tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 2–thioxo–1,3– thiazoliđin–4–on, dẫn xuất của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC
Ngành: Hóa hữu cơ

TÊN ĐỀ TÀI

GVHD : TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
SVTH : HUỲNH THỊ NHÀN

TP. Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2013


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này; cho phép em gửi lời cảm ơn chân thành
và sâu sắc nhất đến thầy Nguyễn Tiến Công, thầy rất nhiệt tình, chu đáo, luôn khuyến
khích, động viên, quan tâm đến tiến trình thực hiện của em để cho em những lời
khuyên quý báu nhất trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.
Em xin chân thành cảm ơn ThS.Trần Thị Minh Định (khoa Sinh học trường Đại
học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh) đã giúp đỡ em trong quá trình thử hoạt tính
kháng khuẩn.
Ngoài ra em cũng xin chân thành cảm ơn nhà trường, các thầy cô đang công tác ở
phòng thí nghiệm, các thầy cô trong khoa Hóa học đã giúp đỡ em trong suốt thời gian
thực hiện tại phòng thí nghiệm.
Gia đình, anh chị, bạn bè – những người thân yêu luôn luôn động viên, giúp đỡ em
trong thời gian qua. Trong quá trình thực hiện khóa luận, em cũng nhận được sự giúp
đỡ nhiệt tình từ sinh viên Lương Văn Hùng, lớp Hóa K36C.

Vì thời gian có hạn cũng như chưa có kinh nghiệm nên chắc hẳn khóa luận của em
không tránh khỏi những thiếu sót. Em xin ghi nhận mọi sự đóng góp từ Quý thầy cô và
bạn bè để khóa luận của em được hoàn thiện.
Cuối cùng, cho phép em gửi lời cảm ơn và lời chúc tốt đẹp nhất đến Quý thầy cô,
nhà trường, gia đình và bạn bè.
Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2013
Sinh viên thực hiện
Huỳnh Thị Nhàn

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn

Trang i


MỤC LỤC
MỤC LỤC ..............................................................................................................vii
DANH MỤC CÁC BẢNG ...................................................................................... v
DANH MỤC CÁC HÌNH ......................................................................................vi
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ......................................................................vii
LỜI MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................... 1
1.1. Vài nét về coumarin ................................................................................................. 2
1.2. Vài nét về 7–hiđroxi–4–metylcoumarin .................................................................. 3
1.2.1. Cấu tạo, danh pháp ............................................................................................. 3
1.2.2. Tính chất vật lí ................................................................................................... 3
1.2.3. Phương pháp tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin ........................................ 4
1.2.4. Một số phản ứng chuyển hóa của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin ........................ 5
1.2.5. Một số ứng dụng của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin .......................................... 8
1.3. Vài nét về 1,3–thiazoliđin–4–on ............................................................................. 10
1.3.1. Cấu tạo, danh pháp ........................................................................................... 10

1.3.2. Tổng hợp 1,3–thiazoliđin–4–on và dẫn xuất.................................................... 10
1.3.3. Một số phản ứng chuyển hóa 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất .............. 14
1.3.4. Một số ứng dụng của 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất ........................... 15
1.4. Vài nét về 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on ............................................................. 18
1.4.1. Cấu tạo, danh pháp ........................................................................................... 18
1.4.2. Tổng hợp 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất ............................. 19
1.4.3. Một số phản ứng chuyển hóa 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất
.................................................................................................................................... 20
1.4.4. Một số ứng dụng của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất .......... 26

