Bài tiểu luận thuốc tác dụng kéo dài trong điều trị bệnh tim mạch

BÀI TIỂU LUẬN

THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TIM
MẠCH
Nhóm 2:

Lớp Dược 5, năm học 2011-2012

Page 1


A.TỔNG QUAN............................................................................................................3
A.THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI..............................................................................7
TÀI LIỆU THAM KHẢO..........................................................................................54

Page 2


A.TỔNG QUAN
1. Tổng quan về dạng thuốc có tác dụng kéo dài (TDKD)
Các dạng viên thuốc bào chế theo quy ước cổ điển (Conventional dosage forms)
chỉ chứa một liều lượng hoạt chất nhất định, khi được đưa vào cơ thể sẽ được hấp thu,
đạt đến nồng độ cực đại trong máu, sau đó bị chuyển hóa, giảm dần nồng độ và bị đào
thải ra ngoài. Nhưng trong việc điều trị, vấn đề quan trọng là phải duy trì được nồng độ
đỉnh của hoạt chất trong thời gian dài, nên phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày (3-5
lần), sẽ rất bất tiện khi bệnh nhân phải thức dậy lúc đêm khuya để uống thuốc và thực
tế điều này không thực hiện được, nhất là khi điều trị tại gia đình.
Sự ra đời của dạng thuốc có TDKD đã giải quyết được vấn đề đó. Thuốc TDKD là
những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì
nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị trong một khoảng thời gian dài nhằm
nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc

cho người bệnh
Thuốc TDKD có mặt trong nhiều nhóm thuốc điều trị các bệnh khác nhau. Bài tiểu
luận này chỉ đề cập đến nhóm thuốc điều trị các bệnh về tim mạch.
2. Tổng quan thuốc điều trị bệnh tim mạch
Thuốc tác dụng trên hệ tim mạch bao gồm:


Thuốc điều trị suy tim



Thuốc điều trị rối loạn nhịp tim



Thuốc chống cơn đau thắt ngực



Thuốc hạ lipid máu



Thuốc chống huyết khối



Thuốc điều trị tăng huyết áp
Page 3



Thuốc điều trị hạ huyết áp

Trong danh sách trên, hai nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp và hạ huyết áp được
xếp riêng và không thuộc phạm vi tìm hiểu của bài tiểu luận này. Tuy vậy, trong điều
trị bệnh tim mạch có những nhóm thuốc được sử dụng chung là điều khó tránh khỏi.
Chúng đôi khi là thuốc chủ trị, cũng có lúc là thuốc phối hợp ở các mức độ quan trọng
khác nhau. Vì vậy, việc giới thiệu tổng quát về các nhóm thuốc điều trị bệnh tim mạch
là cần thiết, nhưng giới thiệu những nhóm thuốc cụ thể (như thuốc chẹn kênh Calci) thì
sẽ xảy ra trùng lặp ở các nhóm bệnh tim mạch. Do đó bài tiểu luận chỉ giới thiệu tổng
quát khi chúng có dạng TDKD.
2.1. Thuốc điều trị suy tim
Suy tim là trạng thái bệnh lý, trong đó cung lượng tim không đủ để đáp ứng nhu
cầu oxy cho cơ thể trong các trạng thái sinh hoạt của người bệnh.
Các thuốc điều trị suy tim là những thuốc làm tăng cung lượng tim bằng cách tác
động vào các yếu tố ảnh hưởng tới cung lượng tim, cụ thể là:


Tăng sức co bóp cơ tim



Giảm tiền gánh và hậu gánh



Giảm ứ muối, ứ nước

Các nhóm thuốc điều trị suy tim gồm:


Glycosid trợ tim



Thuốc làm tăng AMPv



Thuốc ức chế men chuyển



Thuốc chẹn β-adrenergic

Page 4


2.2. Thuốc điều trị rối loạn nhịp tim
Thuốc điều trị rối loạn nhịp tim là những thuốc có tác dụng điều hòa nhịp tim khi
nhịp tim bị rối loạn (chệch khỏi nhịp tim bình thường).
Thuốc chỉ điều trị triệu chứng, ngăn ngừa hoặc cắt cơn rối loạn nhịp tim do bất kì
nguyên nhân nào bằng cách:


Làm giảm tính tự động của tim



Hoặc tăng tính tự động, rút ngắn thời gian trơ



Làm giảm tính dẫn truyền

Các nhóm thuốc điều trị rối loạn nhịp tim gồm:


Thuốc chẹn kênh Na+



Thuốc chẹn β-adrenergic



Thuốc chẹn kênh K+



Thuốc chẹn kênh Ca++

2.3. Thuốc chống cơn đau thắt ngực
Nguyên nhân của cơn đau thắt ngực là do cơ tim bị thiếu oxy đột ngột vì mất thăng
bằng giữa tăng nhu cầu oxy của cơ tim và sự cung cấp không đủ oxy của mạch vành.
Thuốc điều trị cơn đau thắt ngực hoạt động theo cơ chế:


