tổng hợp dẫn xuất naphthamide và khảo sát hoạt tính sinh học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA CÔNG NGHỆ

------------

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

TỔNG HỢP DẪN XUẤT NAPHTHAMIDE
VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

SINH VIÊN THỰC HIỆN

PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê

Lê Nhật Minh
MSSV: 208283
Ngành: Công nghệ hóa học - K34

Tháng 5/2012


Luận văn tốt nghiệp đại học

LỜI CẢM ƠN
Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, em đã học hỏi được nhiều kiến
thức và kỹ năng thực hành bổ ích, thiết thực từ quý thầy cô, các anh chị và từ bạn
bè. Qua đó, em xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến:
PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê, bộ môn Hóa – Khoa Khoa Học Tự Nhiên,

Trường Đại Học Cần Thơ. Cô đã hướng dẫn tận tình, truyền đạt kiến thức, cung cấp
tài liệu và những kinh nghiện quý báo giúp giúp cho em hoàn thành đề tài luận văn
tốt nghiệp.
Các thầy cô thuộc Khoa Khoa Học Tự Nhiên, Trường Đại Học Cần Thơ đã
tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp của mình.
Các anh chị Cao học và các bạn phòng thí nghiệm hữu cơ chuyên sâu
những người đã đồng hành cùng tôi, cùng chia sẻ những kinh nghiệm quý báo và
giúp đỡ em rất nhiều trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn!
Cần Thơ, ngày 26 tháng 04 năm 2012

Lê Nhật Minh

Lê Nhật Minh

i


Luận văn tốt nghiệp đại học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
KHOA CÔNG NGHỆ
Độc lập – Tự Do – Hạnh phúc
BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ
CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
1. Họ và tên cán bộ hướng dẫn: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê
2. Tên đề tài: “Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Naphthamide và khảo sát
hoạt tính sinh học”

3. Họ và tên sinh viên: Lê nhật Minh
Ngành: Công Nghệ Hóa Học

MSSV: 2082183
Khóa: 34

4. Nội dung nhận xét
a) Nhận xét về hình thức:
………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………....
b) Nhận xét về nội dung của luận văn tốt nghiệp:
………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………....
c) Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
Những vấn đề còn hạn chế:
………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………....
Nhận xét về sinh viên thực hiện đề tài:
………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………....

Lê Nhật Minh

ii

Luận văn tốt nghiệp đại học

d) Kết luận, đề nghị và kiểm điểm:
………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………....

Cần Thơ, ngày 12 tháng 5 năm 2012
Cán bộ hướng dẫn

Lê Nhật Minh

iii


Luận văn tốt nghiệp đại học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
KHOA CÔNG NGHỆ
Độc lập – Tự Do – Hạnh phúc
BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ
CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN
1. Họ và tên cán bộ phản biện: ……………………………………………………
2. Tên đề tài: “Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Của Naphthamide và khảo sát
hoạt tính sinh học”
3. Họ và tên sinh viên: Lê nhật Minh
Ngành: Công Nghệ Hóa Học

MSSV: 2082183
Khóa: 34

4. Nội dung nhận xét
a) Nhận xét về hình thức:
………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………....
b) Nhận xét về nội dung của luận văn tốt nghiệp:
………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………....
c) Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
Những vấn đề còn hạn chế:
………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………....
Nhận xét về sinh viên thực hiện đề tài:
………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………....

Lê Nhật Minh

iv


Luận văn tốt nghiệp đại học

d) Kết luận, đề nghị và kiểm điểm:

………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………....

