë chira mot hoâc nhiêu loai duông nhu saccarose,
glucose, fructose, sorbitol, manitol...
- Câc chât làm tâng dô tan, tàng sinh khâ dung và dô on dinh cüa siro

thuôc nhu: glycerin, propylen glycol, ethanol...
- Câc chât làm tâng dô nhôt nhu natri carboxymethylcellulose,
polyethylen glycol...
- Câc chât tao hê dêm, diêu chînh pH nhâm dâm bâo dô on dinh cho
duoc chât nhu acid citric, acid hydrocloric, natri hydroxyd...
- Câc châ't chông oxy hôa nhu dinatri edetat, natri metabisulfit...
- Câc chât bâo quân: nipagin, nipasol, acid sorbic...
- Câc chât màu, chât làm thom... [7].
1.1.4. Kÿ thuât dieu che
Diêu ché siro thuôc cô thë thuc hiên theo 2 câch [7]:
- Câch 1: Hôa tan duông vào dung dich duoc chât.
- Câch 2: Phôi hop duoc chât hoâc dung dich duoc chât vôi siro don.
1.1.5. Mot so yéu to ânh htfâng dén dô on dinh cüa siro thuoc
+ Khâi niêm dô on dinh
Dô on dinh cüa thuôc là khâ nâng cüa thuôc (nguyên lieu hay thành
phâm) bâo quân trong diêu kiên xâc dinh giû duoc nhûng dâc tfnh von cô vê
vât lÿ, hôa hoc, vi sinh, dâc tmh vê duoc lÿ, dôc tfnh trong nhûng giôi han qui
dinh.
Moi thành phân cô hay không cô dâc tfnh tri lieu trong dang thuôc phân
liêu dêu cô thë ânh huông dén dô on dinh cüa ché phâm. Câc yéu tô bên ngoài
nhu nhiêt dô, bûc xa, dô âm, tap chât trong không khi...(dàc biêt là cacbon
dioxyd và hoi nuôc) dêu cô ânh huông dén dô on dinh cüa ché phâm thuôc.
Yéu tô con nguôi cüng cô ânh huông nhâ't dinh dén dô on dinh cüa thuôc
(trong câch bâo quân...) [1].

3


+ nh huong cỹa cõc yộu tụ vộ bo chộ
-

Duac chõt: Dụ on dinh cỷa siro thuục truục hột phu thuục vo tợnh

chõt l hoc, hụa hoc von cụ cỷa duac chõt (dụ tan, mire dụ nhay cõm vụi õnh
sang, nhiờt dụ, dụ õm, phõn ung thỹy phõn, oxy hụa khCr...).
- Dung mụi: Dung mụi cỹa siro thuục õnh huong rõt Ion dộn dụ on dinh
cỹa chộ phõm thuục. Mot trong nhỹng nguyờn nhõn thuụng gõp nhõt lm cho
duoc chõt khụng bờn vựng l phõn ỹng thỹy phõn. Viờc sỹ dung cõc dung mụi
khan nuục nhu PG, glycerin, ethanol, PEG...thay thộ mot phõn hay ton bụ
nuục trong dung dich han chộ dang kở su thỹy phõn duoc chõt [1]. Mõt khõc,
dộ ngõn cõn quõ trinh thỹy phõn trong dung dich thuục, nguụi ta cụn dựng
dung dich dờm dộ diờu chợnh pH cỷa chộ phõm vờ tri sụ thich hop nhõt cho su
bờn vỹng cỹa duoc chõt [7].
- Cõc chõt chụng oxy hụa: nh hung nhiờu dộn dụ on dinh cỹa siro
thuục cụ duac chõ't dờ bi oxy hụa.
- Cõc chõ't bõo quõn, chụ'ng nõ'm mụ'c, chõ't lm tõng dụ nhụt.. .cỹng õnh
huong dộn dụ on dinh cỹa siro thuụ'c.
- Bao bợ dung siro thuục cụ õnh huong truc tiộp dộn chõ't luong cỹa
thuụ'c, vi cụ thộ xõy ra tuụng tõc giựa cõc thnh phõn cụ trong cụng thỷc vụi
thnh phõn nhõ ra tự bao bù trong quõ trinh bõo qun chộ phõm thuụ'c [7].
- K thuõt bo chộ cỹng õnh huong dộn dụ on dinh cỹa siro thuụ'c, tựy
theo tfnh chõt cỷa duac chõ't m lua chon cõch hụa tan duụng vo dung dich
duoc chõ't (duoc chõ't bờn vụi nhiờt), hay phụ'i hop duac chõ't hoõc dung dich
duac chõ't vụi siro don (duac chõ't dờ tan trong nuục...). Cụ thộ bõo quõn tụt
siro thuụ'c nờ'u cõc chờ' phõm ny duac pha chộ dung phuang phõp, dõm bõo
duac nụng dụ duụng quy dinh. Siro khi diờu chờ' nụng hoõc nguụi dờu phõi loc
[7].
+ Dieu kiờn bõo quõn