Tăng cung cấp oxy cho cơ tim



Làm giảm mức tiêu thụ oxy của cơ tim



Làm phân bố lại máu có lợi cho vùng thiếu máu



Làm tan huyết khối trong lòng mạch



Bảo vệ tế bào cơ tim khỏi thiếu máu
Page 5


Các nhóm thuốc điều trị đau thắt ngực gồm:


Nitrat hữu cơ



Thuốc chẹn β-adrenergic



Thuốc chẹn kênh Ca++



Aspirin, Dipyridamol



Trimetazidin

2.4. Thuốc chống huyết khối
Thuốc chống huyết khối gồm 2 loại:
2.4.1. Thuốc chống đông máu (ngăn chặn không cho máu đông)
 Thuốc ức chế các yếu tố đông máu: heparin
 Thuốc kháng vit K: dẫn xuất coumarin, indandion
 Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu: aspirin, dipyridamol
2.4.2. Thuốc tiêu fibrin (làm tan cục máu đông)


Streptokinase

2.5. Thuốc hạ lipid máu
Thuốc hạ lipoprotein máu hoạt động theo các cơ chế:


Làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid qua đường tiêu hóa



Ức chế tổng hợp lipid



Cơ chế khác

Các nhóm thuốc hạ lipid máu:

Page 6




Các resin chelat hóa



Các dẫn xuất statin



Các dẫn xuất của acid fibric



Niacin　[54]

A. THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
Các nhóm thuốc có dạng TDKD bao gồm:


Thuốc nitrat hữu cơ



Thuốc chẹn β-adrenergic



Thuốc chẹn kênh Calci



Thuốc chẹn kênh Natri



Thuốc hạ lipid máu (acid nicotinic, dẫn xuất acid fibric)

3. Thuốc nitrat hữu cơ
1.1. Đại cương nhóm nitrat hữu cơ
 Cơ chế tác dụng
Receptor của nitrat có chứa nhóm sufhydryl, nhóm này khử nitrat vô cơ và nitric
oxid (NO). NO kích thích Guanylat cyclase làm tăng GMP vòng. GMP vòng xúc tác
phản ứng tạo myosin-LC là chất giãn cơ. Cơ chế này tương tự cơ chế giãn mạch của
nitroprussid　[48].
3.1. Hoạt chất có dạng TDKD
3.1.1. Nitroglycerin
3.1.1.1. Chế phẩm quy ước
Page 7

a. Tính chất lý hóa
- Nitroglycerin là một chất lỏng không mầu, nhớt, tạo thành từ phản ứng nitro hóa
glycerin, rất dễ nổ.
- Danh pháp IUPAC: propane-1,2,3-triyl trinitrate
- Công thức hóa học: C3H5(NO3 )3
- M = 227.0872
-Nhạy nổ với va chạm và ma sát
-Điểm nóng chảy: 13.2°C (55.76°F)
- Điểm phát nổ: 50°C đến 60°C (12°F to 140 °F)
- Cấu trúc: [28]

b. Dược động học
Thuốc được sử dụng theo đường tĩnh mạch, đường uống, qua da, dưới lưỡi.
Ngậm dưới lưỡi: hấp thu thuốc nhiều hơn và nhanh hơn là uống bởi vì tránh được sự
chiết khấu một tỷ lệ lớn lượng thuốc khi qua gan lần thứ nhất, mà đi ngay vào đại tuần
hoàn và tim.
Dược động học của Nitroglycerin dạng ngậm dưới lưỡi:
Nitroglycerin ít có hiệu lực khi uống do bị thủy phân ở dạ dày và bị thoái giáng
mạnh khi qua gan. Cho ngậm dưới lưỡi, thuốc được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn,
các chuyển hóa của thuốc trong huyết tương và trong hồng cầu không nhiều nên cho
Page 8


phép thuốc vào được trong các tế bào cơ trơn thành mạch và làm giãn mạch; thuốc bắt
đầu có trong huyết tương sau 30 giây, đạt mức tối đa sau 2 phút, thời gian bán hủy
huyết tương là 3 - 4 phút. Như vậy tác dụng của glyceryl trinitrat ngắn, bắt đầu sau 0,5
- 2 phút, kéo dài 30 phút.
Dẫn chất Mononitrat có lợi điểm hơn Dinitrat về: thời gian bán hủy dài hơn, chịu