Cần Thơ, ngày 12 tháng 5 năm 2012
Cán bộ phản biện

Lê Nhật Minh

v


Luận văn tốt nghiệp đại học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
KHOA CÔNG NGHỆ
Độc lập – Tự Do – Hạnh phúc
BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

Cần thơ, ngày 12 tháng 5 năm 2012

PHIẾU ĐỀ TÀI LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
1. Họ và tên sinh viên: Lê nhật Minh

MSSV: 2082183

Ngành: Công Nghệ Hóa Học

Khóa: 34

2. Tên đề tài: “Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Của Naphthamide và khảo sát
hoạt tính sinh học”
3. Địa điểm thực hiện: Phòng thí nghiệm hóa hữu cơ chuyên sâu, bộ môn Hóa,
Khoa Khoa Học, Trường Đại Học Cần Thơ.
4. Họ và tên cán bộ hướng dẫn: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê
5. Mục tiêu của đề tài: nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất của naphthamide đi từ nguyên liệu
ban đầu là 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde và diethyl succinate.

6. Quy trình tổng hợp được tóm tắt như sau

O
MeO

MeO

COOEt

EtOOC - CH 2 - CH2 - COOEt
MeO

MeO

t - BuOK/t - BuOH

COOH
OMe

OMe

2

1

(E)-3-(Ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid

3,4,5-Trimethoxybenzaldehyde

NaOAc/Ac2O

O
MeO

N
H

MeO

COOEt

R NH2

MeO

MeO
OMe OH

4
N-Butyl-4-hydroxy-5,6,7trimethoxynaphthalene-2-carboxamide

Lê Nhật Minh

t - BuOK

OMe OAc

3
Ethyl 4-acetoxy-5,6,7trimethoxynaphthalene-2-carboxylate

vi


Luận văn tốt nghiệp đại học

7. Các yêu cầu hỗ trợ cho việc thực hiện đề tài: yêu cầu về dụng cụ thí nghiệm.
8. Kinh phí dự trù cho việc thực hiện đề tài: 500000 đồng

Sinh Viên Đề Nghị
(Ký tên và ghi rõ họ tên)

Ý kiến của cán bộ tại cơ sở

Ý kiến của cán bộ hướng dẫn

Ý kiến của bộ môn

Ý kiến của hội đồng LV&TLTN

Lê Nhật Minh

vii

Luận văn tốt nghiệp đại học

MỤC LỤC
Đặt vấn đề…………………………….………………………………………1
Chương 1 – TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về các hợp chất chứa vòng naphthalene: ………….……2
1.1.1 Sơ lược về các dẫn xuất chứa vòng naphthalene ………………....……….2
1.1.2 Những thành tựu trong lĩnh vực tổng hợp các dẫn xuất chứa vòng
naphthalene có hoạt tính sinh học …………………………………………………..3

1.2. Các phản ứng được sử dụng trong quá trình tổng hợp…….………7
1.2.1 Phản ứng ester hoá ……………….………………………...……………...7
1.2.2 Phản ứng ngưng tụ Stobbe …………….…………………………………..8
1.2.3 Phản ứng amide hoá ..................................................................................10

1.3 Phương pháp tổng hợp hữu cơ với sự hỗ trợ của vi sóng………….10
1.3.1 Lý thuyết về vi sóng……………….……………………………………..10
1.3.2 Sự làm nóng vật chất do chiếu xạ vi sóng ……….…...………………….11
1.3.2.1 Cơ chế phân cực lưỡng cực …………….………………………......13
1.3.2.2 Cơ chế dẫn truyền .............................................................................14
1.3.2.3 Cơ chế tương tác phân cực bề mặt chung …………….………........14
1.3.3 Áp dụng vào tổng hợp hữu cơ ……………….………………………......14

Chương 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Nội dung nghiên cứu…………………………………….…………...16
2.2 Phương pháp nghiên cứu……………………………………………17
Chương 3: THỰC NGHIỆM
3.1 Phương tiện nghiên cứu………….…………………………………..19

3.1.1 Hóa chất…………………………………………………………….….…19

3.2 Tiến hành thí nghiệm………………………………….……………..19
3.2.1 Tổng hợp diethyl succinate (1) ……………..………………………...….19

Lê Nhật Minh

viii


Luận văn tốt nghiệp đại học

3.2.2 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic
acid (2):………………………………………………………………………...…..20
3.2.4 Tổng hợp
N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4)…………21

Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
4.1 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic
acid (2)……………………………………………………………………………..23
4.2.1 Khảo sát tỉ lệ mol tác chất…………………………………………………….....26

4.2.2 Khảo sát thời gian phản ứng……………………………………………...28
4.2.3 Khảo sát nhiệt độ phản ứng………………………………………………29
4.2.4 Khảo sát lượng t-BuOK…………………………………………………..30

4.2 Tổng hợp dẫn xuất ethyl
4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3)……….…...32
4.2.1 Khảo sát tỉ lệ mol tác chất………………………………………………..35
4.2.2 Khảo sát thời gian phản ứng……………………………………………...36

4.2.3 Khảo sát nhiệt độ phản ứng……………………………………………....37
4.2.4 Khảo sát lượng CH3COONa:……………………………………………..38

4.3 Tổng hợp N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2carboxamide
(4)……………………………………………………………………………39
4.3.1 Khảo sát tỉ lệ mol tác chất …………………………………………..…...42
4.3.2 Khảo sát thời gian phản ứng……………………………………………...43
4.3.3 Khảo sát nhiệt độ phản ứng…………………………………………...….44
4.3.4 Khảo sát lượng t-BuOK:……………………………………………….....45

Chương 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
5.1 Kết luận……………………………………………………………………..48
5.2 Kiến nghị……………………………………………………………………48

Lê Nhật Minh

ix


Luận văn tốt nghiệp đại học

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Một số dẫn xuất naphthalene được công nhận có hoạt tính sinh học……...5
Bảng 2: Một số dẫn xuất naphthamide được công nhận có hoạt tính sinh học….….6
Bảng 3: Trình bày giá trị tan  của một số dung môi thông thường (các số liệu
này được xác định ở tần số 2.45GHz, 20C.) …......................................................12
Bảng 4: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm có Rf = 0.48………………………...24
Bảng 5 : Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm có Rf = 0.48…………....25
Bảng 6: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm có Rf = 0.49……………………......33
Bảng 7: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm có Rf = 0.49 ……….……34

Bảng 8: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm có Rf = 0.49 (PE :EtOAc = 1:2)……40
Bảng 9: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm có Rf = 0.49 .…………....41

Lê Nhật Minh

x


Luận văn tốt nghiệp đại học

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1: Công thức cấu tạo naphthol……...…………………………………………2
Hình 2: Công thức cấu tạo của nafacillin……………...…………………...……….2
Hình 3: Công thức cấu tạo của tolnaftate……………………...………………...….3
Hình 4: Các dẫn xuất của carboxylic acid………………………...………………...3
Hình 5: 2-Aryl-2,3-dihydronaptho[2,1-b]furo[3,2-b]pyridin-4(1H)-one……….......4
Hình 6: Các dẫn xuất của napthlene được tổng hợp bằng phương pháp kết hợp
azetidinyl và thiazolidinyl…………………………………………………………...4
Hình 7: 2-(3,4-Dichloro-phenyl)-N-(2,3-dimethyl-butyl)-1-naphthalene-1-ylmethyl1H-benzoim idazole-5-carboxamidine………………………………………………4
Hình 8: Thiết bị chiếu xạ vi sóng…………………...…………………...…….…..11
Hình
9:
Bản
mỏng
tổng
hợp
(E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2)…………………………………………….24
Hình 10 : Cấu trúc sản phẩm (2)………………………………………………......26
Hình 11: Bản mỏng thu được khi khảo sát tỉ lệ mol tác chất tổng hợp chất (2)…...27
Hình 12: Bản mỏng thu được khi khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp chất