4

- Câc diêu kiên khi bào quân ché phâm siro thuôc nhu: Nhiêt dô, dô âm,
ânh sâng.. .dêu cô tâc dông truc tiép dén dô on dinh cüa dung dich siro thuôc.
- Siro thuôc thuông duoc cap phât trong nhûng vât dung bàng thüy tinh
hay nhua (chai, lo...) cô thë tich vùa phâi. Chai lo nüt dâ duoc tiêt khuân
truoc, nüt km, bào quân noi mât. Không nên dë noi lanh vï cô thë két tinh
duông trong siro [7].
1.2. DAI CÜONG VÊ PARACETAMOL
Nhôm thuôc ha sot, giâm dau là mot nhôm thuôc duoc sü dung rât rông
râi. Trong dô, paracetamol duoc dùng nhiêu nhâ't vî cô tâc dung ha sot, giâm
dau tôt và cô dôc tmh khâ thâp à liêu diêu tri.
1.2.1. Công thûc hôa hoc
Công thûc phân tu: C8H9N 0 2
Khôi luong phân tü: C8H9N 02=151,2
Công thûc câu tao:

OH

N H-CO-CH 3
Tên khoa hoc: N-acetyl-p-aminophenol
4 ’ -hydroxyacetanilide
N-(4-hydroxyphenyl)acetamide
Tên khâc:

Acetaminophen [13][16]

1.2.2. Diêu chê
Cho tôi nay paracetamol dâ duoc diêu ché bàng 11 phuong phâp khâc
nhau tù câc nguôn nguyên lieu khâc nhau nhu benzen, phénol, nitrobenzen,

clorobenzen...và da so dêu qua chât trung gian là p-aminophenol [3]. Vî vây,

5


paracetamol nguyên liêu duac sü dung de bào ché câc dang thuôc cô thé cô
tap chât p-aminophenol, do tap chât này côn lân trong quâ trinh diêu ché hoâc
do phân ung phân huÿ paracetamol xây ra trong quâ trinh bâo quân ché phâm.
1.2.3. Tinh chât
Tmh chât vât lÿ:
- Paracetamol là chât bot, hoâc tinh thé cô màu trâng, không mùi, vi
dâng.
Paracetamol là thuôc ha sot duoc su dung phé bién cho trè em và trè so
sinh à dang siro và thuôc dan. Dây là mot chât cô vi dâng, mire dô dâng phu
thuôc vào nông dô cüa duoc chât. Vi dâng cô thé gây câm giâc khô chiu hoâc
non, trô à trè em khi dùng theo ducmg uông. Két quâ là giâm hiêu lue diêu tri
cûa thuôc. Vi vây, nhiêu kÿ thuât dâ duoc nghiên cüu de nhâm han ché vi
dâng cüa thuôc. Theo mot sô nghiên cüu thi mot sô chât duoc sü dung de giâm
bôt vi dâng cüa paracetamol là bot cacao, bo cacao, duông, lactose, câc hôn
hop bot tong hop tù lecithin (Benecoat BMI-40)...Tùy thuôc dang thuôc và
công thûc bào ché, cô thé lua chon câc chât thfch hop [18].
- Nhiêt dô chây: 169 -172°C.
- Dô tan: lg hôa tan trong khoâng 70 ml nuôc ô 25°C, 20 ml nuôc soi, 7
ml ethanol, 13 ml aceton, 50 ml cloroform, 40 ml glycerin và trong 9 ml
propylen glycol. Paracetamol cüng tan trong methanol, tan trong câc dung
dich kiëm. It tan trong ether và benzen [13] [16].
De tâng dô hôa tan cüa paracetamol trong câc dung dich cô thé sü dung
phuong phâp dùng hôn hop dung môi (hôn hop PEG, PG, glycerin...). Cô thé
két hop paracetamol vôi PEG 4000 và polyvinyl pyrrolidon (PVP) dé làm tâng
khâ nâng hôa tan cüa paracetamol trong dung dich nuôc. Tÿ le két hop giûa

paracetamol và PEG 4000 tôt nhât là 1:2 (kl/kl) [13]. Dô tan cüa paracetamol
trong dung dich nuôc à 25°C tâng tù 19,7 mg/ml khi cô mât 4% (kl/tt) PVP
dén 26,7 mg/ml khi cô 8% (kl/tt) PVP [21].