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn

Trang ii


CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM............................................................................ 29
2.1. Sơ đồ thực nghiệm ................................................................................................. 29
2.2. Tổng hợp các chất .................................................................................................. 30
2.2.1. Điều chế axit thiocacbonyl–bis–thioglicolic ................................................... 30
2.2.2. Tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) ..................................................... 31
2.2.3. Tổng hợp este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B) ................................ 32
2.2.4. Tổng hợp 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C) ................................. 33
2.2.5. Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–
thiazoliđin–4–on (D) .................................................................................................. 34
2.2.6. Tổng hợp một số dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 –E 3 ) ....... 35
2.2.6.1. Tổng hợp 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl
amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 ) ......................................................... 35
2.2.6.2. Tổng hợp 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–
yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 2 ) ....................................... 36
2.2.6.3.Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino) –5–(4–

nitrobenzyliđen)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 3 ) .......................................... 37
2.3. Xác định nhiệt độ nóng chảy, cấu trúc và hoạt tính kháng khuẩn ........................ 38
2.3.1. Nhiệt độ nóng chảy .......................................................................................... 38
2.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) ......................................................................................... 38
2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H–NMR, 13C–NMR, HSQC, HMBC) ............ 38
2.3.4. Phổ khối lượng (HR–MS) ................................................................................. 38
2.3.5. Hoạt tính kháng khuẩn ...................................................................................... 38
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ....................................................... 40
3.1. Tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) ............................................................ 40
3.2. Tổng hợp este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B) ....................................... 42
3.3. Tổng hợp 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C) .......................................... 45

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn

Trang iii


3.4. Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–
4–on (D) ......................................................................................................................... 48
3.5. Tổng hợp các dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on .................................. 53
3.5.1. Tổng hợp 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–
yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 ) .......................................... 53
3.5.2. Tổng hợp 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)
–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 2 )........................................................................ 62
3.5.3. Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)– 5–(4–nitrobenzyliđen)
–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 3 )........................................................................ 64
3.6. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn ................................................................. 71
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................... 72
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................... 73
PHỤ LỤC

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn

Trang iv


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Kết quả quy kết phổ cộng hưởng từ hạt nhân của chất (D)………….trang 53
Bảng 3.2. Kết quả quy kết phổ IR của các chất (E 1 –E 3 )………………………. trang 56
Bảng 3.3. Kết quả quy kết phổ HSQC của chất (E 1 )………………………….. trang 60
Bảng 3.4. Kết quả quy kết phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các chất (E 1 –E 3 ) ...trang 67
Bảng 3.5. Một số tính chất vật lý của các chất tổng hợp …….…………………trang 70
Bảng 3.6. Đường kính vô khuẩn của các hợp chất (E 1 –E 3 ) ……………………trang 71

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn

Trang v


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A)……………trang 42
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B)…....trang 44
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C)...trang 47
Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–
1,3–thiazoliđin–4–on (D)………………………………………………………trang 49
Hình 3.5. Phổ proton 1H–NMR của 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–
thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (D)……………………………………………….trang 51
Hình 3.6. Phổ proton 1H–NMR giãn rộng của 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl
amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (D)…………………………………....trang 52
Hình 3.7. Phổ IR của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl

amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 )…………………………………..trang 55
Hình 3.8. Phổ proton 1H–NMR của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–
7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 )……………………trang 58
Hình 3.9. Phổ HSQC của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–
yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 )………………………trang 59
Hình 3.10. Phổ proton 1H–NMR của chất 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metyl
coumarin–7–yloxiaxetylamino) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 2 )……...trang 63
Hình 3.11. Phổ proton 1H–NMR của chất 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)
–5–(4–nitrobenzyliđen)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 3 )………………..trang 65
Hình 3.12. Phổ HR–MS của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxi
axetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 1 )…………………………….trang 69
Hình 3.13. Phổ HR–MS của chất 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–
yloxiaxetylamino) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E 2 )……………………...trang 69
SVTH: Huỳnh Thị Nhàn

Trang vi


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

C –NMR: phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon–13

13

1

H –NMR : phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

HMBC: phổ tương tác xa 13C–1H
HSQC: phổ tương tác gần 13C–1H

IR: phổ hồng ngoại
MS: phổ khối lượng
DMSO: đimetyl sunfoxit
DBU: 1,8–điazabicyclo[5.4.0]unđec–7–en
DME: đimetoxietan
THF: tetrahyđrofuran
DMAD: đimetyl axetylenđicacboxylat
IC50: nồng độ/liều lượng của mẫu mà tại đó có thể ức chế 50% đối tượng thử
EC50: nồng độ/ liều lượng của mẫu tác dụng tối đa 50% đối tượng thử