tỷ lệ chiết khấu ít hơn khi qua gan lần thứ nhất.
Hàm lượng trong huyết tương đạt hiệu quả của Trinitrin là 1 ng/ml. [14]
c. Chỉ định - liều dùng
Chỉ định
+Phòng và điều trị cơn đau thắt ngực.
+Ðiều trị suy tim sung huyết (phối hợp với các thuốc khác).
+Nitroglycerin còn được dùng trong nhồi máu cơ tim cấp, tuy vậy chỉ định này
vẫn đang được cân nhắc. [14]
Liều dùng
Ðiều trị cắt cơn đau thắt ngực: Ngậm dưới lưỡi một viên nitroglycerin 0,5 mg
(thường từ 0,3 - 0,6 mg), cứ sau 5 phút lại ngậm 1 viên cho đến hết cơn đau, tối đa
không quá 3 lần. Có thể dùng dạng khí dung xịt lưỡi, mỗi lần xịt 0,4 mg, xịt 1 - 2 lần
vào dưới lưỡi ngậm miệng, không hít. Trong ngày có thể dùng lại nhiều lần nếu cơn
đau lại tái diễn và người bệnh không bị đau đầu, hạ huyết áp.
Tóm tắt liều dùng của một số chế phẩm thông thường [14]

Tên thuốc

Tên biệt
dược

Ngậm dưới lưỡi

Lenitral

Thời gian
khởi đầu
tác dụng
(phút)
1-3

Thời gian
tác dụng

Liều thường dùng

10-30 phút

0,4-0,6 mg
Page 9


Xịt dưới lưỡi
IV

Natispray

2-4

10-30 phút

Nitro-Bid IV

1-2

3-5 phút

0,4mg/lần xịt
Khởi đầu 5mg/phút, tăng
mỗi 3-5 phút cho đến

khi giảm đau hoặc khi
huyết áp hạ.

3.1.1.2. Chế phẩm TDKD
Các dạng bào chế TDKD gồm có: Dạng viên (viên nén và viên nang), dạng miếng
dán trên da và dạng thuốc mỡ.
Dạng miếng thuốc dính vào da: thường dán vào vùng ngực trái, mỗi miếng dán
chứa 5-10 mg nitroglycerin. Thuốc ngấm qua da, giải phóng thuốc đều đặn trong 24
giờ, có tác dụng sau 30 - 60 phút, nồng độ trong huyết tương ổn định sau 24 giờ, giảm
nhanh sau khi ngừng dán. Có các chế phẩm với hàm lượng 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4
mg, 0,8 mg/giờ.
Dạng thuốc mỡ: Thuốc thấm qua da, có tác dụng sau 15 - 60 phút. Thường ở
dạng 2%.
Viên giải phóng kéo dài: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg.
Nang giải phóng kéo dài: 2,5 mg, 6,5 mg, 9,0 mg. [14]
Một số biệt dược cụ thể
Dạng
bào
chế

Tên biệt dược

Thời gian
khởi đầu
tác dụng
(phút)

Thời
gian tác
dụng

Liều thường
dùng

Hàm lượng

Thuốc
mỡ

Nitro-Bid [26]

30

4-8 giờ

1/2-2 inch/4 giờ
(1 inch=15mg)

2%

Lenitral [17]

30

3-4 giờ

0,08 mg/giờ

2%

Băng
dính

Militran [48]

30

4-8 giờ

0,2-0,4 mg/giờ

5mg, 10mg

Nitroderm TTS [27]

30

8-12
giờ

0,2-0,8 mg/giờ

5mg,10mg,
20mg
Page 10


Viên
nang

0,2-0,6 mg/giờ

5mg, 10mg,
15mg

30

8-12
giờ

0,2-0,8 mg/giờ

5mg, 10mg,
20 mg

1-3

30 phút7 giờ

0,2-0,3 mg/giờ

2,5mg;
7,5mg

30

8-12
giờ

Cordipatch [7]

Lenitral [18]

Diafusor [8]

Một số điểm lưu ý:
- Dạng thuốc mỡ: Nặn 0,5-2 inch thuốc mỡ vào giấy có chia liều kèm theo tuyp thuốc.
Đặt mảnh giấy lên ngực và thoa đều một lớp mỏng 2 inch x 2inch.
- Dạng tác dụng kéo dài như thuốc mỡ hay miếng băng dính hoặc dạng uống dễ gây
dung nạp, nên hoạch định chế độ liều sao cho khoảng thời gian không dùng nitrat trong
ngày là 10-12 giờ.
Một số hình ảnh

Nitroderm TTS

Thuốc mỡ Nitro-bid 2%

Page 11


Dạng viên nang
3.1.2. Isosorbide mononitrate và Isosorbide dinitrate
3.1.2.1. Chế phẩm quy ước
a. Tính chất lý hóa
Isosorbide dinitrate: nguyên chất ở dạng bột kết tinh màu trắng. Nhiệt độ nóng
chảy 69-72oC. Tan rất ít trong nước, tan được trong ethanol, ether, aceton… Nổ do
nhiệt và va chạm.
b. Dược lực học - Dược động học
Dược lực học
Isosorbide mononitrate là chất chuyển hóa có hoạt tính của Isosorbide dinitrate,
làm dãn cơ trơn mạch máu, dẫn đến dãn các tĩnh mạch và động mạch nhưng tác động