6


Trong môi truông ethanol, paracetamol cô hâp thu eue dai à buôc song
250nm vôi e=13800 [14][15].
Trong môi truông kiêm, paracetamol hâp thu eue dai ânh sang à buôc
song 257 nmvôi E;=715 ...[4].
Tînh chat hoâ hoc:
Paracetamol thé hiên tfnh chat hoa hoc cua nhôm -OH phénol tu do
(tînh acid yeu, tac dung vôi kiêm manh tao muôi, tao etheroxyd, tao ester).
Dông thôi paracetamol cüng cô câc phân üng hoa hoc cüa mot base yéu do
nhôm -NH trong phân tir côn dôi diên tu tu do (tac dung vôi acid manh tao
muôi, cô phân üng thüy phân, phân ung diazo hoa) [8].
-

Phân ung thüy phân: Do công thu’e câu tao cô nhôm chut amid (Ar-

NH-CO-R) nên paracetamol rat dê bi thûy phân, trong nhièu trucmg hop nuôc
giü vai trô quan trong nhât dôi vôi phân üng này [6].
Trong dung dich nuôc, paracetamol bi thüy phân à môi trucmg acid và
kièm. Toc dô phân hüy phu thuôc chü yéu vào nông dô duoc chat. Mue dô
thüy phân thâp nhât trong khoâng pH 5 -7. Ô 25°C, tuoi tho cüa paracetamol ô
câc pH 2, 5, 6 và 9 tuong üng là 0,73; 19,8; 21,8 và 2,28 nâm [16].
Paracetamol trong dung dich thuôc dat dô on dinh cao nhât à khoâng pH 5 7, ô dang dung dich thuôc nên diêu chînh dên giâ tri pH = 6 [13].
Nhiêt dô cao và dung dich loâng cüng là nhüng nhân tô gôp phân thüc
dây toc dô cüa phân üng thüy phân. Phân üng thüy phân cüa paracetamol xây

ra nhu sau:

OH

OH
+HO

t

+ CH COOH
3

2

NH

NH-CO-CH

p- aminophenol

acetaminophen

1

acid acetic


ễ 25C, pH = 6, hng so toc dụ phõn ỹng thỹy phõn bõc 1 cỹa
acetaminophen l 1 x 10"9 ( s 1) [22],
- Phõn ỷng oxy hụa: Paracetamol tuong dụi bờn viùng vụi cõc tõc nhõn

oxy hụa khỹ. Paracetamol khi dirụi dang dung dich, bõt buục phõi bõo quõn
trõnh õnh sõng. ễ trang thõi khụ, paracetamol bờn vỹng khi nhiờt dụ duụi
45C. Sõn phõm phõn hỹy cỹa paracetamol l p-aminophenol. Tap chõt ny
nộu dộ diờu kiờn õm cao lai tiộp tue phõn hỹy thnh quinonimin cụ mu
chuyởn dn tir hụng dộn nõu v den [16].
p-aminophenol l chõt cụ dục tmh cao. Duoc diởn Viờt nam 3 qui dinh
paracetamol dựng trong bo chờ' cõc dang thuục nờn chỷa p-aminophenol ợt
hon 0,005% (kl/kl). Vù võy, viờc xõc dinh dụng thụi hm luong cỹa c
paracetamol v p-aminophenol l cn thiột nhõt l khi nghiờn crùu dụ on dinh
cỹa cõc chộ phõm paracetamol [17].
*

Mot so bien phõp hati chộ phõn ỷng thỹy phõn, dam bo dụ on dinh

cỹa duỗfc chõt trong cõc chộ phõm long:
- Diờu chợnh giõ tri pH: Nờn chon giõ tri pH thich hop m pH dụ
thuục cụ dụ on dinh cao nhõt v nộu cõn cụ thở dựng hờ dờm dở duy tri pH
khoõng dõ chon.
- Thay thộ mot hay ton bụ nuục trong dung dich bng cõc chõt lirụng
eue, dung mụi hựu co tinh khiột, dung mụi khan nuục...
- Sỹ dung cõc chõt diờn hoat.
- Bo chộ duụi dang bụt dụng khụ... [22]
1.2.4. Phuang phõp dinh luong:
Nguụi ta cụ thở dinh luong paracetamol trong cõc chộ phõm bng nhiờu
phuong phõp khõc nhau:
- Phộp do nitrit: Phõn ựng cỹa acid nitoro mụi sinh vụi nhụm amin thom
cỹa paracetamol trong mụi truụng acid tao thnh hop chõt diazo hụa.

