tổng hợp và chuyển hóa 4,6 dimethylpyrimidine 2 thiol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HĨA HỌC
Chun ngành: Hóa hữu cơ
Đề tài:

TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HĨA
4,6-DIMETHYLPYRIMIDINE-2THIOL

Người hướng dẫn khoa học:
Sinh viên thực hiện:

TS. Nguyễn TiếnCông

Phạm Ngọc Nam

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2013


LỜI CẢM ƠN
Để có thể hồn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp này, ngồi sự nỗ lực của
chính bản thân em cịn có sự giúp đỡ tận tình của q thầy cơ và các bạn sinh viên
khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh.
Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến:
Thầy Nguyễn Tiến Công, người không những đã hướng dẫn mà cịn dìu dắt,
tận tình giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp.
Thầy Trương Quốc Phú, người đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ IR của các
hợp chất và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất có thể để em có thể hồn thành khóa

luận.
Thầy Đặng Vũ Lương, phịng NMR – Viện khoa học và cơng nghệ, viện Hóa
học Việt Nam, đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC
của các hợp chất đã tổng hợp được.
Q thầy cơ phịng phân tích trung tâm, trường Đại học Khoa học Tự nhiên
đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ LC-MS của các hợp chất tổng hợp được.
Cơ Trần Thị Minh Định, phịng vi sinh, khoa Sinh học, trường Đại học Sư
phạm thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi cho em thăm dò hoạt tính
sinh học của các chất tổng hợp được.
Quý thầy cơ, gia đình, bạn bè và đặc biệt là các bạn sinh viên trong nhóm
khóa luận đã ln dành nhiều tình cảm, động viên và hỗ trợ cho em trong suốt thời
gian theo học tập tại trường và trong thời gian thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp.
Do kiến thức và kinh nghiệm cịn hạn chế nên khóa luận khơng tránh khỏi
những thiếu sót. Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu
từ Thầy, Cô và các bạn để đề tài được hồn thiện và có ý nghĩa hơn.
Kính chúc q thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức
khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất!
Tp.HCM, ngày 10 tháng 05 năm 2013
Phạm Ngọc Nam


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN .............................................................................................................2
LỜI MỞ ĐẦU .............................................................................................................5
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .......................................................................................7
I. Pyrimidine .................................................................................................7
I.1. Đặc điểm cấu tạo................................................................................7
I.2. Tính chất vật lý ..................................................................................8
I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine .........................................................8
I.4. Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol ............................................13

II. Hydrazide...............................................................................................17
II.1 Đặc điểm cấu tạo .............................................................................17
II.2. Phương pháp tổng hợp hydrazide và một số hướng chuyển hóa ...18
III. Giới thiệu về 1,2,4-triazolo[4,3]pyrimidine .........................................25
IV. Giới thiệu về hợp chất amide ...............................................................31
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM................................................................................35
I. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM .......................................................................35
II. TỔNG HỢP ...........................................................................................36
II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1) .................................36
II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide
(2) ......................................................................................................................37
II.3. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3)
...........................................................................................................................38
II.4.

Tổng

hợp

2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-

yl)thio)-N-(4-nitrophenyl)acetamide (4a) .........................................................39


II.5.

Tổng

hợp

2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-

yl)thio)-N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (4b) ...................................................40
II.6.

Tổng

hợp

2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-

yl)thio)-N-(p-tolyl)acetamide (4c) ....................................................................41
III. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ: .......41
III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy:........................................................41
III.2. Phổ hồng ngoại (IR): .....................................................................42
III.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: ..............................................42
III.4. Phổ khối lượng (HR-MS):.............................................................42
III.5. Thăm dị hoạt tính sinh học: ..........................................................42
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..........................................................44
I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1) ..........................44
II. Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide (2): 46
III. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3):
...........................................................................................................................50
IV. Tổng hợp dẫn xuất thế N-Aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide: ......................................................................57
V. Thăm dị hoạt tính sinh học ...............................................................70
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .............................................................71
CHƯƠNG V: TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................72
PHỤ LỤC ..................................................................................................................79