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn

Trang vii


LỜI MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển của khoa học nói chung và hóa học nói riêng, hóa học hữu
cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính
sinh học đối với cơ thể người và động vật. Với mục đích điều trị các căn bệnh hiểm
nghèo, phục vụ tốt hơn nhu cầu thiết yếu của cuộc sống, việc nghiên cứu tổng hợp các
hợp chất dị vòng ngày càng nhận được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu. Các hợp
chất dị vòng có sức hấp dẫn đặc biệt với các nhà hóa học hữu cơ không chỉ bởi cấu trúc
đặc biệt mà còn do khả năng ứng dụng to lớn của chúng trong các lĩnh vực y dược,
nông nghiệp, phân tích….
Dị vòng 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất của chúng nhận được sự quan tâm
trong những năm gần đây bởi hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng rộng rãi trong
ngành dược phẩm. Nhiều dẫn xuất của dị vòng 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on có khả
năng kháng khuẩn[37], ngăn ngừa nấm mốc, kháng viêm, giảm đau, kháng HIV–1,
chống lao, kháng vi trùng [17], [20].
Với hi vọng tìm ra những hợp chất mới, là dẫn xuất của dị vòng 2–thioxo–1,3–

thiazoliđin–4–on có hoạt tính sinh học cao, chúng tôi đã thực hiện đề tài:
“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 2–THIOXO–1,3–
THIAZOLIĐIN–4–ON, DẪN XUẤT CỦA 7–HIĐROXI–4–METYLCOUMARIN”
Nhiệm vụ của đề tài:
• Tổng hợp một số dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on từ hóa chất ban
đầu là resorxinol và etyl axetoaxetat.
• Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp bằng các phương pháp vật lí
hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng.
• Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất đã tổng hợp được với một số chủng vi
khuẩn gram dương và gram âm.


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.Vài nét về coumarin
Benzo α–pyron là coumarin đơn giản nhất được tìm thấy trong hạt cây thuộc họ đậu
Dipteryx odorata Willd vào năm 1820. Cây này mọc ở Braxin, có tên địa phương là
“coumarou”; do đó mà benzo α–pyron (với tên hệ thống là 2H–chromen–2–on) còn
được gọi là coumarin[5].
Coumarin có công thức phân tử là C 9 H 6 O 2 , khối lượng phân tử M=146, có công
thức cấu tạo như sau:
4

5

3

6

2
O

7
O
1

8

Phân tích tia X cho thấy, coumarin gần như có cấu tạo phẳng.
Hai đồng phân hay gặp nhất của coumarin là:
• Cromon (tên hệ thống là 4H–chromen–4–on)
O

O

• Isocoumarin (tên hệ thống là 1H–isochromen–1–on)

O
O


1.2. Vài nét về 7–hiđroxi–4–metylcoumarin
1.2.1. Cấu tạo, danh pháp
Hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (7–hidroxy–4–methyl–2H–chromen–2–one
hay β–metylumbelliferone) có công thức phân tử là C 10 H 8 O 3 , khối lượng phân tử
M=176, có công thức cấu tạo như sau:
CH3

O

O

OH

Hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin tồn tại ở 2 dạng hỗ biến ở pH từ 4 đến 6,5[10].

CH3

O

O

CH3

OH

HO

O

O

1.2.2. Tính chất vật lí
Hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin là chất rắn, kết tinh ở dạng tinh thể hình kim
Nhiệt độ nóng chảy : 187–190oC[12]
Hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin có huỳnh quang dưới ánh sáng tử ngoại,
cường độ huỳnh quang phụ thuộc vào pH của dung dịch. Khả năng cho huỳnh quang
mạnh nhất là ở nhóm OH[4].