8

R - N H 2 + HONO + HC1

->

R -N = eN Cl +

2H20

Xâc dinh diëm tuang dirang bàng giây quÿ tâm ho tinh bôt cô iodid
(TCN) hoâc bàng chuân dô diên thé [12].
- Do quang pho hâp thu tir ngoai: Trong môi tnrông NaOH 0,1N,
paracetamol hâp thu eue dai ânh sâng ô buôc sông 257 nm vôi E[ = 715 [4].
- Sàc kÿ long hiêu nàng cao (HPLC) vôi detector UV: Pha dông gôm
acid formic: methanol: nuôc (0,4 : 15 : 85) vôi côt chûa chât Nucleosil C l8,
cô kich thuôc 20 cm x 4,6 mm vôi detector UV dât ô buôc sông 272 nm [12].
- Cô thé xâc dinh dông thôi câ paracetamol và p-aminophenol bàng
phuong phâp sàc kÿ long hiêu nâng cao, phuong phâp diên di mao
quân...[17].
1.2.5. Tâc dung duac ly và dâc tinh duac dông hoc
Paracetamol cô tâc dung ha nhiêt và giâm dau. Tâc dung giâm dau và
ha sot tôt han aspirin, xuât hiên nhanh, duy tri tâc dung lâu han nên thuông
duac dùng dé làm thuôc ha sot và giâm dau. Co ché giâm dau chua xâc dinh
dây dû, cô thé là do ùc ché quâ trinh tong hop prostaglandin a hê thân kinh
trung uong hoâc ûc ché su tong hop và tâc dung cûa câc chât nhay câm vôi
câm giâc dau. Co ché ha nhiêt chü yéu là tâc dông lên trung tâm diêu nhiêt a
vùng duôi dôi, làm tê liêt câc dâp ûng cüa trung tâm này vôi chât gây sot
ngoai sinh. Ngoài ra, nô côn cô tâc dung làm giâm sinh nhiêt trong quâ trinh
chuyén hoâ co ban cüa co thé và gây giân mach ngoai vi, tâng cuông trao dôi
nhiêt.

Paracetamol thuông duoc dùng theo duông uong hoâc dât truc tràng.
Theo duông uong, thuôc hâp thu nhanh và gân nhu hoàn toàn, khâ nàng hâp
thu cô thé giâm khi dùng sau büa ân cô nhièu tinh bôt. Nông dô toi da trong
mâu dat duoc khoâng 0,5 - 2 giô sau khi dùng thuôc. Sinh khâ dung dat
khoâng 80 - 90%. Paracetamol phân bô ô tâ't câ câc mô trong co thé, nô vuot

9


qua duoc hàng rào nhau thai và sua me. Liên két thuôc-protein huyét tuong
thâp, chi khoâng 25%.
Paracetamol duoc chuyën hoa chu yéu à microsom gan và mot phân
nhô ô thân, cho câc dân xuât glucuro và sulfo liên hop.
Thai trir chmh qua nuôc tiëu, 95% à dang chuyën hoa không côn hoat
tînh là dang liên hop acid glucuronic và acid sulfuric, 3% a dang không bién
doi [9][10],
1.2.6. Chî âinh
Paracetamol duoc dùng làm thuôc giâm dau và ha nhiêt vôi câc chi dinh
sau:
- Câc chüng dau nhu dau dây thân kinh, nhüc dau, dau khôp man, dau
khôp hay viêm khôp man, dau co và gân, dau do chân thuong.
- Câc chüng sot nhât là khi cô nhiëm khuân à tai müi hong, miêng, phé
quân, phoi và niêu dao. Sot do tiêm chûng vaccin, say nàng, câc chüng sôt cô
phât ban và bênh truyên nhiêm à trè em [2].
1.2.7. Tuang tac thuôc
- Không dùng phôi hop vôi câc thuôc: bacbiturat, ruou, phenyltoin,
rimifon...dê gây ngô dôc gan [9].
1.2.8. Chong chî âinh
- Mân càm vôi thuôc, suy gan nâng. Câc bênh vé gan, thân [2].
- Thân trong khi cô thai, trè nhô [9].