LỜI MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, hóa học các hợp chất
dị vịng ngày càng phát triển và có nhiều ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực của
đời sống và kỹ thuật. Thực tế nghiên cứu cho thấy, hằng năm, số công trình nghiên
cứu về hóa học dị vịng chiếm hơn nữa số cơng trình nghiên cứu về hóa học hữu cơ
nói chung, điều đó cho thấy vị trí vơ cùng quan trọng của hóa học dị vịng.
Dị vịng pyrimidine được biết đến như một hợp chất đóng vai trị chuyển hóa
sinh học, nó là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil – Những hợp
chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,…
Bên cạnh đó các dẫn xuất chứa dị vịng pyrimidine là một đối tượng hấp dẫn
để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn bởi lẽ các dẫn xuất
chứa dị vịng pyrimidine có những đặc tính sinh học quý báu như kháng khuẩn,
kháng nấm, chống viêm,…ngồi ra các dẫn xuất chứa dị vịng pyrimidine còn được
dùng làm thuốc chữa những bệnh thường gặp như thương hàn, sốt rét, ho,…đến
những bệnh thế kỷ như lao, cúm, giang mai, AIDS…
Nhìn lại lịch sử nghiên cứu, các dẫn xuất sulfanyl của dị vịng pyrimidine
thường có những đặc tính sinh học kháng khuẩn, kháng nấm, chống vi sinh cao. Với
ý nghĩa thực tiễn và tầm quan trọng của dị vịng pyrimidine cũng nhu các dẫn xuất
sulfanyl của nó đã thúc đẩy chúng tôi quyết định thực hiện đề tài:

Tổng hợp và chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol
Mục tiêu của đề tài:
 Từ acetylacetone và thiourea tổng hợp được hợp chất 4,6dimethylpyrimidine-2-thiol.
 Tiếp tục chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành
hợp chất ester, hydrazide và hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidine-3-thiol. Sau đó tiếp tục chuyển hóa hợp chất này thành
các dẫn xuất N-aryl 2-[(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin3-yl)thio]acetamide.


 Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương
pháp phổ hiện đại IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, HRMS.

 Thăm dị hoạt tính sinh học của các dẫn xuất amide tổng hợp được.


CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
I. Pyrimidine
I.1. Đặc điểm cấu tạo
Pyrimidine là một hợp chất hữu cơ ở dạng dị vòng thơm điển hình. Có cấu
tạo gần giống benzene, pyrimidine có hai nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 3. Đồng
phân của pyrimidine là diazine (nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 2) và pyridazine
(nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 4).
Pyrimidine đơn giản nhất có cơng thức phân tử là C 4 H 4 N 2 , khối lượng phân
tử là 80,088 gmol-1 và có cơng thức cấu tạo như sau:
1
N
6

2

5

N3
4

So với benzene, pyrimidine có nhiều sự thay đổi về tính đối xứng phân tử, độ
dài, góc của các liên kết cũng như mật độ electron trên mỗi ngun tử. Tuy nhiên,
trong dị vịng pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử carbon số 2 và số
5 (trục đối xứng 2,5). Liên kết giữa carbon-carbon trong phân tử pyrimidine có độ
0

dài khoảng 1,35 – 1,40 A , trong khi đó liên kết giữa nitrogen – carbon ngắn hơn,

0

khoảng 1,30 – 1,35 A . Theo tài liệu [11] độ dài và góc liên kết trong phân tử
pyrimidine cụ thể như sau:
1,34 N 1,32
1,36
1,39