1.2.3. Phương pháp tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin

7–Hiđroxi–4–metylcoumarin thường được tổng hợp từ resorxinol và etyl
axetoaxetat trong các điều kiện sau:
• Với xúc tác là H 2 SO 4 đặc, ở 5–100C
Theo tài liệu [1], với xúc tác axit mạnh, ở nhiệt độ thấp, resorxinol sẽ cho phản ứng
ngưng tụ và đóng vòng với este etyl axetoaxetat.
OCH2CH3

O
+

HO

H2SO4

O

OH

CH3
+ C2H5OH + H2O

0

5-10 C

CH3

HO

O

O

• Với xúc tác muối của polyanilin
O
+

HO

CH3

OCH2CH3
NH

O

+ C2H5OH + H2O

n

OH

O

HO

O

CH3

Theo tài liệu [26], để thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa resorxinol và este etyl
axetoaxetat, các tác giả đã sử dụng muối polyanilin sunfat. Phản ứng diễn ra trong 6
giờ ở 150oC, với tỉ lệ số mol resorxinol và este etyl axetoaxetat là 1:2. Hiệu suất 72 %.
• Với xúc tác là boron triflorua đihiđrat
O
+
HO

OCH2CH3

CH3

BF3 .2H2O

O

+ C2H5OH + H2O

OH
CH3

HO

O

O

Theo tài liệu [8], các tác giả đã thực hiện phản ứng giữa resorxinol (30 mmol), este
etyl axetoaxetat (30 mmol) và 20,8 gam boron triflorua đihiđrat (200 mmol) được đun
nóng ở 600C trong 20 phút. Sau khi làm lạnh về nhiệt độ phòng, hỗn hợp được đổ vào

50 gam nước đá vụn. Rửa sản phẩm bằng nước và làm khô ngoài không khí thu được
sản phẩm thô. Kết tinh lại bằng dung môi CH 2 Cl 2 và CH 3 COOC 2 H 5 với tỷ lệ 9:1.
Hiệu suất phản ứng 98–99 %.
• Với xúc tác là LiBr
O
+
HO

OCH2CH3

LiBr
750C

CH3

O

OH

không dung môi

CH3

+ C2H5OH + H2O
HO

O

O

Theo tài liệu [25], đun nóng ở 750C hỗn hợp gồm 1,1 gam resorxinol (10 mmol) và
1,3 gam este etyl axetoaxetat (10 mmol) trong sự có mặt của 86 miligam LiBr (10% số
mol) trong 15 phút. Làm lạnh hỗn hợp bằng nước đá vụn, chất rắn thu được đem làm
khô và kết tinh lại bằng etanol. Hiệu suất phản ứng đạt 92 %.
1.2.4. Một số phản ứng chuyển hóa của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin
• Phản ứng với các dẫn xuất halogen
Theo tài liệu [15], khi đun hồi lưu 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) với các
phenaxyl bromua khi có mặt K 2 CO 3 (dung môi axeton) trong 3 giờ sẽ xảy ra phản ứng
thế hiđro của nhóm OH cho sản phẩm (1). Đun hồi lưu sản phẩm (1) với dung dịch
NaOH 1M trong 5 giờ thu được các dẫn xuất 4–metylfurobenzopyron thế (2).
CH3

+
HO

O

R

CO

CH2Br

O

Axe
ton
/

3h
-H ø
Br

(A)
R

KC
2 O

3

CH3

CH3
NaOH 1M
- H2O
O

O
(2)

O

5hø

R

CO

CH2

O

O
(1)

O


7–Hiđroxi–4–metylcoumarin phản ứng với este etyl bromoaxetat tạo thành este etyl
4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat

(3),

este

(3)