1.2.9. Lieu dùng-câch dùng
- Uông:
Nguôi lôn: ngày 1 - 3 làn x 0,2 - 0,3g.
Liêu toi da: 0,5 g/ làn và 1,5 g/ 24 giô.
Trê em: ngày 2 - 3 lân x 0,025 - 0,2g, tùy theo tuoi.
- Dàt hâu mon:

10


Nguôi lôn: ngày dât 3-4 lân môi lân 1 viên dan cô 0,4-1 g duoc chât.
Trê em: ngày dât 3-4 làn môi lân mot viên dan 80-150 mg tuÿ theo tuoi.
Không dùng liêu cao và kéo dài dé dê phông ton thuong gan [2].
1.2.10. Câc dang bào chê thuàng gâp
Paracetamol duoc bào ché ô nhiêu dang: Thuôc bot, viên nén, viên nén
sui bot, viên nhai, viên nang, thuôc bôt tiêm, thuôc dan, siro, elixir. ..[11].
1.3. PHÜONG PHÂP TOI UU HÔA CÔNG THÛC BÀO CHÊ DlTA TRÊN
MANG THAN KINH NHÂN TAO
Kÿ thuât toi uu hôa vôi su hô tro cüa câc phân mêm mây tmh dâ chûng
tô là phuong phâp cô hiêu quâ dé nghiên cûu lua chon công thûc bào ché toi
uu do giâm thiëu duoc sô luong thi nghiêm. Hai phuong phâp toi uu hôa thông
dung là:
- Toi uu hôa dua trên hàm mue tiêu bâc hai.
- Toi uu hôa dua trên mang thàn kinh nhân tao.
Trong khôa luân này chüng tôi dâ sü dung phuong phâp toi uu hôa dira
trên mang thàn kinh nhân tao.
Toi iru hôa dira trên mang thàn kinh nhân tao [5][19]:
Su vân hành cüa mang thàn kinh nhân tao (artificial neural network ANN) dua trên su mô phông quâ trînh thàn kinh sinh hoc diên ra trong bô nâo
nguôi. Su vân hành này cô thë xâc dinh môi tuong quan giûa nhûng câp dû
lieu vào và ra và cô thé duoc coi là kÿ thuât nhân dang mâu. ANN rât hûu ich

dôi vôi nhûng mô hînh hê thông mà à dô môi quan hê giûa câc bién dôc lâp và
bién phu thuôc rât phûc tap (phuong trinh hôi quy dang da thûc bâc hai không
thë mô tâ dây dü môi quan hê này).

11


t t

t t

Y,

Y.

Lụp an

T

t t

X,

L6p ra

! t

x ;

X,

L a p vo

X,

Hợnh 1.1: Sa dụ mụ ta cõu truc diộn hùnh cỹa ANN
Hinh 1.1 l sa dụ mụ tõ cu truc diộn hợnh cỹa ANN. ANN cụ mot lụp vo,
mot hay nhiờu lụp an v mot lụp ra. Mụi lụp cụ mot hay nhiờu don vi dụng vai
trụ nhu cõc neuron. Cõc don vi ụ cõc lụp gn nhau duac kột nụi hon ton vụi
nhau bng nhỷng duụng kột nụi dụng vai trụ nhu cõc synap. Cuụng dụ liờn kột
giựa hai don vi duoc goi l khụi luang. Sụ luang cỹa lụp an hay sụ luang cõc
don vi trong lụp an duoc xõc dinh tựy y. ễ mụi lụp an v lụp ra cõc don vi xỹ
l tõp hop cõc thụng tin vo tự cõc lụp phợa truục v sau dụ õp dung hm
sigma de tmh toõn giõ tri ra cho cõc lụp tiộp theo dua vo phuong trinh:
Y = S W ĩX,
QF(Y) =

(1)

1
{l + exp(- aY )}

(2)

Trong dụ W1J l khụi luang cỹa mụi liờn kột giua don vi i trong lụp hiờn
tai v don vi j trong lụp kộ tiộp v X l giõ tri ra tir lụp truục dụ. F(Y) duoc
tmh cho lụp tiộp theo nhu l giõ tri ra. a l tham sụ liờn quan tụi dang cỹa
hm sigma. Tmh phi tuyờn tmh cỹa hm sigma duoc tõng lờn khi giõ tri a
tõng. ANN hoc mụi quan hờ phi tuyờn tmh xõp xợ nhụ mot quõ trinh goi l
hun luyờn bng cõch biộn dụi Wy.