1,31
N
1,33

Độ dài liên kết

N
115
122

128

116 115
N
123

Góc liên kết

Trên phổ tử ngoại của dị vịng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước
sóng 243 và 298 nm [8]. Trên phổ hồng ngoại, vân phổ đặc trưng cho dị vòng
pyrimidine là các dao động 1570, 1467, 1402 cm-1. Trong khi đó, trên phổ cộng

hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon
như sau [2]:
N
8.78

N

9.26

156.4

N

7.36

158.0

N

121.4

8.78

156.4

Độ chuyển dịch hóa học

Độ chuyển dịch hóa học

của các proton

của các carbon

Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống
pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực
hơn pyridine. Cụ thể, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2,42 D (momen lưỡng cực
của pyridine là 2,2 D) và có cấu trúc cộng hưởng như sau:
6
5
4

N
N

6

1

2

N
N

N
N

N
N

3

5

4

N1
N

2

3

Từ các cơng thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng pyrimidine có thể
tham gia phản ứng thế electrophile và nucleophile. Tuy nhiên, sự thế electrophile sẽ
ưu tiên xảy ra ở vị trí số 5 do vị trí số 5 ít bị mất hoạt hóa hơn cả. Đồng thời do ảnh
hưởng qua lại giữa hai nguyên tử nitrogen trong vòng, phân tử pyrimidine có tính
base yếu với hằng số phân li pKb 1 là 7,1 và pKb 2 là 12,7 [11].
I.2. Tính chất vật lý
Pyrimidine là chất lỏng không màu dễ tan trong nước và ethanol, có khối
lượng riêng là 1,016 gcm-3.
Pyrimidine nóng chảy ở 20 – 22oC và sôi ở 123 – 124oC.
Momen lưỡng cực (D) của pyrimidine vào khoảng 2,4 D.
I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine
Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, hóa học dị vịng nói
riêng, dị vịng pyrimidine ngày càng được các nhà khoa học quan tâm bởi những
ứng dụng của nó trong các lĩnh vực của đời sống và xã hội, đặc biệt là y dược. Mặc


dù dị vịng pyrimidine khơng có những đặc tính sinh học đáng kể, song những dẫn

xuất của dị vòng pyrimidine lại có những đặc tính sinh học vơ cùng q báu.
Trong ngành hóa được, pyrimidine được biết đến như một hợp chất quan
trọng giữ vai trị chuyển hóa sinh học. Nó là bộ khung của các phân tử thymine,
cytosine, uracil – những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,…
H
N

O

O

N

HN

HN

H
N

O
HN

CH3

NH2

O

O

Cytosine

Thymine

Uracil

Khơng những thế, pyrimidine cịn được tìm thấy trong thành phần cấu trúc
của vitamin, một trong những hợp chất rất cần thiết cho cơ thể như acid riboflavin
(vitamin B 2 ), thiamine (vitamin B 1 ) và acid folic (vitamin M).
CH3
HN

O
H3C

N

H3C
HOH2C

N

NH2

NH
N

N

O

S

(CHOH)3

N
N

CH3

HOH2CH2C
Thiamine

Riboflavin

H2N

N

N

N

H
N

OH

O

HN

COOH
COOH

Acid f olic

Bên cạnh đó, dị vịng pyrimidine cịn có mặt trong acid barbituric và các dẫn
xuất của nó, những hợp chất được sử dụng như thuốc ngủ, acid barbituric và


veranal. Ngồi ra, dị vịng pyrimidine cũng có mặt trong hợp chất alloxan, hợp chất
được biết đến với hoạt tính chống lại tác nhân gây ra bệnh đái tháo đường ở một số
loài động vật [16].
R1
N
O