làm giảm các tĩnh mạch thì trội hơn.Tác dụng điều trị phụ thuộc vào liều sử dụng.
Nồng độ thuốc thấp trong huyết tương có tác dụng làm giãn tĩnh mạch, dẫn đến tăng
chứa máu ngoại vi, giảm hồi lưu máu tĩnh mạch và làm giảm áp lực cuối kỳ tâm trương
thất trái (tiền gánh). Nồng độ thuốc cao trong huyết tương cũng làm giãn động mạch,
do đó làm giảm sức cản mạch máu và huyết áp dẫn đến giảm hậu gánh.
Isosorbide mononitrate cũng có tác dụng trực tiếp làm giãn động mạch vành.
Bằng cách làm giảm thể tích và áp lực cuối kỳ tâm trương, thuốc làm giảm áp lực trong
thành cơ tim, do đó làm cải thiện máu dưới nội tâm mạc. Do đó tác dụng tổng hợp của
Page 12


Isosorbide mononitrate là làm giảm tải cho tim và cải thiện cân bằng cung/cầu oxy cho
tim. [44]
Dược động học
Isosorbide dinitrate đặt dưới lưỡi có nồng độ tối đa trong máu sau 6 phút, t 1/2
khoảng 45 phút. Chất chuyển hóa ban đầu là isosorbide 2-mononitrate và isosorbide 5mononitrate vẫn còn hoạt tính. [54]
Isosorbide mononitrate được hấp thu hoàn toàn và không bị chuyển hóa trong giai
đoạn đầu đi qua gan. Điều này làm giảm tính biến thiên nồng độ thuốc trong huyết
tương và dẫn đến tác dụng lâm sàng ổn định. Thời gian bán thải của Isosorbide
mononitrate là khoảng 5 giờ. Thể tích phân bố của Isosorbide mononitrate vào khoảng
0,6 L/kg và độ thanh thải toàn phần vào khoảng xấp xỉ 115 mL/phút. Sự thải trừ xảy ra
do quá trình thải trừ nitơ và phản ứng liên hợp. Các chất chuyển hóa được bài tiết chủ
yếu qua thận. Chỉ khoảng 2% liều được sử dụng bài tiết dưới dạng không đổi qua thận.
[44]
c. Chỉ định - liều dùng
 Isosorbide mononitrate:
- Chỉ định: ngăn ngừa sự xuất hiện của những giai đoạn thiếu máu cục bộ trong cơn
đau thắt ngực.
- Viên nén không bao 10mg, 20mg. Sử dụng 2 viên/ ngày, hai liều cách nhau 7h. Một
số biệt dược như Lisorbide, Vasotrol, Monotrat…

- Đường uống: Có thể bắt đầu điều trị với 10 mg/ngày trong 2 ngày, sau đó là 10 mg ×
3lần/ngày trong 3 ngày để tránh các tác dụng phụ có bản chất thoáng qua phụ thuộc
vào liều, hai liều cách nhau 7h. Sau đó có thể tăng liều lên 20 mg 2-3 lần/ngày. Có thể
dùng tới 40 mg 2-3/lần/ngày. Liều dùng tối đa không nên vượt quá 120 mg. [21]
 Isosorbide dinitrate:
- Đường ngậm dưới lưỡi: viên 5 mg
+ Cơn đau thắt ngực: 5-10 mg, ngậm tiếp tục nếu cơn đau tái phát.
+ Phù phổi cấp tính: 5-10 mg, phối hợp với điều trị kinh điển.
Page 13


- Đường uống: viên 5 mg, 10 mg.
Một số biệt dược như Apo-ISPN, Biresort, Sorbidin, Risordan…
Một số chỉ định - liều dùng của biệt dược Risordan dạng tác dụng nhanh [37]
Chỉ định
Phòng ngừa cơn
đau thắt ngực

Liều ban đầu
Risordan dạng
uống 2-3 lần/24
giờ.

Liều duy tri
Điều chỉnh tùy
trường hợp cụ
thể

Như trên

Như trên

Suy tâm thất trái
hay toàn phần
Suy tim trơ

Liều thông thường
10-60 mg/24 giờ chia làm 2-3
lần
20-60 mg/24 giờ chia làm 2-3
lần
Liều dùng được tăng dần lên
đến tối đa là 240 mg/24 giờ

- Dịch tiêm - truyền ( 0,1%): Biệt dược Isoket 0,1%, Isobid
- Dạng thuốc xịt họng. Biệt dược Iso mack spray. Xịt 1-3 lần vào khoang miệng, mỗi
lần cách nhau 30s
3.1.2.2. Chế phẩm TDKD
a. Dạng thuốc chứa Isosorbide mononitrate [16]
Hàm lượng
( tính theo lượng
Dạng bào chế
Isosorbide mononitrate )
Dạng thuốc có mặt tại Việt Nam
Imdur
30mg, 60mg
Viên nén phóng thích kéo dài
ISMN 40 stada retard
40mg
Viên nén phóng thích kéo dài