(4)…………………………………………………………………………………..28
Hình 13: Bản mỏng thu được khi khảo sát thời gian phản ứng ở 170 phút……….29
Hình 14: Bản mỏng thu được khi khảo sát lượng t-BuOK (PE:EtOAc) tổng hợp
chất (2)…………………………………………………………………………..…30
Hình 15: Bản mỏng thu được khi khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp chất (2)
(PE:EtOAc = 1:2)…………………………………………………………………..31
Hình 16 : Sản phẩm (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic
acid (2)……………………………………………………………………………..31
Hình 17: Bản mỏng thu được sau khi tổng hợp (3) ……………………..………...33
Hình 18: Cấu trúc sản phẩm chất (3)…………………………………………...….35
Hình 19: Bản mỏng thu được khi khảo sát tỉ lệ mol tác chất tổng hợp chất (4)…...35
Hình 20: Bản mỏng thu được khi khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp chất
(3)…………………………………………………………………………………..36

Lê Nhật Minh

xi


Luận văn tốt nghiệp đại học

Hình 21: Bản mỏng thu được khi khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp chất
(3)…………………………………………………………………………………..37
Hình 22: Bản mỏng thu được khi khảo sát lượng CH3COONa tổng hợp chất
(3)…………………………………………………………………………………..38
Hình 23: Tinh thể chất (3)……………………………………...………………….39
Hình 24: Bảng mỏng thu được sau khi tổng hợp (4)……………….……………...40
Hình 25: Cấu trúc sản phẩm N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2carboxamide
(4)…………………………………………………………………………..………42
Hình 26: Bảng mỏng thu được sau khi khảo sát tỉ lệ mol tác chất tổng hợp chất

(4)…………………………………………………………………………………..43
Hình 27: Bảng mỏng thu được sau khi khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp chất
(4)…………………………………………………………………………………..44
Hình 28: Bảng mỏng thu được sau khi khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp chất
(4)…………………………………………………………………………………..45
Hình 29: Bảng mỏng thu được sau khi khảo sát tỉ lệ t-BuOK tổng hợp chất
(4)…………………………………………………………………………………..46
Hình 30: Sản phẩm của phản ứng tổng hợp amide khi dùng dung môi Metanol….47

Lê Nhật Minh

xii


Luận văn tốt nghiệp đại học

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
s : Singlet, mũi đơn
d : Doublet, mũi đôi
q : Doublet of doublet, mũi đôi đôi
J : Coupling constant, hằng số ghép spin
m: Multiplet
SKC : Sắc ký cột
NMR : Nuclear Magnetic Resonance (cộng hưởng từ hạt nhân)
DEPT : Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
HSQC : Heteronuclear Single Quantum Coherence
HMBC : Heteronuclear Multiple Bond Correlation
BHT : Butylated hydroxytoluene
DMSO : Dimetyl sulfoxid
EtOAc : Etyl acetat

EtOH : Ethanol
g : gam
hex : hexane
PE : Petroleum ether
Rf : retention factor
t-BuOK : potassium tert-butylate
t-BuOH : tert-Buthanol
TQ : trung quốc

 : chemical shift
MeOH: Metanol

Lê Nhật Minh

xiii


Luận văn tốt nghiệp đại học

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1: Phản ứng ester……………………………………………………………..8
Sơ đồ 2: Cơ chế phản ứng ester hóa với xúc tác acid……………………...………..8
Sơ đồ 3: Phản ứng Stobbe tổng quát………………………………………………...9
Sơ đồ 4: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe………………………...………………9
Sơ đồ 5: Ghép vòng sản phẩm ngưng tụ Stobbe………………………………….…9
Sơ đồ 6: Mô tả cơ chế phản ứng amide hóa……………………………………...….8
Sơ đồ 7: Tổng hợp dẫn xuất naphthamide……………..…….………………….…16
Sơ đồ 8: Tổng hợp dẫn xuất
ethyl4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate………….………..….23
Sơ đồ 9: Tổng hợp dẫn xuất

Ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3)………….. ……..32
Sơ đồ 10: Tổng hợp
N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4)... ………..…39

Lê Nhật Minh

xiv


Luận văn tốt nghiệp đại học

DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: phổ 1H-NMR của
(E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2)..….51
Phụ lục 1.1: Phổ 1H-NMR của
(E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2)……….....52
Phụ lục 1.2: phổ 1H-NMR dãn rộng của
(E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2).............…53