H
N

S

O

N

O
O

NH

R2

O

R= H; CH3
R1= H; o-CH3; p-CH3; p-Cl

N O
H
Veranal

O

NH
N O
H
Alloxan

Vi khuẩn là nguyên nhân chủ yếu của nhiều bệnh thông thường như viêm
phổi, thương hàn, sốt rét, ho,…cũng như một số bệnh vô cùng nghiêm trọng như
lao, cúm, giang mai, AIDS,…Với những phương pháp khác nhau, các nhà khoa học
đã kiểm tra đặc tính kháng khuẩn của các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine và thu
được nhiều kết quả đáng kể.
Năm 1948, Hitchings [19] đã thực hiện một thí nghiệm trên một lượng lớn
các

hợp

chất

2,4-diamino

pyrimidine

và

các

dẫn

xuất

2-amino-4-

hydroxypyrimidine. Kết quả cho thấy các hợp chất này thể hiện mạnh mẽ hoạt tính
ức chế enzyme dihydrofolate (DHFR). Đặc biệt, một số dẫn xuất 2,4-diamino
pyrimidine có hoạt tính ức chế hợp bào của trùng sốt rét như pyrimethamine và
trimethoprim [12].

H3CO
C2H5
N
H2N

Cl
N
NH2
Pyrimethamine

N
H2N

OCH3
OCH3

N

NH2
Trimethoprim

Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine cũng cho tác dụng kháng
nấm. Một trong những dẫn xuất được biết đến nhiều nhất là flucytosine, hợp chất
được sử dụng như một tác nhân chống nấm dùng cho việc điều trị nhiễm khuẩn toàn
thân nghiêm trọng, kháng mạnh với hai chủng nấm Candida và Cryptococcus[36].


N
F

O
HN

NH2
Fluctosine

Năm 2007, tác giả Naik và các cộng sự [31] đã tổng hợp được một số dẫn
xuất 2-[{2 (Morpholino)-3-pyridinyl-5-thio}-2-oxoethyloxadiazolyl]-amino-4-(2,4dichloro-5-fluorophenyl)-6-(aryl)pyrimidine, những hợp chất thể hiện tính kháng
khuẩn mạnh với các chủng khuẩn E.coli, S. aureus, S. typhii và B. subtilis.

R
Cl

O
N

N

O

N
S

N
H

O

N

N N

Cl
F

R= 4-CH3C6H4; 4-ClC6H4; 2,4-(Cl)2C6H3;
4-FC6H4; 3,4,5-(OCH3)3C6H2

Trước đó 3 năm, vào năm 2004, nhóm tác giả Mishra [30] đã tổng hợp được
các dẫn xuất khác nhau của dị vịng pyrimidine có tác dụng kháng mạnh với hai

chủng nấm P. infestans và C. falcatum.
R
HN
R'
N

N
N
CH3

NH
O O

R= C6H5; p-ClC6H4; m-O2NC6H4; p-OCH3C6H4
R'= m-O2NC6H4; p-OCH3C6H4

Không chỉ dừng lại ở hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, khi xã hội loài
người đối mặt với những căn bệnh thế kỷ như ung thư, viêm, đái tháo đường, hạ
huyết áp, v.v…Các nhà kha học đứng trên con đường phải đi tìm những hợp chất có
tác dụng chống lại những căn bệnh ấy. Và dị vòng pyrimidine cũng là một trong
những hợp chất đầu tiên được các nhà hóa sinh học để ý, quan tâm đến [38].


Năm 2008, tác giả Palwinder Signh [35] và các cộng sự đã tiến hành phản
ứng

giữa

5-benzoyl/5-carbaldehyde-/5-(3-phenyl

acryloyl

o-6-hydroxy-1H-

pyrimidine-2,4-dione với các amine để thu được các enamine tương ứng và nghiên
cứu hoạt tính sinh học của các enamine này. Kết quả của cơng trình đó là những
hợp chất tìm được có tác dụng khá tốt với hơn 59 loại khối u ung thư trên cơ thể con
người như bệnh bạch cầu, khối u ác tính, ung thư phổi, ruột kết, não, buồng trứng,
ung thư vú, ung thư thận…
CH3
N
O