Quõ trinh hoc cỹa ANN phõi dua trờn giõ tri dõ biột cỹa cõc biộn dục
lõp v cõc biộn phu thuục trong mot thiột kộ thi nghiờm. Dụ l mot quõ trinh

12


lâp di lâp lai duoc bât dau bang mot tâp hop câc giâ tri ngâu nhiên cüa “khoi
luong” câc synap. Sau môi làn lâp lai, “khôi luong” câc synap duoc diêu chînh
qua lan truyên nguoc de toi thiëu hoa câi goi là “sai sô delta” (sai sô này dàc
trung cho sai khâc giüa giâ tri cüa câc bien phu thuôc duoc tmh toân bôi ANN
và thuc té thi nghiêm):
£ ( y '- y r ) 2
RMS =

i=l

(3)

n

Trong dô: RMS : Sai sô delta.
yj1: Giâ tri cüa câc bién phu thuôc trong thuc té thi nghiêm
y™: Giâ tri cüa câc bién phu thuôc duoc tmh toân bcri ANN
n : So thi nghiêm
Quâ trinh “hoc” két thüc khi sai sô delta dat dén giâ tri toi thiëu và khi
dô “khô'i luong” câc synap tro thành don vi nhô. Nhô câc don vi nhô này mà
ANN cô thé tmh toân tuong doi chmh xâc giâ tri cüa câc bién phu thuôc khi
biét giâ tri cüa câc bién dôc lâp mà không càn làm thêm thi nghiêm. Dây
chmh là co sô cho phuong phâp toi uu hoa dua trên ANN.
Cô thé tôm tât câc buôc cüa quâ trinh toi uu hoa dua trên ANN duoc sü

dung trong nghiên ciru này theo hînh 1.2.

Hinh 1.2: Sa dô kÿ thuât toi iru hoa dông thôi
nhiëu bién phu thuôc su dung ANN

13


PHÂN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ
2.1. HÔA CHAT, THIET BI
2.1.1. Hôa chât, dung môi
Nguôn gôc

Tên

STT

Tiêu chuân

1

Paracetamol

Trung Quôc

BP 98

2

Polyethylen glycol 4000

Nhât Bân

USP24

3

Propylen glycol

Mÿ

USP 24

4

Dung dich sorbitol 70%

Trung Quôc

BP 98

5

Glycerin

Trung Quôc

BP 98

Acid acetic

Merck - Du'c

Dùng

6
7

cho

HPLC
Merck - Dire

Methanol

Dùng

cho

HPLC

8

Paracetamol chuân (99,8%)

Viên kiëm nghiêm

DDVN3

9

p-aminophenol chuàn (99,8%) Viên kiëm nghiêm

DDVN3

2.1.2. Thiét bi, mây môc
- Mây do quang phé UV-VIS 752 (Trung Quôc).
- Mây sâc kÿ long hiêu nâng cao: Thermo Finnigan cüa Mÿ vôi hê
thông bom cao âp 4 bom P4000, hê thông bom mâu tu dông và on dinh nhiêt
dô, côt AS 3000, detector UV 6000LP. Hê thông diêu hành vôi phân mêm
Chrom Quest Verion 2.51, côt Hy PURITY Rp18, kich thuôc côt 150 x 4,6
mm, kîch thuôc hat 5 |j,m.
- Cân phân tich: Sartorius - BP 121S
rp 9

- Tu am.
- Dung eu thüy tinh: ong dong, bïnh dinh mire, pipet...

14


2.2. PHÜGNG PHÂP NGHIÊN CÜU
2.2.1. Thiét kê thi nghiêm và toi itu hôa công thûc siro paracetamol
Dua trên tmh chat cüa paracetamol và qua tham khâo tài lieu, chüng tôi
dâ du kién thành phân siro paracetamol nhu sau:
Paracetamol

1,2 g

Polyethylen glycol 4000

Propylen glycol
Dung dich sorbitol 70%
Glycerin
Nuôc cât

10 ml

Siro don vd

50 ml

Tÿ le PEG 4000, PG, dung dich sorbitol 70% và glycerin thay dôi theo
tùng công thirc. PEG 4000, PG, glycerin là câc dung môi khan dông tan vôi
nuôc, cô tâc dung thay thé mot phân hoâc toàn bô nuôc trong dung dich nham
han ché toc dô thüy phân cûa paracetamol. Mât khâc hôn hop dung môi côn
cô khâ nâng câi thiên duoc dô tan, toc dô hôa tan paracetamol, dâm bâo dô ôn
dinh và sinh khâ dung cûa thuôc [6].
- Thiét ké thi nghiêm và phân tich: su dung phân mêm ANNA.
- Tim câc thông sô tôi uu: sû dung phân mêm OPTIM.
- PEG 4000, PG, dung dich sorbitol 70%, glycerin duoc chon là câc
bién sô dôc lâp.
Câc thi nghiêm duoc thiét ké bâc 2, tâm xoay bao gôm 18 thi nghiêm
theo mô hînh mâ hôa nhu trinh bày ô bàng 2.1.