Phụ lục 2: phổ 13C-NMR của
trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2)

(E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-

Phụ lục 2.1: phổ 13C-NMR của
(E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2)….............55
Phụ lục 2.2: Phổ 13C-NMR dãn rộng của
(E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2)………….56
Phụ lục 2.3: phổ DEPT của
(E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2)………….57

Phụ lục 2.4: phổ DEPT dãn rộng của
(E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2)……...…..58

Phụ lục 3: phổ 1H-NMR của ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2carboxylate (3)
Phụ lục 3.1: phổ 1H-NMR của
ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3)……………...…..60
Phụ lục 3.2: phổ 1H-NMR dãn rộng của
ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3)………………….61

Phụ lục 4: phổ 13C-NMR của ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2carboxylate (3)
Phụ lục 4.1: phổ 13C-NMR của
ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3)………………….63

Lê Nhật Minh

xv


Luận văn tốt nghiệp đại học

Phụ lục 4.2: phổ 13C-NMR dãn rộng của
ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3)……………….…64
Phụ lục 4.3: phổ 13C-NMR dãn rộng của
ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3)………………….65
Phụ lục 4.4: phổ DEPT của
ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3)………………….66
Phụ lục 4.5: phổ DEPT dãn rộng của
ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3)……….…………67
1
Phụ

lục
5:
phổ
H-NMR
của
trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4)

N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-

Phụ lục 5.1: phổ 1H-NMR của
N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4)……….…….68
Phụ lục 5.2: phổ 1H-NMR dãn rộng của
N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4)……………..69
Phụ lục 5.3: phổ 1H-NMR dãn rộng của
N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4)……………..70
13
Phụ
lục
6:
phổ
C-NMR
trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4)

của

N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-

Phụ lục 6.1: phổ DEPT dãn rộng của
N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4)……………..71
Phụ lục 6.2: phổ DEPT của

N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4)……………..73
Phụ lục 6.3: phổ 13C-NMR dãn rộng của
N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4)……………..74
Phụ lục 6.4: phổ 13C-NMR của
N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4)………….….75

Lê Nhật Minh

xvi


Luận văn tốt nghiệp đại học

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong tự nhiên có nhiều hợp chất là dẫn xuất chứa vòng naphthalene có tiềm
năng về hoạt tính sinh học đã được phân lập, tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh
học như: 5,6-dimethoxynaphthalene-2-carboxylic acid, β-naphthol, azo-2-naphthol,
hemigossypol, marmelin,.... Các hoạt tính sinh học đã được khẳng định như: kháng
viêm, kháng oxy hóa, kháng khuẩn, kháng ưng thư.
Với sự phát triển của xã hội hiện đại, đời sống của con người ngày càng sung
túc hơn, khoa học kĩ thuật, kinh tế, đặt biệt là y học ngày càng có thêm nhiều thành
tựu vượt bậc, song những bệnh tật phát sinh không giảm mà ngày càng xuất hiện
thêm. Con người đang tiếp xúc với rất nhiều nguy cơ bệnh tật, từ nguồn không khí ô
nhiễm, từ việc ăn uống quá nhiều những thực phẩm sử dụng các hóa chất làm tăng
trọng nhanh, thu hoạch nhiều sản phẩm, dẫn đến thừa chất cũng là nguyên nhân làm
gia tăng nguy cơ mắc nhiều loại bệnh mới nguy hiểm. Do đó, chỉ dựa vào nguồn
dược liệu có sẵn trong tự nhiên sẽ không đảm bảo được việc phòng và trị bệnh cho
con người.
Vì thế, việc nghiên cứu tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao ứng
dụng trong y dược luôn được quan tâm. Vì lý do này chúng tôi thực hiện đề tài

“Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất naphthamide và khảo sát hoạt tính sinh học”.
Nhằm tìm ra nhóm hoạt chất mới có cấu trúc với khung sườn naphthalene và gắn
nhóm amine có một số hoạt tính sinh học quan trọng như kháng oxy hóa, kháng
viêm, kháng sốt rét, kháng ưng thư….

