ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BẰNG THUỐC UỐNG

CẬP NHẬT
ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
BẰNG THUỐC UỐNG
GS.TS. Trần Hữu Dàng
Phó chủ tịch Hội Nội tiết ĐTĐ VN


Dịch tễ Đái tháo đường 2010–
2030
Region

2011 (millions)

2030 (millions)

Increase %

Africa

14.7

28.0

90%

Middle East and North Africa

32.8

59.7

83%

South-East Asia

71.4

120.9

69%

South and Central America

25.1

39.9

59%

Western Pacific

131.9

187.9

42%

North America and Caribbean

37.7

51.2

36%

Europe

52.6

64.0

22%

World

366.2

551.8

51%

Source: Diabetes Atlas, 5th ed. />

TỶ LỆ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Ở ViỆT NAM




Tháng 3/2013
Tỷ lệ ĐTĐ ở Việt Nam: 5,42%

Trên đối tượng từ 30 -69 tuổi.


ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TÝP 2






Thuốc chọn lừa đầu tiên metformin:
ADA,AACE,IDF,EASD.
Tuy nhiên, tỷ lệ cao ĐTĐ týp 2 không đạt
được mức HbA1c mong muốn.
Loại thuốc đề nghị tiếp theo:Ức chế DPP-4,
đồng vận GLP-1, sulfonylureas, glinides,
TZD, ức chế α -glucosidase và insulin đơn
trị liệu hoặc kết hợp.


Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Monotherapy

Metformin

Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects

Costs

Metformin
intolerance
or
contraindic
Dual
ation
therapy†
HbA
1c
≥9%

Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs

high
low risk
neutral/loss
GI / lactic acidosis
low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin

Metformin

Sulfonylurea

Thiazolidinedione

DPP-4
inhibitor

high
moderate risk
gain
hypoglycemia
low

high
low risk
gain
edema, HF, fxs
low

intermediate
low risk
neutral
rare
high

+

+

Metformin

Metformin

+

Metformin

+

+

Metformin

+

SGLT2
inhibitor

GLP-1 receptor
agonist

Insulin (basal)

intermediate
low risk
loss
GU, dehydration
high

high
low risk
loss
GI
high

highest
high risk
gain
hypoglycemia
variable

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin

+

Triple
therapy

Sulfonylurea

+
TZD

Uncontrolled
hyperglycemi
a (catabolic

features,
BG ≥300-350
mg/dl, HbA1c
Combination
≥10-12%)
injectable
therapy‡

Metformin

+

Thiazolidinedione

+

Metformin

Metformin

+

+

DPP-4
Inhibitor

+
SU

SGLT-2
Inhibitor

+

SU

SU

Metformin

+

GLP-1 receptor
agonist

+

Metformin

+

Insulin (basal)

+
TZD

SU

or

DPP-4-i

or

DPP-4-i

or

TZD

or

TZD

or

TZD

or

DPP-4-i

or

SGLT2-i

or

SGLT2-i

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i

or

Insulin§

or

SGLT2-i

or

Insulin§

or

Insulin§

or GLP-1-RA

or GLP-1-RA

or

or

Insulin§

or GLP-1-RA

Insulin§

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Metformin

+

Basal Insulin +

Mealtime Insulin or

GLP-1-RA

Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442


IDF 2012
người trưởng thành

IDF 2013

Người cao tuổi

IDF 2013 cho người cao tuổi :
SU hoặc Ức chế DPP4 được chọn đầu tay khi metformin không
phù hợp, hoặc là dạng kết hợp thứ 2, thứ 3 cùng với metformin


Mức HbA1c mục tiêu
Khuyến cáo theo nhóm

Managing Older People with Type 2 Diabetes Global Guidelines


History of Diabetes Therapy:
What More Could We Possibly Want?

Glucagon R antangonists
Degludec
11-β-HSD1 inhib
SGLT-2 inhib
Weekly Exenatide
Liraglutide
Bromocriptine
Saxagliptin
Sitagliptin

The End of Protocol
Driven Therapy

Detemir

Pramlintide
Exenatide
Aspart

Glinides

Glitazones
Lispro
Metformin
Human Insulin
Sulfonylurea
Animal Insulin
1922

1950’s

1982-85

1995 1996

2001 2003 2005 2007 2009 2013


Các loại thuốc mới đang tiếp tục nghiên cứu
















Long-acting GLP-1 receptor agonists
Ranolazine
Dual & Pan PPAR agonists
11 Hydroxysteroid Dehydrogenase (HSD)- 1 inhibitors
Fructose 1,6-bisphosphatase inhibitors
Glucokinase activators
G protein-coupled Receptor (GPR)- 40 & -119 agonists
Protein Tyrosine Phosphatase (PTB)- 1b inhibitors
Camitine- Palmitoyltransferase (CPT)- 1 inhibitors
Acetyl COA Carboxylase (ACC)- 1 & -2 inhibitors
Glucagon receptor antagonists
Salicylate derivatives
Immunomodulatory drugs
Sodium- Glucose Cotransporter (SGLT) {-1} & -2 inhibitors