ISMN 60 stada retard
60mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Isomornit 60 retard
60mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Isosorbide mononitrate
Viên nén giải phóng có kiểm
30mg
Vellpharm
soát
Viên nén giải phóng có kiểm
Mohero CR
30mg
soát
Vasotrate OD
30mg, 60mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Isoroco 30 SR
30mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Isoroco 60 SR
60mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Một số dạng thuốc không có mặt tại Việt Nam
Monocinque retard
50mg
Viên nang phóng thích kéo dài
Tên biệt dược

Page 14


Elantan Long
Sorbinate SR 60
Monolin SR
Imdex

50mg
60mg
20mg, 60mg
60mg

Viên nang phóng thích kéo dài
Viên nén phóng thích kéo dài
Viên nang phóng thích kéo dài
Viên nén phóng thích kéo dài

Một số đặc điểm của biệt dược Imdur (TDKD) [44]
 Công thức viên (Imdur)
+Hoạt chất: isosorbide-5-mononitrate
+Tá dược: Hydroxypropylcellulose, sodium aluminum silicate, magnesium stearate,
colloidal silicon dioxide, polyethylene glycol, titanium dioxide, iron oxide yellow,
parrafin.
 Dược động học
- Tổn thương chức năng gan và thận không ảnh hưởng đến quá trình hấp thu của thuốc.
- Khả năng phóng thích hoạt chất không phụ thuộc vào độ pH trong khoảng thời gian
10h. So sánh với các viên nén thông thường, giai đoạn hấp thu và thời gian tác động
kéo dài hơn. Sinh khả dụng xấp xỉ 90% so với viên nén phóng thích tức thì. Sự hấp thu
không bị ảnh hưởng đáng kể của thức ăn. Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương

(khoảng 3000mmol/L) đạt được khoảng 4h sau khi lặp lại liều uống duy nhất 60mg/
ngày. Nồng độ thuốc trong huyết tương giảm dần đến khoảng 500 mmol/L vào thời
điểm cuối của các liều thuốc (24h sau khi uống thuốc).
- Bảng so sánh dược động học của liều thông thường và chế phẩm TDKD

Thông số
Cmax (ng/mL)
Tmax (h)
AUC (ng.h/mL)
t1/2 (h)
Cl/F (mL/mi)

Đơn liều
ISMN
Imdur 60mg
1242-1534
424-541
0.6-0.7
3.1-4.5
8189-8313
5990-7452
4.8-5.1
6.3-6.6
120-122
151-187

Đa liều
ISMN 60mg
Imdur 120mg
557-572

1151-1180
2.9-4.2
3.1-3.2
6625-755
14241-16800
6.2-6.3
6.2-6.4
132-151
119-140
Page 15


(ISMN: Isosorbide mononitrat)
 Liều dùng – cách dùng
- Sử dụng 1 lần/ngày vào buổi sáng. Liều có thể tăng lên gấp đôi. Để giảm thiểu khả
năng bị nhức đầu, liều khởi đầu có thể giảm xuống một nửa so với liều điều trị quy
định trong 2-4 ngày đầu tiên. Có thể dùng hoặc không dùng chung với thức ăn.
b. Dạng thuốc chứa Isosorbide dinitrate [16]
Hàm lượng
Tên biệt dược
( tính theo lượng
Dạng bào chế
Isosorbide dinitrate )
Dạng thuốc có mặt tại Việt Nam
Iso mack retard
20mg, 40mg
Viên nang phóng thích kéo dài
Risordan LP
20mg
Viên nén phóng thích kéo dài

Một số dạng thuốc không có mặt tại Việt Nam
Cedocard retard
20mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Dilatrate SR
40mg
Viên nang phóng thích kéo dài
Một số đặc điểm của biệt dược Risordan LP 20 mg [37]
 Dược động học
Sau khi uống một liều duy nhất Risordan LP 20 mg, nồng độ huyết tương của
isosorbide dinitrate đạt tối đa sau 40 phút và giữ trong vòng 6 giờ, sau 10 giờ vẫn còn
đáng kể. Nồng độ huyết tương tối đa giữ ổn định trong khoảng 10 giờ đối với
isosorbide dinitrate và 12 giờ đối với các chất chuyển hóa mononitrate.
 Chỉ định - liều dùng

Chỉ định
Phòng ngừa cơn
đau thắt ngực
Suy tâm thất trái ứ

Liều dùng (đường uống)
40-80 mg/24 giờ chia làm 2 lần Cách nhau 12 giờ
20 mg, 2-3 lần/24 giờ, cách khoảng 12 giờ
Page 16