được

chuyển

hóa

thành

4–

metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (4) qua phản ứng với hiđrazin hiđrat. Sau khi

chuyển hóa hiđrazit này thành các hợp chất (E)–N–2–aryliđen–2–(4–metyl–2–oxo–
cromen–7–yloxi)axetohiđrazit (5a–l) bằng phản ứng với anđehit thơm, có thể thu được
các dẫn xuất chứa dị vòng thiazoliđin (6a–l) khi cho các chất (5a–l) phản ứng với axit
thioglycolic. Sơ đồ phản ứng như sau[20]:
O
CH3
Br
O

CH3

CH3

O

OH

O

axeton, K CO 12h
2
3 ,

O
O

O

O
(3)

(A)
CH3

CH3

O

H2 NNH2 , etanol 2-4h
CH3
NH

O

O
(5a-l)

ArCHO

N

O
O

C6H5

HSCH2COOH

NH
O

O

NH2

O
(4)

CH3

O

C6H5
NH
O

O

O
6a-l

S
N

O
O

Ar

Ar

Ar

a

2–Hiđroxiphenyl

e

2,5–Đihiđroxiphenyl

h 4–Hiđroxi–3–metoxiphenyl

b

2–Clorophenyl

f

3,4–Đihiđroxiphenyl

i

2–Hiđroxi–5–nitrophenyl

c

3–Clorophenyl

g

3–Phenoxiphenyl

k

4–N,N–đimetylaminophenyl

d

Stiryl

h

2,4–Đihiđroxiphenyl

l

2,3–Đihiđroxiphenyl


• Phản ứng axyl hóa[26]
7–Hiđroxi–4–metylcoumarin tác dụng với axyl clorua tạo sản phẩm (7).
CH3
CH
3

O
+ CH3COCl

HO

H3C

O

O

+
O

O

HCl

O

(7)

(A)

• Phản ứng hiđrazit hóa dẫn xuất của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin[19]
Khi cho este (8) tác dụng với hyđrazin hyđrat trong metanol ở nhiệt độ phòng sẽ thu
hiđrazit (9).

CH2CONHNH2

CH2COOC2H5
O
+H2NNH2

HO

O

H3C

O

+
O

O

C2H5OH

O

(9)

(8)

• Phản ứng với amiđo/imiđo ancol [34]
Khi cho 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) phản ứng với phtalimiđometylmetanol (10)
trong etanol có chứa axit HCl đặc, ta sẽ thu được sản phẩm thế ở vị trí số 8 (11).
CH3

CH3

O

+

HCl
HO

O

O

+ H2O

C2H5OH
HO

O

O

N
OH

(A)

O

O
N

(10)
O

(11)


1.2.5. Một số ứng dụng của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin[4]
Tác dụng đáng chú ý của các dẫn chất coumarin là chống co thắt, làm giãn nở động
mạch vành. Theo tài liệu [4] nhận thấy đối với coumarin đơn giản nếu OH ở vị trí C–7
được axyl hóa sẽ làm tăng tác dụng chống co thắt, gốc axyl có hai đơn vị isopren (ví dụ
geranyloxi) thì tác dụng tốt nhất. Đối với nhóm psoralen; nếu nhóm hiđroxi, metoxi
hay isopentenyloxi ở vị trí C–5 hay C–8 thì tăng tác dụng. Đối với nhóm angelicin, nếu
có nhóm metoxi ở C–5 hay C–5 và C–6 cũng tăng tác dụng.
Những dẫn chất axylđihiđrofuranocoumarin và axylđihiđropyranocoumarin có tác
dụng chống co thắt rất tốt. Nhóm axyl ở đây tốt nhất là có 5 cacbon, nếu kéo dài mạch
cacbon thì tác dụng bị hạ thấp.
Tác dụng chống đông máu của coumarin cũng được biết từ lâu. Nhưng chú ý rằng
tính chất này chỉ có đối với các chất có nhóm thế OH ở vị trí 4 và có sự sắp xếp kép
của phân tử, ví dụ chất đicoumarol lần đầu tiên được phát hiện khi chất này sinh ra
trong khi ủ đống các cây thuộc chi Melilotus và khi súc vật ăn thì bị bệnh chảy máu do
làm giảm sự tổng hợp prothrombin. Hiện nay đicoumarol được chế tạo bằng con đường
tổng hợp.
Tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến chỉ được thấy ở
những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelixin, xanthotoxin, imperatorin.
Nhiều dẫn chất coumarin có tác dụng kháng khuẩn, đặc biệt chất novobioxin – một
chất kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng có trong nấm Streptomces niveus.
Một số hợp chất có tác dụng chống viêm, ví dụ calophyllolid có trong cây mù u –
Calophyllum inophyllum có tác dụng chống viêm bằng 1/3 oxyphenbutazon, calanolid
là các dẫn chất coumarin có trong cây mù u – Calophyllum lanigerum thì gần đây được
phát hiện thấy có tác dụng ức chế HIV.