INCRETIN






Từ nhiều thập niên đã biết: glucose
cho bằng đường uống kích thích tiết
insulin nhiều hơn so với truyền
glucose TM cùng liều lượng.
Sự khác nhau trong khả năng tác
dụng này là do vai trò của incretin.
Incretin kích thích tụy tiết insulin từ
đó làm hạ glucose máu.




Tác dụng incretin giảm ở ĐTĐ týp 2
80
Intravenous Glucose
Oral Glucose
60

60
40

* * *
20
* *
*
*

0

0

Tác
dụng
incretin

INSULINmU/L
(
)

INSULINmU/L
(
)

80

Nhóm chứng

40

20

30 60 90 120 150 180
TIME (min)

ĐTĐ Týp 2

0

0

* *

*

30 60 90 120 150 180
TIME (min)

Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.


Sinh lý






Incretin là hormone dạng peptide, tiết
vài phút sau thức ăn tác động lên niêm
mạc ruột.
Ở người incretin chính: glucagon-like
peptide-1 (GLP-1) và glucosedependent insulinotropic polypeptide
(GIP).
GLP-1 tiết ra chủ yếu từ tế bào L ở hồi
tràng và đại tràng, còn GIP được tiết từ tế
bào K ở tá tràng, đầu hỗng tràng.

Phương thức tác dụng của GLP-1 ở người
Lúc thức ăn được hấp thu…

K.t tiết insulin phụ thuộc glucose
• Ức chế tiết glucagon
•

•

GLP-1 được tiết ra
ở tb L của ruột

•

•

Làm chậm vơi dạ dày
Ức chế sự ngon miệng
Cải thiện sự nhạy cảm insulin
Tác dụng lâu dài
được chứng minh trên súc vật…

Theo đó…

Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412
Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

Tăng khối lượng tb beta
và duy trì hoạt động tb beta

•


Tác dụng khác





Gần đây đã phát hiện thêm những
tác dụng khác của incretin:
Cải thiện nhạy cảm của tụy đối với
glucose. (giảm glucotoxicity).
Ở súc vật thí nghiệm: Tăng sinh tb
bêta và giảm quá trình chết theo
chương trình của tb bêta tụy.


GLP-1 làm hồi phục tb bêta in vitro
Control

Cells treated by GLP-1

J1

J3

J5

Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.

Islets treated by
GLP-1 in vitro are
capable to maintain
their integrity



GLP-1 có hoạt tính đa dạng
trên nhiều cơ quan đích
Não

Tim

↑ Tăng bảo vệ TK
↓ Thèm ăn

↑ Bảo vệ tim mạch
↑ Chức năng tim

Ruột

Dạ dày
↓ Làm rỗng dạ dày

GLP-1
Gan

Sản xuất glucose
Nhạy cảm

với insulin
Mô cơ và mỡ

↑ Thu nhận glucose
↑ Dự trữ glucose
Baggio & Drucker. Gastroenterol. 2007;132:2131–57.

Tụy
↑ Tiết insulin

↓ Tiết glucagon
↑ Sinh tổng hợp insulin

↑ Đời sông tế bào β
↓ Chết tế bào β theo chương


Nồng độ GLP-1 huyết tương giảm 30%
ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2


Hiệu ứng incretin trên người bình thường

Phóng thích
Insulin

Adapted from a review article on the actions and effects of incretin
22
hormones. Adapted from Drucker DJ. Cell Metab. 2006; 3:153-6.

Hiệu ứng incretin trên người ĐTĐ týp 2

Phóng thích
Insulin

Adapted from a review article on the actions and effects of incretin
23
hormones. Adapted from Drucker DJ. Cell Metab. 2006; 3:153-6.


GLP-1 nhanh chóng bị giáng hóa bỡi
men DPP-4

Adapted from a review article on the actions and effects of incretin
24
hormones. Drucker DJ et al. Diabetes Care 2007;30:1335-43.


ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ





Hai hướng tiếp cận dược phẩm được
xem xét nhằm nâng cao tác dụng
của incretin ở ĐTĐ týp2.
Hướng thứ nhất:tìm chất “giống với”
GLP-1 (đồng vận thụ thể GLP-1) có

khả năng kháng lại DPP4.
Hướng kia: tìm chất chẹn DPP4, dài
thời gian bán hủy, duy trì nồng độ
incretin trong máu.