Lê Nhật Minh

xvii


Luận văn tốt nghiệp đại học

Chương 1 – TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về các hợp chất chứa vòng naphthalene
1.1.1 Sơ lược về các dẫn xuất chứa vòng naphthalene
Ngày nay, với sự phát triển không ngừng của ngành hóa học, đặc biệt là
ngành hóa dược, các nhà hóa học đã cô lập và phát hiện ra trong tự nhiên có các hợp
chất có khung sườn naphthalene dưới dạng các monomer hay các dimer bao gồm:
flavonoid, isoflavonoid, phenolic acid, có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học
như: kháng viêm, kháng oxy hóa, kháng sinh, kháng ung thư….
Naphthalene là một hợp chất được tạo bởi sự ngưng tụ của hai vòng benzene
ở vị trí ortho và là khung sườn chính trong các hợp chất có hoạt tính sinh học quan
trọng như: β-naphthol, azo-2-naphthol, hemigossypol, marmelin…. [20]

OH

HO
N

N

OH

Naphthol

Azo-2-naphthol

Hình 1: Công thức cấu tạo naphthol [20]

Các dẫn xuất naphthalene đã được xác định là dòng sản phẩm mới có tính
kháng sinh mạnh và có hiệu quả chống lại nhiều loại mầm bệnh của con người như
ung thư, sốt rét, HIV,… Các hợp chất có khung sườn naphthalene chiếm một vị trí
trung tâm trong các loại thuốc y học quan trọng vì khả năng kháng sinh cao, tính
oxy hóa mạnh. Một số loại thuốc có cấu trúc vòng naphthalene như: nafacillin,
naftifine, tolnaftate, terbinafine,… [16]

Hình 2: Công thức cấu tạo của nafacillin[20]

Lê Nhật Minh

xviii


Luận văn tốt nghiệp đại học

CH 3
H3 C

N

O
S

Hình 3: Công thức cấu tạo của tolnaftate[20]

Chính vì những ưu điểm của các hợp chất chứa vòng naphthalene này mà
trong những năm gần đây các nhà hóa học trên thế giới đã có nhiều công trình
nghiên cứu nhằm tổng hợp loại hợp chất này. Đặc biệt là các cấu trúc naphthalene
mang nhiều nhóm thế như nhóm: amine, sulphamoyl, thiocyanate, alkylthio,
alkylsulphinyl hoặc alkylsulphonyl, methoxy, nitro, cyano. Các nhà hóa tổng hợp đã
dành nhiều thời gian và không ngừng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất này, nhằm
tìm ra nhiều loại thuốc mới có hiệu quả cao trong việc điều trị các căn bệnh đang đe
dọa sức khỏe con người. Trong đó, nhóm amine cũng đang được nhiều nhà khoa
học chú ý đến.
1.1.2 Những thành tựu trong lĩnh vực tổng hợp các dẫn xuất chứa vòng
naphthalene có hoạt tính sinh học
Năm 2005, Goksu và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng 5-bromomethoxynapthalene-2-carboxylic acid và 5,6-dimethoxynapthalene-2-carboxylic
acid có khả năng kháng các loại vi khuẩn gây bệnh trong các điều kiện in vitro. [23]

O
OH

O

O
O

OH

O

Br

5,6-dimethoxynaphthalene-2- 4-bromo-6-methoxynaphthalene-2carboxylic acid
carboxylic acid

Hình 4: Các dẫn xuất của acid carboxylic [23]

Năm 2006, K. Nagaraja và các công sự đã tổng hợp 2-aryl-2,3dihyronapthol[2,1-b]furo[3,2-b]pyridin(1H)-one từ 2-hydroxy-1-napthonitrile. Các
hợp chất này được xác nhận có tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm rất hiệu quả.[16]

1


Luận văn tốt nghiệp đại học

R
H
N
O
O

R=H, Cl, Br, CH 3, OCH 3, NO2
Hình 5: 2-Aryl-2,3-dihydronaptho[2,1-b]furo[3,2-b]pyridin-4(1H)-one [16]