Một số dẫn xuất của coumarin

Coumarin đơn giản:

Novobioxin

oxicoumarin và
O

ankyloxicoumarin
R5

O

O

O

O

R4

R6

R3

O

NH

OH

O

OH

O

OH
R7

O

O

NH2

R8

Đicoumarol

Angelixin

HO

OH

O

O

O

O

O
O

O


1.3. Vài nét về 1,3–thiazoliđin–4–on
1.3.1. Cấu tạo, danh pháp
1,3–Thiazoliđin–4–on là dị vòng 5 cạnh chứa dị tố nitơ và lưu huỳnh, là dẫn xuất
của thiazoliđin với nhóm cacbonyl ở vị trí số 4.
1,3–Thiazoliđin–4–on là phân tử phân cực, có công thức phân tử là C 3 H 5 ONS, khối
lượng phân tử M=103, có công thức cấu tạo như sau :
O
4
5
S
1

3
NH

2

1.3.2. Tổng hợp 1,3–thiazoliđin–4–on và dẫn xuất
Sachin Malik và các cộng sự đã tổng hợp 2–imino–1,3–thiazoliđin–4–on (12) đi từ

thioure và axit cloroaxetic ở nhiệt độ thấp (từ 0–5oC). Sản phẩm này được chuyển hóa
thành 1,3–thiazoliđin–2,4–dion (13) dưới tác dụng của lò vi sóng[25].

O
H2N

OH

NH2
Cl
+

0 - 5oC

O

S
O
NH
S
(13)

O

Lò

v

n g,
i só

W
250

S

NH
NH
(12)


1,3–Thiazoliđin–2,4–dion (13) cũng được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp
của axit cloroaxetic và thiosemicacbazit trong dung môi etanol như tài liệu [24] mô tả.
O

ClCH2COOH

+

H2N

NH

C

NH2

H SO
2 4

NH
S

S

(13) O

Jubie và các cộng sự đã tổng hợp 3–(metoxiphenyl)–2–aryl–1,3–thiazoliđin–4–on
(16) thông qua sơ đồ chuyển hóa sau[6].
NH2

CH3O

Ar - CHO
EtOH

N

CH3O

(14)

Ar

HC

(15)
HSCH2COOH
Ar

S
N

CH3O

(16)

O

Desai KR và các cộng sự tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3–thiazoliđin–4–on (18)
trong lò vi sóng bằng cách cho hợp chất azometin (17) tác dụng với axit thiolactic[22].
O

N
N
Cl

S
H3C
Cl

lò vi sóng, 6-7 phút
HSCH(CH3)COOH

N
S

N
S
H3C

(17)

Cl
(18)

Cl


Ranjana và các cộng sự đã tổng hợp 2–isonicotinoylhiđrazido–1,3–thiazoliđin–4–
on (21) bằng phản ứng giữa isonicotinoyl thiosemicacbazit (20) với axit cloroaxetic
trong etanol có mặt CH 3 COONa khan. Sơ đồ chuyển hóa như sau[27]:
O
NH2
NH