Có thể tăng đến 40 mg, 2 lần/24 giờ, không đối xứng　
(Ví dụ: 8h - 18h)
Dạng TDKD đặc biệt thích hợp và được ưu tiên sử dụng

máu
Suy tim trơ

3.1.3. Pentaerythritol tetranitrate
Dạng thuốc chế phẩm quy ước: 10mg, 20mg, 40mg (Duotrate, Pentylan )
Dạng thuốc kéo dài : 80mg (Peritrate )
- Chỉ định : Sử dụng trong dự phòng cơn đau thắt ngực.Trị suy tim vành sau nhồi máu
cơ tim (đặc biệt là suy tim trái nặng bán cấp ) [53]
- Dược động học: thời gian hấp thu sau khi uống là 20 – 60 phút.Thời gian thải trừ
hoàn toàn của dạng bào chế bình thường là 5h, thời gian thải trừ hoàn toàn của dạng
bào chế kéo dài là khoàng 12h. Pentaerythritol tetranitrate được chuyển hóa qua gan
lần đầu, và được thải trừ gần như hoàn toàn qua nước tiểu. [30]
3.2. Thuốc chống đau thắt ngực cấu trúc khác nitrat
 Trimetazidine
Tính chất lý hóa: Bột kết tinh màu trắng, hút ẩm nhẹ. Dễ tan trong nước, tan vừa
trong ethanol.
Chế phẩm qui ước

Chế phẩm TDKD

Biệt dược

VASTAREL

VASTAREL MR

Dược động
học

-Thuốc được hấp thu nhanh và đạt

nồng độ tối đa trong máu trước 2
giờ sau khi uống thuốc.
-Nồng độ tối đa trong huyết tương
đạt được sau khi dùng liều duy
nhất 20 mg trimétazidine vào
khoảng 55 ng/ml.
- Tình trạng cân bằng, đạt được từ
24 đến 36 giờ sau khi dùng các
liều lặp lại, rất ổn định trong quá
trình điều trị.

Trimetazidine MR đạt nồng độ
đỉnh cao hơn trong huyết tương
với biên độ dao động 24 giờ trong
huyết tương ít hơn so với dạng
phóng thích nhanh. [51]

Page 17


- Thể tích phân phối là 4,8 l/kg,
gắn kết với protéine huyết tương
thấp, trong khoảng 16%.
-Chủ yếu được đào thải qua nước
tiểu dưới dạng không bị biến đổi.
-Thời gian bán hủy đào thải trung
bình là 6 giờ
[41]

Tác dụng

Cải thiện tình trạng thiếu máu cục
bộ bằng cách ngăn chặn quá trình
oxy hóa a xít béo nội bào, dẫn đến
tăng năng lượng phát sinh từ oxy
hóa đường. [47]

Chỉ định

Điều trị dự phòng cơn đau thắt
ngực.[41]

Liều dùng

40-60mg/24h, tương ứng 2-3
viên/ngày, chia làm 2-3 lần trong
các bữa ăn.[41]

Dạng bào
chế

Thuốc uống giọt
Viên nén bao phim
Viên nén [42]

-Cải thiện tình trạng thiếu máu cục
bộ bằng cách ngăn chặn quá trình
oxy hóa a xít béo nội bào, dẫn đến
tăng năng lượng phát sinh từ oxy
hóa đường

-Ngoài ra còn cải thiện các thông
số lipid huyết tương. [47]
Điều trị dự phòng cơn đau thắt
ngực, đặc biệt thích hợp cho bệnh
nhân đau thắt ngực ổn định.[47]
Ngày 2 lần [42]

Viên bao phim dạng
phóng thích chậm [42]

Hinh ảnh

Page 18


4. Thuốc chẹn β-adrenergic
4.1. Đại cương thuốc chẹn β-adrenergic (β-Blocker)
4.1.1. Cơ chế tác dụng
- Các thuốc chẹn β-adrenergic là những chất đối kháng theo cơ chế cạnh tranh đối với
các Catecholamin. Sự ức chế đặc hiệu này thông qua các thụ thể β-adrenergic của hệ
thần kinh giao cảm.
- Thuốc ức chế hoạt động của các thụ thể β-adrenergic nằm trong màng tế bào, ví dụ tế
bào sợi cơ tim hay sợi cơ lớp trung mạc tiểu động mạch. Các thụ thể này đón nhận
noradrenalin từ đầu mút các dây thần kinh giao cảm tiết ra để tạo nên hiệu quả cường
giao cảm. Các β-Blocker có cấu trúc tương tự với noradrenalin, chiếm chỗ receptor mà
không gây ra kích thích. Đó là sự ức chế theo cơ chế cạnh tranh. [39]
4.1.2. Các phân nhóm
Dựa vào vị trí và cơ chế, thuốc β-Blocker được chia làm 2 nhóm:
- Không chọn lọc (ức chế cả β1 và β2): propranolol, labetalol, sotalol, timolol, pindolol,
alprenolol, oxprenolol…

- Chọn lọc trên β1: atenolol, acebutolol, metoprolol, practolol, betaxolol, esmolol…
Các thuốc nói chung giống nhau về tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ khác về cường độ
tác dụng và một số đặc điểm riêng. [55]
Một số đặc điểm tác dụng của các thuốc điển hình được tóm tắt như sau [55]
Tên thuốc - biệt dược
Acebutolol (Sectral)
Atenolol (Ternomin)
Betaxolol