Năm 2006, Sharma và các cộng sự đã tổng hợp một số dẫn xuất của
napthalene bằng phương pháp kết hợp azetidinyl và thiazolidinyl. Các hợp chất này
cũng được xác định là kháng viêm và giảm đau. [10]
Cl
S
O

O

R

N

R
N

O

R
S

Cl

N
R

O

Hình 6: Các dẫn xuất của naphthlene được tổng hợp bằng phương pháp kết
hợp azetidinyl và thiazolidinyl [10]

N
Cl
HN

N

NH

Cl

Hình 7: 2-(3,4-Dichloro-phenyl)-N-(2,3-dimethyl-butyl)-1-naphthalene-1ylmethyl-1H-benzoim idazole-5-carboxamidine [16]

2


Luận văn tốt nghiệp đại học

Zeynep Ates, Alag, Mehmet Alpl và Canank Kusal đã tổng hợp một vài chất
tương
tự
như
2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-terahydronaptha-len-2-yl)-1Hbenzimidazole-5-carboxamidine và đánh giá khả năng kháng khuẩn và kháng nấm
như S. aureus, kháng methicillin S. aureus (MRSA), C. albicans và C.krusei. [25]
Năm 2008, các nhà khoa học V.Mkpenie, G.Ebong, I.B Obot và
B.Abasiekong đã chứng minh được rằng azo-2-napthol và 2-napthol có khả năng
kháng năm loại vi khuẩn là tác nhân gây bệnh ở người như: Staphylococus areus,
Escherichia coli, Bacillus subtitis, pseudomonas aeruginosa và Streptococcus
faecalis. [26]
Trong tổng hợp hữu cơ nói chung, tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học
chứa vòng naphthalene nói riêng, trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu đa
dạng và phong phú. Một số nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất chứa vòng
naphthalene trên thế giới đã được công bố là có hoạt tính sinh học được trình bày
trong Bảng 1.
Bảng 1: một số dẫn xuất naphthalene được công nhận
có hoạt tính sinh học
Tên gọi

Công thức cấu tạo
O

5,6-Dimethoxynaphthalene2-carboxylic acid [1]

O

Hoạt tính

O

Kháng khuẩn

OH

Kháng vi sinh
Kháng viêm

OH

Kháng khuẩn

1-Naphthol [1]

Kháng vi sinh
Kháng ung thư
HO
N

Azo-2-naphthol [20]

kháng khuẩn
Kháng vi sinh

N

OH

Kháng ung thư
Kháng khuẩn

O

Marmelin (1-Hydroxy-5,7dimethoxy-2-naphthalene
carboxaldehyde) [20]

O

O
OH

Kháng vi sinh
Kháng ung thư

3


Luận văn tốt nghiệp đại học

Kháng khuẩn
1-(4-Methylphenylazo)-2naphthol [2]

Kháng vi sinh

N
N
OH

Kháng HIV

H2N

Kháng nấm

1-Pentyl-naphthalene-2ylamine [20]

Kháng sinh
Kháng ung thư
O

Ethyl 4-hydroxy-1,5,6,8tetramethoxynaphthalene-2carboxylate [20]

O

Kháng khuẩn

O
O

O
O

Kháng viêm

OH

OH

Ethyl 1,3-dihydroxy-6methoxynaphthalene-2carboxylate [20]

Kháng vi sinh

O

Kháng khuẩn
O

O

Kháng ung thư

OH

Ngoài ra, các nhà khoa học cũng tổng hợp được một số dẫn xuất
naphthamide có hoạt tính sinh học đã được kiểm nghiệm.