O
H3C

NH

N
R

O

NH2

R= H; CH=CHPh, Ph

Sự quan tâm về tính chất kháng viêm của dị vịng pyrimidine được các nhà
khoa học quan tâm từ rất sớm. Năm 1992, nhóm tác giả Nargund [33] đã tổng hợp
một số dẫn xuất 2-mercapto-3-(N-alkyl) pyrimido [5, 4-c]cinnolin- 4-(3H)- one có

khả năng kháng viêm tốt.
R

N N

O
N

R1

HN
S

R= H; CH3
R1= H; o-CH3; p-CH3; p-Cl
Nhóm tác giả Desenko[14] đã tổng hợp một số dẫn xuất azolopyrimidine có
tác dụng giảm lượng glucose và lipid trong cơ thể con người.
N

N
N


Ngồi ra, các dẫn xuất chứa dị vịng pyrimidine cịn có tác dụng hạ huyết áp,
giảm đau, đặc biệt là ức chế sự tập hợp của các tiểu cầu. Điển hình như vào năm
1981, tác giả người Nhật, Fumiyoshi ishikawa và các cộng sự [18] đã tổng hợp
được các dẫn xuất chứa dị vịng pyrimidine có tác dụng ức chế sự tập hợp các tiểu
cầu.
R1
N

O

H
N

S

N
R2

Và còn nhiều nữa những hợp chất chứa dị vịng pyrimidine có những đặc
tính sinh học quý báu được ứng dụng rộng rãi trong y học.
I.4. Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol
Trong số các dẫn xuất của pyrimidine, các dẫn xuất sulfanyl được nhiều tác
giả quan tâm đến, do các dẫn xuất sulfanyl có khả năng tạo phức với kim loại và là
chất trung gian để tổng hợp nhiều hợp chất phức tạp. Có khá nhiều phương pháp để
tổng hợp các dẫn xuất này. Chẳng hạn như phương pháp đóng vịng từ
acetylacetone với thiourea, đóng vịng từ 1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea
[15]:
CH(OEt)2

NH2

CH(OEt)2

H2N

N

EtOH, HCl

+
S

N

SH

Năm 1959, R.R. Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất pyrimidin2(1H)-thione và một số dẫn xuất của chúng [37].
Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hưởng của các
nhóm thế -CH 3 và -NH 2 (tại vị trí 4 và 6) đến tính acid-base của pyrimidin-2(1H)thione [6]. Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine
bằng cách thực hiện phản ứng decarbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [22]. Trong phương
pháp này, tác giả đã tiến hành phản ứng bằng cách trộn tert-butyl S-(4,6dimethylpyrimidin-2-yl)thiocarbonate với xeri amino nitrate (Ce(NH 4 ) 2 (NO 3 ) 6 ) và


acetonitrile (CH 3 CN) rồi đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu
suất 96%. Bằng cách này, tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau.
Trong những năm gần đây, các tác giả tiến hành tổng hợp pyrimidine-2-thiol
bằng một con đường chung. Chẳng hạn như năm 2007, nhóm tác giả T.A. Naik và
K. H. Chikhalia đã tiến hành tổng hợp 4-(2,4-dichloro-5-fluoro phenyl)-6-(aryl)pyrimidine-2-thiol

từ

1-(2,4-dichloro-5-fluoro

phenyl)-3-(aryl)-2-propene-1-

one[31]:
S

Cl
Cl
F

R

H2N

Cl
N

NH2

Cl

SH

CH3ONa/CH3OH

N
F

O

Đến năm 2010, có hai nhóm tác giả cũng tổng hợp theo con đường đó nhưng
ở dãy chất khác. Nhóm tác giả Rita Bamnela và S.P. Shrivastava [41] đi từ một số
dẫn xuất thế của chalcone. Cịn nhóm tác giả Vijay Kumar Tirlapur, Narasimha
Gandhi, Raga Basawaraj và Rajendra Prasad Y [52] thì tổng hợp từ 1-(5bromobenzofuran-2-yl)-3-R-prop-2-en-1one. Cụ thể như sau:
S