Chọn lọc trên
β1
+
+
+

Cường giao
cảm nội tại
+
-

Ổn định màng
+
Page 19


Esmolol
Metoprolol (Lopressor)
Carvedilol *
Labetalol *
Pindolol (Visken)

Propranolol (Avlocardyl, Inderal)
Sotalol (Sotalex)
Timolol (Timaco, Blocadren)
(+): Có
(-): Không

+
+
-

+
(*): Ức chế cả α1

+
+
+
-

4.2. Hoạt chất có dạng TDKD
4.2.1. Metoprolol
4.2.1.1. Chế phẩm quy ước
a. Tính chất lý hóa
- Danh pháp metoprolol:
(2-hydroxy-3-(4-(2-methoxyethyl) phenoxy) propyl) (propan-2-yl)amine
- Công thức phân tử: C15H25NO3
- M = 267,3639
- Có 2 dẫn xuất phổ biến là

metoprolol succinat (Egilok) và metoprolol tatrat

(Lopressor). [20]
b. Dược động học
- Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường uống khoảng 95%.
-Phân bố: Metoprolol ít liên kết với protein huyết tương, khoảng 11%. Metoprolol tan
trong lipid, chuyển hoá qua gan lần đầu nhiều nên sinh khả dụng thấp, khoảng 40%.
Thuốc qua được hàng rào máu não, có thể gây tác dụng không mong muốn trên thần
kinh trung ương.
Page 20


- Chuyển hoá: qua gan.
- Thải trừ: thời gian bán thải ngắn, 3-5 giờ. Thải trừ nhiều qua mật.

c. Chỉ định - liều dùng
Chỉ định
- Tăng huyết áp.
- Ðau thắt ngực, loạn nhịp tim.
- Ðiều trị duy trì sau nhồi máu cơ tim.
- Hồi hộp do bệnh tim chức năng, cường giáp.
- Dự phòng đau nửa đầu.
Liều dùng
Với chế phẩm viên nén Metoprolol succinat (Egilok), có các hàm lượng: 25, 50, 100
mg.
- Tăng huyết áp 50mg ngày 1 lần hay chia 2 lần, có thể tăng dần lên 100-200mg/ngày,
tối đa 400mg/ngày.
- Ðau thắt ngực, loạn nhịp tim 100-200mg/ngày chia 2 lần, có thể tăng lên
400mg/ngày.
- Ðiều trị duy trì sau nhồi máu cơ tim 200mg/ngày, chia 2 lần.
- Hồi hộp do bệnh tim chức năng, cường giáp 100mg/ngày chia 2 lần, khi cần tăng lên
400mg/ngày.

- Nhịp tim nhanh trên thất: Liều khởi đầu: uống 100 mg/lần hoặc chia 2 liều. Liều duy
trì: 100 đến 450 mg/ngày. [19]
Page 21


4.2.1.2. Chế phẩm TDKD
a. Betaloc Zok
- Hàm lượng 1 viên tác dụng kéo dài bao gồm: 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg hoặc 190
mg metoprolol succinate tương ứng với 25 mg, 50 mg, 100 mg hoặc 200 mg
metoprolol tartrate
- Betaloc Zok bào chế bằng cách đóng gói gồm những hạt riêng biệt và mỗi hạt chứa 1
lượng metoprolol succinate. Mỗi hạt được phủ một màng polymer, kiểm soát tốc độ
giải phóng của thuốc. Viên thuốc tan rã nhanh chóng khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa.
Các hạt này được phân tán trên một bề mặt lớn trong đường tiêu hóa. Thuốc giải phóng
liên tục trong 20 giờ không bị ảnh hưởng của pH môi trường. [4]
Chỉ định - liều dùng:
- Cao huyết áp: 50-100 mg mỗi ngày một lần. Ở những bệnh nhân không đáp ứng với
100 mg, có thể kết hợp với các thuốc hạ huyết áp, tốt nhất là thuốc lợi tiểu và thuốc đối
kháng calci của các loại dihydropyridin, hoặc tăng liều.
- Đau thắt ngực: 100-200 mg/lần/ngày. Nếu cần có thể kết hợp với nitrat hoặc tăng
liều/lần. [4]
b. Các biệt dược khác: Toprol XL
4.2.2. Propranolol
4.2.2.1. Chế phẩm quy ước
a. Tính chất lý hóa
- Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng. Bền với nhiệt nhưng bị biến màu bởi ánh
sáng.
Page 22