15


Bâng 2.1: Mô hinh bô tri thi nghiêm và giâ tri ma hoa
cüa câc bien dôc lâp
STT

Xi

X2

X3

x4

1

-1

-1

-1

-1

2

+1

-1

-1

+1

3

-1

+1

-1

+1

4

+1

+1

-1

-1

5

-1

-1

+1

+1

6

+1

-1

+1

-1

7

-1

+1

+1

-1

8

+1

+1

+1

+1

9

+1,6

0

0

0

10

-1,6

0

0

0

11

0

+1,6

0

0

12

0

-1,6

0

0

13

0

0

+1,6

0

14

0

0

-1,6

0

15

0

0

0

+1,6

16

0

0

0

-1,6

17

0

0

0

0

18

0

0

0

0

Trong dô:

luong polyethylen glycol 4000
X2: lirçmg propylen glycol
X3: luong dung dich sorbitol 70%
X4: luçmg glycerin

16


Cõc giõ tri ma hoõ cỹa cõc bien dục lõp l -1, 0, +1 ,vụi:
(-1) ỷng vụi giõ tri thõp.
(+1) ỷng vụi giõ tri cao.
(0) ỷng vụi giõ tri ụ tõm (trung binh).
Cõc thf nghiờm duoc tien hnh ngõu nhiờn dộ trõnh sai sụ hờ thụng.
Giõ tri dau ra l luong paracetamol ho tan trong siro thuục, duỗfc dõnh
giõ bng hm luong paracetamol thu duoc trong dich loc cỹa siro.
Trinh tir pha chộ cõc cụng thiùc duoc tien hnh nhusau:
Cõn chmh xõc khoõng 1,2 g paracetamol. Dun chõy PEG 4000, hụa tan
paracetamol vo PEG 4000 dõ dun chõy, lm lanh bng nuục dõ trong vi phỹt
roi tiộn hnh dun chõy hụn hop (dõy l quõ trinh tao hờ phõn tõn rõn giỷa PEG

4000 v paracetamol nhm tõng khõ nng hụa tan paracetamol trong dung
dich bng phuong phõp dun chõy). Sau dụ thờm lõn luot PG, dung dich
sorbitol, glycerin vo khuõy trụn dờu. Thờm vo 10 ml nuục, tiộp tue thờm siro
don dộn vira dỹ 50 ml, khuõy k, loc qua või. Mụi mot cụng thỷc duoc de yờn
nhiờt dụ phụng trong vụng 48 giụ roi tiộn hnh dinh luong dộ xõc dinh hm
luong paracetamol tan duoc trong dung dich [20].
Phuong phõp dinh luong:
-

Dinh luong hm luong paracetamol trong siro bng phuong phõp do

dụ hõp thu tu ngoai ụ buục sụng 295 nm.
+ Mõu chuõn: Cõn chmh xõc khoõng 480 mg paracetamol chuõn hụa
tan trong 10 ml methanol, cho vo binh dinh mỹ'c 100 ml, thờm nuục vira dỷ
thộ tfch. Lõy chfnh xõc 10 ml dung dich ny pha loõng tiộp bng nuục cõt
thnh 100 ml duoc dung dich chuõn.
+ Mõu thỷ: Dung dich siro duoc khuõy k v loc qua või dộn trong. Hỹt
chfnh xõc 2 ml dich loc tự mụi cụng thỷc cho vo binh dinh mỷc 100 ml, thờm
nuục vỷa dỹ thộ tfch duoc dung dich thỷ.
"

17

:X

\ ' ^(\ ;/


+ Mõu trng: Tiờ'n hnh song song vụi mõu thu", mõu trng khụng chira
duac chõt.