NH2

NH

NH4SCN
HCl 1N

N

O

O
NH
N

S

N
ClCH2COOH
C2H5OH, AcONa

NH

O

S

N
(21)

(20)

(19)

NH

Theo tài liệu [22], các tác giả đã tổng hợp dẫn xuất của 1,3–thiazoliđin–4–on (23) từ
toluen và thioure có mặt 1,8–điazabicyclo[5.4.0]unđec–7–en (DBU) theo sơ đồ sau:
O

1) DBU, CHCl3
CH3
(22)

2) Thioure

HN

3) NaOH, H 2O, DME 53%
HN

S

(23)

Từ chất ban đầu là 6–bromo–1,3–benzoxazin–4–on (24), dẫn xuất của 1,3–
thiazoliđin–4–on (27) đã được tổng hợp như tài liệu [38] mô tả.


Theo tài liệu [9], các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3–thiazoliđin–4–on (33, 34) cũng được
tổng hợp từ axit (2S)–2–amino–3–metylbutyric (L–valin) và benzoyl clorua thông qua
các chuyển hóa sau:

H3C

H3C

O

CH3

NH

H2N

H3C

O
OH

a

OH

CH3

CH3
O

NH

b

CH3
O

O

(28)

(29)

O

O

H3C

CH3

(30)

S
R1
NH

NH

CH3

d

NH

NH

H3C

O

c

NH

NH2

NH
O

(32)

O

f

(31)

e
O

H3C

CH3

S

CH3

NH
H3C

O

N

NH

CH3

O
NH
N

NH
O

N

S

N

O

R1

(34)
O

R1

(33)

Trong đó:

Giai đoạn

Điều kiện phản ứng

a

C 6 H 5 COCl/ NaOH

b

CH 3 OH, H 2 SO 4 , đun hồi lưu

c

H 2 NNH 2 .H 2 O, đun hồi lưu

d

R 1 –N=C=S, đun hồi lưu

e

BrCH 2 COOC 2 H 5 , CH 3 COONa khan, C 2 H 5 OH, đun hồi lưu

f

CH 3 CHBrCOOC 2 H 5 , CH 3 COONa khan, C 2 H 5 OH, đun hồi lưu


1.3.3. Một số phản ứng chuyển hóa 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất

Từ 2–metylbenzimidazol (35), Rajivet đã chuyển hóa thành các dẫn xuất của 3–{5–
[(2–metylbenzimiđazol–1–yl)metyl]–1,3,4–thiađiazol–2–yl}–2–phenyl–1,3–
thiazoliđin–4–on (40). Cho các anđehit thơm khác nhau ngưng tụ với nhóm metylen
linh động trong phân tử hợp chất (40), sản phẩm tạo thành là các dẫn xuất của N–[2'–
{2–thế–phenyl–5–thế–benzyliđen–1,3–thiazoliđin–4–on}–5'–metylen–1',3',4'–
thiađiazol]–2–metyl–benzimidazol (41). Các hợp chất (41) có khả năng kháng các
chủng vi khuẩn như Bacillussubtilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia,
Streptococcus aureus, Fusarium oxisporium…. và nấm Trichoderma viride ở nồng độ
50 và 100 ppm[6].
N
CH3

N

ClCH2COOC2H5

CH3

N

H2NNHCSNH2

CH3
N

N

NH

(35)

(36)
N
N

(39)

CH2COOC2H5

(37)

H2SO4/NH3

CH3
N

CH2CONHNHCSNH2

N
S

N

CHAr

HSCH COOH

N

N

CH3COOH

N

CH3

N

Ar1CHO

2

NH2

S

(38)

ZnCl

2

N
N

Ar2CHO

CH3 Ar1
N N

S

S

C H ONa
2 5

N
N

CH3 Ar1
N N

N

(40)

Ar2

N

S
O

S

(41)