Bảng 2: Một số dẫn xuất naphthamide được công nhận
có hoạt tính sinh học [34]
Tên gọi

N-(1-Butyl-2pyrrolidinyl) methyl-1methoxy-4-bromo-2naphthamide [34]

Công thức cấu tạo

Hoạt tính sinh học

O
N

Br

N

Kháng khuẩn
Kháng vi sinh

O

4


Luận văn tốt nghiệp đại học

NH2

4-Amino-N-[(N-ethyl-2pyrrolidinyl)methyl]-1methoxy-2-naphthamide

NH

Kháng vi sinh

O

4-Cyano-N-[(N-butyl-2pyrrolidinyl)methyl]-1methoxy-2-naphthamide

1,4-Dimethoxy-N-(Nbutyl-4-piperidyl)-2naphthamide
hydrochloride [34]

Kháng khuẩn

N

[34]

[34]

O

Kháng khuẩn
O

Kháng vi sinh

H
N
N

N

O

Kháng khuẩn
O

Kháng vi sinh

H
N
O
H

O

N

Cl

4-Bromo-N-[(N-ethyl-2pyrrolidinyl)methyl]-1cyclopentyloxy-2naphthamide
hydrochloride [34]
4-Chloro-N-[(N-ethyl-2pyrrolidinyl)methyl]-1methoxy-2-naphthamide
[34]

Kháng khuẩn
N

O

Kháng vi sinh

HN
O

H

Br

Cl
Cl

N

O

Kháng khuẩn

NH

Kháng vi sinh
O

1.2. Các phản ứng được sử dụng trong quá trình tổng hợp
1.2.1 Phản ứng ester hoá [4,5]
Là sự acyl hóa nhóm hydroxyl hay nói cách khác là sự thế hydro của nhóm
hydroxyl bằng nhóm acyl. Tác nhân acyl hóa trong trường hợp này có thể là bản
thân acid carboxylic, acid anhydride hay acid halide (R-COX). Phản ứng giữa alcol
và acid carboxylic để tạo thành ester là quan trọng hơn cả.

5


Luận văn tốt nghiệp đại học

Sơ đồ 1: Phản ứng ester

Phản ứng ester hóa có tính thuận nghịch, chiều thuận được xúc tác bằng acid
mạnh như H2SO4 đậm đặc, còn chiều nghịch (phản ứng thủy phân) có thể xúc tác
bằng acid hay base đều được (nếu xúc tác bằng acid thì đó là phản ứng thủy phân
ester, còn nếu dùng xúc tác bằng base thì đó chính là phản ứng xà phòng hóa). Xúc
tác sử dụng trong phản ứng ester hóa có thể là acid Bronsted như H2SO4, HCl,
H3PO4,... hoặc acid Lewis như ZnCl2, BF3,... Phản ứng ester hóa các acid carboxylic
có thể tiến hành không cần xúc tác, tuy nhiên nó xảy ra tương đối chậm và để đạt
được vận tốc tương đối cần nhiệt độ cao (200-300C).
Cơ chế phản ứng diễn ra như sau:
O
R

OH

OH

- H+
OR'

R

C

R'

O

..

R

C

OH

R'

O

H

OH

O
R

R

OH

+ R'OH

OH

+ H+

OH

- H2O

R

C

R'

O

OH2

Sơ đồ 2: Cơ chế phản ứng ester hóa với xúc tác acid

1.2.2 Phản ứng ngưng tụ Stobbe [4,5]
Trong tổng hợp hữu cơ việc hình thành liên kết đôi C=C có nhiều phương
pháp chẳng hạn như phản ứng tách theo cơ chế E1 hoặc E2 từ alcol và alkyl halide,
phản ứng olefin hóa Peterson, phản ứng Wittig. Bên cạnh đó một trong những
phương pháp tạo liên kết đôi C=C hiệu quả đó là phản ứng ngưng tụ Stobbe. Đây là
phản ứng chìa khóa cho quá trình tổng hợp của luận văn này.
Năm 1893, Stobbe đã chứng minh rằng một hỗn hợp giữa acetone và diethyl
succinate với xúc tác C2H5ONa tạo liên kết đôi C=C. Từ kết quả tìm được Stobbe
đã trình bày cơ chế phản ứng của aldehyde hoặc ketone với một ester của acid
succinic như sau:

6