Do dụ hõp thu cỹa mõu chuõn v mõu thu buục sụng X = 295 nm. Kột
quõ duoc tmh theo cụng thirc sau:
c, = Ê * .
D.ch
Trong dụ:

Ct : nụng dụ mõu dem dinh luong
Cch : nụng dụ cỷa mõu chuõn
Dt : mõt dụ quang cỹa mõu thỹ
Dch: mõt dụ quang cỹa mõu chuõn
a

: hờ sụ pha loõng

Dua trờn kột quõ tmh toõn v phõn tùch sở sa bụ lua chon duoc cụng
thirc tụi uu v tiộn hnh nghiờn cỹu mot sụ yộu tụ õnh huụng dộn dụ on dinh
cỷa cụng thirc ny.
2.2.2. Phuong phõp nghiờn cỹu mot so yộu tụ õnh huong dộn dụ on dinh
cỹa siro paracetamol
Pha siro paracetamol theo cụng thỹfc tụi uu dõ chon duoc qua nghiờn
ciru tụi uu hoõ thnh 3 mờ. Siro paracetamol dõ pha chộ duoc dụng trong lo
nhua polyethylen cụ nõp dõy km.
+ Nghiờn cuti õnh huong cỹa nhiờt dụ, õnh sõng
Dộ dõnh giõ õnh huụng cỹa nhiờt dụ, õnh sõng dộn dụ ụn dinh cỹa siro
paracetamol, cõc mõu siro duoc bõo quõn v theo dụi ụ cõc diờu kiờn sau:
- Dộ diờu kiờn phụng thi nghiờm (t = 25- 35C, dụ õm tuong dụi RH
= 65- 90%)
- Dộ trong tỹ õm nhiờt dụ 50C 2C.
- Dộ ngoi trụi (diờu kiờn khõc nghiờt do chiu su tõc dụng cỹa õnh sõng,
thay dụi nhiờt dụ, dụ õm...).

18


+ Nghièn cuti ânh huong cüa câc chat bâo quân
De nghiên cüu ânh hu'ô'ng cüa chat bâo quân, tien hành pha siro
paracetamol theo công thüc toi uu dâ chon nhung cô thêm nipagin vôi nông dô
0,18% hoâc nipasol vôi nông dô 0,02%. Câ 2 mâu siro paracetamol này dèu
duoc bâo quân ô diêu kiên phông thi nghiêm (t° = 25° - 35°C, dô âm tuong dôi
RH = 65- 90%).
+ Câc chî tiêu dânh giâ
Câc mâu siro paracetamol duoc bâo quân à câc diêu kiên dâ nêu trong
thôi gian 4 tuân, sau dô dânh giâ dô on dinh dua trên kiêm tra câc chi tiêu sau:
- Câm quan: Màu sâc, dô trong (soi bàng dèn) cüa ché phâm truôc và
sau thôi gian bâo quân.
- Dinh luçmg hàm luong paracetamol tan duoc trong ché phâm truôc khi
bâo quân và dânh giâ so bô tÿ le tap chat p-aminophenol trong ché phâm ban
dàu bàng phuong phâp sâc kÿ long hiêu nâng cao (HPLC).
- Dinh luong hàm luong paracetamol tan duoc trong siro sau khi bâo
quân bàng phuong phâp do dô hâp thu tü ngoai à buôc song 295 nm nhu mue
2 .2 . 1.

Qua tham khâo tài lieu két hop vôi nghiên cüu so bô chüng tôi dâ lua
chon phuong phâp HPLC vôi câc diêu kiên sau:
- Pha dông: methanol - acid acetic 2% (20:80)
- Pha tînh: Nucleosil C18 (150 x 4,6 mm; 5 |j,m)
- Toc dô dông: 1 ml/phüt
- Thé tich tiêm: 20 \x\
- Detector UV duoc chon ô buôc song: 272 nm
Két quâ tâch bàng sâc kÿ long hiêu nàng cao duoc thé hiên à sâc dô

hînh 2.1.

19


Mâu chuân p-aminophenol

|
20

i
1

1 .....

'

1

1

|
l

__

|

Mâu chuân paracetamol

\
1
Il

1

1

J

, ,
1 1

,

1
11

1

3
UnJ,ev

Mâu thir

\
1
I

11

1 1

il

W

Hinh 2.1: Sâc dô tâch p-aminophenol và paracetamol bàng HPLC
-

Pha dung dich chuân paracetamol nông dô 0,012% (kl/tt): Cân chmh

xâc 60 mg paracetamol chuân, cho vào bînh dinh mue 50 ml, hoà tan bàng pha
dông dén dû thé tich. Lày chînh xâc 10 ml dung dich này pha loâng tiép bàng
pha dông thành 100 ml, duoc dung dich chuân.

20