O

Từ 1–axetyl–4–metylthiosemicacbazit (42), các dẫn xuất của 1,3–thiazoliđin–4–on
cũng được tổng hợp và chuyển hóa theo sơ đồ sau[14]:


BrCH2COOH
H3C

NH

C
S

NH

NH

C

CH3

2.R1SCN
S

N

(43)
R1 =

H2C

CH

H2C

C

NHCOCH3

R2

CH2

CH

N

CH2

S

N

N

R2

N

N
N

NHR1

S

CH3

S

HN

COOH

Br

CH3

1.BBr3
2. -HBr

O

R1

S

S
(44)

CH2

CH3

O

N

1.HCl

N

O

(42)

CH3

O

CH3

O

O

N

S

(46)

N

N

(45)

O

R1

R2 = H, CH3,OH, CH2OH, CH2COOH, CH2OCH3
NH(CH3)2
S

CH3

CH2N(CH3)2

N
O

N

N

N
S

O

R1

(47)

1.3.4. Một số ứng dụng của 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất
• Dẫn xuất của dị vòng 1,3–thiazoliđin–4–on có nhiều ứng dụng, chẳng hạn như :
Các dẫn xuất của dị vòng 2,3–điaryl–1,3–thiazoliđin–4–on
có khả năng chống virut, chống oxi hóa tế bào chất, chống lại
virut HIV–1 IIIB và HIV –2 ROD [22].

Hợp chất có nhóm thế ở vị trí số 2 của vòng 1,3–thiazolin–4–on là chất chống oxi
hóa[31] :


Pioglitazon[7] hay còn được gọi là 5–(4–[2–(5–etylpyridin–2–yl)etoxi]benzyl)
thiazoliđin–2,4–đion là thuốc có tác dụng kiểm soát và hạ đường huyết trong cơ thể bằng
cách giảm đề kháng insulin[41].

Pioglitazon
Hợp chất 4–oxo–2–pentyl–1,2–thiazoliđin–3–cacboxamit có hoạt tính kháng khuẩn,
kháng tế bào ung thư tuyến tiền liệt[29].
H2N

H3C

CH2

CH2

CH2

O
O

N

CH2

S

Milan và các cộng sự tổng hợp N–(2–aryl–4–oxo–thiazoliđin–3–yl)–2–(4–metyl–2–
oxocromen–7–yloxi)axetamit. Hợp chất này là chất chống oxi hóa mạnh hơn cả axit
ascorbic[32].
CH3

O
NH
O

O

N

O
O

S

Ar

Các dẫn xuất của 5–{[5–(3,4–điclorophenyl)tetrahiđrofuran–2–yl]metyliđen}–2–
imino–1,3–thiazoliđin–4–on có khả năng kháng khuẩn, kháng vi trùng[37].


N

R

S

Cl

N

O

R'

Cl
O

Ciglitazon–tên

hệ

thống

là

R

R’

C6H5

C 6 H 4 OCH 3

C6H5

C 6 H 4 CH(CH 3 ) 2

C6H5

C 6 H 4 CH 3

C6H5

C 6 H 4 NO 2

5–{4–[(1–metylcyclohexyl)metoxi]benzyl}–1,3–

thiazoliđin–2,4–đion có tác dụng làm giảm đáng kể lượng hormon kích thích sự tăng
trưởng các mô ở mạch máu, là tác nhân điều chỉnh lượng đường huyết trong máu, ức
chế tế bào gốc trung mô của con người sinh ra osteoblastogenesis[40].
O
CH3

NH
S

O
O

Ciglitazon
Theo Kaushik Basuc, một số dẫn xuất của 1,3–thiazoliđin–4–on có khả năng chống
virut HIV–1 IIIB , virut viêm gan C (HCV) như[29]:
Cl

S

O

O

N

Cl

S

N
Cl

N

Cl

CH3
H3C

EC 50 (HIV–1 IIIB ) = 0,044µM

EC 50 (HIV–1 IIIB ) = 0,08µM