R2

R1

H2N

NH2

R2

R1

EtOK/EtOH
O

N

NH
S

Br
Br

S
R
O

H2N

NH2

NaOH.aq
O

R

O
N

N

HS

Sau đó hai năm, vào năm 2012, nhóm tác gia P.B.Mohite, R.B. Pandhare và
S.G. Khanage đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất 4-phenyl-6-(5-phenyl-1H-


tetrazol-1-yl)pyrimidine-2-thiol từ các dẫn xuất thế 3-phenyl-1-(5-phenyl-1Htetrazol-1-yl)prop-2-en-1-one[34].
N N

N

S

N

N

R

H2N

N
N
R

NH2
N

NaOH.ap

O

N

N
HS

Sự tautome hóa của các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tác giả
quan tâm đến. Năm 1990, S. Stoyanov đã nghiên cứu q trình tautome hóa của 2sulfanylpyrimidine. Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dạng
tautome. Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung mơi (ethanol, nước và
dioxane), nhiệt độ, q trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân
bằng tautome [43]. Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu q trình tautome hóa
của 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử. Kết quả tính tốn
khá phù hợp với số liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [40].
Cũng trong năm 2003, M. S. Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của
muối 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11. Tác
giả đã thấy hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị ε
tương ứng là 3200-10400, 16700-20800 và 1600-5100. Đồng thời, tác giả cũng
nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến q trình ion hóa của phân tử [27]:

H3C

H3C
N
SH
N

H3C

H3C
N

pKa 3,5

SH

N

pKa 8,1

S

+ HCl

N

HCl
H3C

+

H

N
H3C

Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine,
phương pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì
các ngun liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững. Tuy nhiên, theo tài liệu mà
các tác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian
phản ứng khá lâu (tài liệu [6] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ


muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến
chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Theo tài liệu [8], các tác giả Trần Quốc
Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al 2 O 3 và dùng
K 2 CO 3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do nhằm
làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất.
Ester của acid carboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hydrazide
bằng phản ứng giữa ester với hydrazine hydrate ở các nồng độ khác nhau. Tác giả
Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản [8] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một
số hydrazide N-thế là dẫn xuất của (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)aceto
hydrazide và aldehyde thơm.
Theo tài liệu [4], các hydrazide N-thế chứa dị vòng pyrimidine được tổng
hợp từ acetylacetone và thiourea theo sơ đồ sau:
SH
O
H3C

O

+
(NH2)2CS/H

CH3

N

H3C

N 1. ClCH2COOC2H5

SCH2 C NHNH2
N
N O

2. H2N NH2

CH3

H3C

CH3

(Hr)ArC(O)CH3
Ar = 3-H2NC6H4, 4-BrC6H4, 3-O2NC6H4, 4-O2NC6H4, C6H5.
Hr = C5H4N
SCH2CONHN C Ar(Hr)
CH3
N

N

H3C

CH3

Từ hợp chất hydrazide trên, các tác giả Nguyễn Tiến Công, Lê Thị Thu
Hương, Trần Thị Hạnh, Nguyễn Thị Thục Oanh, Phạm Ngọc Nam [5] đã tổng hợp
thành dị vòng 4-amoni-1,2,4-triazole-2-thiol và tiếp tục chuyển hóa thành dẫn xuất
amide thế và dị vòng thiadizepine:


SH
O

SCH2CONHNH2

O
(NH2)CS

CH3

CH3

N

H3C

1. ClCH2COOC2H5
2. N2H4

N
(1)

CH3

N
H3C

N
(2)

CH3

1.CS2.KOH
2. N2H4
3. CH3COOH
S CH2
N
H3C

N N

N
NHN
2

(4a-d)

CH3

S CH2
SCH2CONHAr
ClCH2CONHAr

N
NHN
2

N

H3C

N N

(3)

X
SH

CH3

Ar= 4a: -C6H5
4b: 4-CH3C6H4
4c: 4-O2NC6H4
4d: C7H4NS- (benzothiazol-2-yl)

CHO
N

Cl
H3C

S CH2
N

N

N N
N
N

S
N

CH3

(5a-b)