- Tan trong nước, ethanol, khó tan trong dung môi hữu cơ khác.
b. Dược động học
- Hấp thu: Propranolol được hấp thu gần hoàn toàn ở đường tiêu hóa. Sau khi uống 30
phút xuất hiện trong huyết tương, và sau 60 - 90 phút đạt nồng độ tối đa.
- Phân bố: Propranolol được phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể, kể cả phổi, gan,
thận, tim. Thuốc dễ dàng qua hàng rào máu - não, vào nhau thai và phân bố cả trong
sữa mẹ. Trên 90% propranolol liên kết với protein huyết tương.
- Chuyển hóa: Ðược chuyển hóa gần hoàn toàn ở gan; có ít nhất 8 chất chuyển hóa
được tìm thấy trong nước tiểu.
- Thải trừ: Chỉ 1 - 4% liều dùng được thải qua phân dưới dạng không chuyển hóa và
dạng chuyển hóa. Ở người bệnh suy thận nặng, có sự tăng đào thải bù trừ qua phân.
[35]
c. Chỉ định - liều dùng
Dạng chế phẩm quy ước: Viên nén: 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg; dung dịch: 20 mg/5
ml; 40 mg/5 ml; 80 mg/5 ml
- Tăng huyết áp: Liều dùng phải dựa trên đáp ứng của mỗi cá thể. Khởi đầu: 20 - 40
mg/lần, 2 lần/ngày, dùng một mình hoặc phối hợp với thuốc lợi tiểu. Tăng dần liều
cách nhau từ 3 - 7 ngày, cho đến khi huyết áp ổn định ở mức độ yêu cầu. Liều thông
thường có hiệu quả: 160 - 480 mg hàng ngày. Một số trường hợp phải yêu cầu tới 640
mg/ngày. Thời gian để đạt được đáp ứng hạ áp từ vài ngày tới vài tuần. Liều duy trì là
120 - 240 mg/ngày. Khi cần phối hợp với thuốc lợi tiểu thiazid, đầu tiên phải hiệu
chỉnh liều riêng từng thuốc.
- Ðau thắt ngực: Liều dùng mỗi ngày có thể 80 - 320 mg/ngày tùy theo cá thể, chia làm
2 hoặc 3, 4 lần trong ngày, với liều này có thể tăng khả năng hoạt động thể lực, giảm
Page 23


biểu hiện thiếu máu cục bộ cơ tim trên điện tâm đồ. Nếu cho ngừng điều trị, phải giảm
liều từ từ trong vài tuần. Nên phối hợp propranolol với nitroglycerin.
- Loạn nhịp: 10 - 30 mg/lần, 3 - 4 lần/ngày, uống trước khi ăn và trước khi ngủ.

- Nhồi máu cơ tim: Liều mỗi ngày 180 - 240 mg, chia làm nhiều lần. Chưa rõ hiệu quả
và độ an toàn của liều cao hơn 240 mg để phòng tránh tử vong do tim. Tuy nhiên cho
liều cao hơn có thể là cần thiết để điều trị có hiệu quả khi có bệnh kèm theo như đau
thắt ngực hoặc tăng huyết áp.
- Ðể phòng nhồi máu tái phát và đột tử do tim, sau cơn nhồi máu cơ tim cấp, cho uống
80 mg/lần, 2 lần/ngày, đôi khi cần đến 3 lần ngày. [35]
4.2.2.2. Chế phẩm TDKD
Half-Inderal LA (nhà sản xuất: Astra Zeneca)
- Dạng bào chế: Viên nang, hàm lượng 80 mg
- Cao huyết áp: Liều ban dầu là 80 mg, mỗi ngày một lần, có thể sử dụng một mình
hoặc thêm vào thuốc lợi tiểu. Liều dùng có thể được tăng lên 120 mg mỗi ngày một lần
hoặc cao hơn cho đến khi kiểm soát huyết áp ở mức tối ưu. Liều duy trì thông thường
là 120 đến 160 mg một lần hàng ngày.
- Đau thắt ngực: Liều ban đầu 80 mg mỗi ngày một lần, liều lượng phải được dần dần
tăng lên ở ba đến bảy ngày cho đến khi ổn định.
- Đau nửa đầu: Liều uống ban đầu là 80 mg mỗi ngày một lần. Phạm vi liều hiệu quả
thông thường là từ 160 đến 240 mg mỗi ngày một lần. [15]

Page 24


5. Thuốc chẹn kênh Calci
5.1. Đại cương thuốc chẹn kênh calci (Calcium channel blocker - CCB)
5.1.1. Cơ chế tác dụng
Hầu hết cơ trơn đều phụ thuộc vào dòng Ca 2+ xuyên màng tế bào để thực hiện
chức năng bình thường như co cơ, do đó tất cả CCB làm giãn cơ trơn, nhất là cơ trơn
mạch máu. Hoạt động của cơ tim phụ thuộc dòng Ca 2+. Ức chế dòng Ca2+ ở pha 2 điện
thế hoạt động làm giảm co cơ tim và giảm dẫn truyền tim. [48]

Hình: Vai trò sinh lý của calci trên tim mạch [52]

VOC: kênh hoạt động theo điện áp

SR: lưới bào tương

Vậy tác dụng của CCB góp phần điều trị đau thắt ngực gồm có:
Page 25