X= 5a: -Cl
5b: -H

II. Hydrazide
II.1 Đặc điểm cấu tạo
Hydrazide thuộc vào nhóm dẫn xuất acid carboxylic, trong đó nhóm hydroxy
(-OH) đã được thay thế bằng nhóm –NHNH 2 . Vì vậy, các hydrazide thường có
cơng thức chung là RCONHNH 2 .
Các hợp chất hydrazide đơn giản thường có khối lượng vào mức trung bình,
mặt khác, cịn có liên kết hidro liên phân tử nên các phân tử hydrazide thường ở
dạng rắn, có nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ sơi khá cao.

Trên phổ IR, các hợp chất hydrazide thường có các vân phổ hấp thụ ở
1650 cm-1 – 1720 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm carbonyl (C=O).
Ngồi ra cịn xuất hiện đám vân phổ tù rộng, trải dài từ 3200 cm-1 – 3450 cm-1 đặc
trưng cho dao động hóa trị của liên kết –NH trong nhóm –NHNH 2 . Sở dĩ có hình
dáng tù rộng và trải dài như vậy là do các hidro trong nhóm này linh động, thường
tham gia liên kết hidro. Bên cạnh đó, nhóm –NH 2 thường cho vân phổ mảnh và
nhọn ở vùng tần số cao (thường ở gần 3300 cm-1).
Còn trên phổ 1H-NMR, các proton trong nhóm hydrazide thường cho tín hiệu
ở vùng trường rất yếu ~9-12 ppm vì các proton này linh động có sự tham gia liên

X


kết hidro với dung môi. Đôi khi, trên phổ đồ, tín hiệu này xuất hiện ở dạng tù rộng.
Lý do của việc này là do có hiện tượng trao đổi proton với dung mơi. Cịn trên phổ
C-NMR, tín hiệu của carbon trong nhóm carbonyl thường xuất hiện ở khoảng 160

13

– 170 ppm.
II.2. Phương pháp tổng hợp hydrazide và một số hướng chuyển hóa
II.2.1. Tổng hợp hydrazide
Người ta thường tổng hợp hydrazide bằng phản ứng giữa methyl hay ethyl
ester của acid carboxylic với hydrazine. Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng – tách:
NH NH2

H2N NH2

R C OR'

R C OR'
O

-H

- OR'

O

R C NH NH2
O

Cặp electron chưa liên kết trên nguyên tử nitrogen trong phân tử hydrazine là
một tác nhân nucleophile mạnh đồng thời sản phẩm hydrazide thường có độ tan vừa
phải trong dung môi nên hiệu suất phản ứng thường cao.
II.2.2.Một số hướng chuyển hóa hợp chất hydrazide
Hydrazide N-thế là sản phẩm tạo ra khi thay thế các nguyên tử hiđro của
nhóm –NH 2 trong phân tử hydrazide bằng các gốc hidrocarbon. Người ta tổng hợp
hydrazide N-thế qua phản ứng ngưng tụ hydrazide với hợp chất carbonyl:
R

C NHNH2
O

O C R'
R''

R

C NHN

C R'

O

R''

H2O

Hydrazide cũng là một trong những hợp chất trung gian quan trọng mà từ nó
các nhà khoa học tổng hợp được nhiều hợp chất chứa các dị vòng với những đặc
tính sinh học quý báu.
Khi cho hydrazide tác dụng với acid carboxylic trong sự có mặt của
phosphoryl trichloride (POCl 3 ), các tác giả [53] đã tổng hợp được dẫn xuất chứa dị
vòng 1,3,4-oxadiazole. Trong phản ứng này, phosphoryl trichloride có lẽ vừa đóng
vai trị chuyển hóa hợp chất acid thành chloride acid, vừa đóng vai trị chất hút nước
để khép vịng. Q trình xảy ra theo các giai đoạn sau:


N
N
N

O

O

O

NHNH

NHNH2
CH3 ArCOOH

N
N
N

CH3

N

Ar

O

Ar

N
N
N

POCl3
- H2O

POCl3
Cl

N

Cl

CH3

Cl

Dị vịng 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ hydrazide N-thế khi
có mặt xúc tác iodobenzene diacetate (IBD). Áp dụng phương pháp này, các tác giả
[23] đã tổng hợp thành cơng các hợp chất dạng 1,8-naphthyridinyl-1,3,4-oxadiazole
có hoạt tính kháng, khuẩn kháng nấm tốt:
O
NHN
N

N

CH Ar

N N
IBD

CF3

O
N

N

Ar

CF3

Đun hồi lưu hỗn hợp của hydrazide N-thế với acid formic, các tác giả [29]
đã thu được các dẫn xuất của pyrazole. Việc cải tiến quy trình tổng hợp bằng cách
sử dụng lị vi sóng đã cho kết quả rất khả quan (hiệu suất phản ứng luôn cao hơn
phương pháp cổ điển trong khi thời gian phản ứng rút ngắn chỉ còn lại vài phút):
O
R
O
HCOOH
CHAr
NH
RH2C
NHN
MW
N
Ar
H
Trong khi đó, qua phản ứng ngưng tụ giữa hydrazide với acetylacetone, các
tác giả [3] cũng thu được dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole:
O

N

O
N

CH2CONHNH2
CH3COCH2COCH3

N

CH3

CH2CO N
H3C
+ 2H2O

Một số thimyloxyacetohydrazide N-thế khi tham gia phản ứng với acid
thiomalic (HOOCCH(SH)CH 2 COOH) cho sản phẩm là những hợp chất dạng 2-


aryl-3-(2’-isopropyl-5’-methylphenoxyacetylamino)-5-carboxymethyl-4thiazoliđinone có tác dụng kháng Salmonella, một số vi khuẩn Gram âm và Gram
dương [42]:
O
CH2COOH

HOOCCH(SH)CH2COOH

OCH2CONH N

OCH2CONHN CHAr

Ar

Một số hợp chất 4-nitrosothimyloxyacetohydrazide N-thế cũng đã được tổng
hợp [51]. Khi cho các hydrazide thế này tham gia phản ứng với lần lượt với acid
thioglycolic, acid thiomalic hay acid thiolactic, người ta thu được các dẫn xuất 4thiazolidinone, còn khi cho phản ứng với chloroacetyl chloride thì thu được các dẫn
xuất 2-azetidinone:
X

XCH(SH)COOH

ON

ON
OCH2CONHN CHAr

S

O

N R
OCH2CONH
X = H, CH3, HCOOCH2

Cl
ON
ClCH2COCl

O

R

N
OCH2CONH

Cũng xuất phát từ hydrazide N-thế nhưng với tác nhân phản ứng là phenyl
isoxianat, các tác giả [9] lại nhận được sản phẩm là dị vòng 1,3,4-oxadiazole thế:
C6H5
O R

O
N
R
N
Ar
H5
C
6
N
N
C6H5
N
O
H
C6H5
Ar
N
O
H
Cho hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong môi trường kali
hydroxide/ethanol ở điều kiện thường người ta đã thu được muối kali


dithiocarbazate. Cũng trong môi trường phản ứng như vậy nhưng khi tiến hành
phản ứng ở nhiệt độ cao, sản phẩm nhận được lại là dị vòng 1,3,4-oxadiazole [21,
24]. Tuy nhiên, cả hai hai phẩm này khi được đun nóng với hydrazine đều tạo thành
dị vòng 1,2,4-triazole:

RCONHNH2

RCONHNHC SH
O

KOH/C2H5OH
t0

R

N2H4

N N

R

N N

N
H2N

O

SH

SH
Muối carbazate cũng được tạo thành trong phản ứng của hydrazide và phenyl

isothioxyanat. Áp dụng phương pháp này, Vashi và cộng sự [50] đã chuyển hóa hợp
chất 4-nitrosothimyloxyacetohydrazide thành muối carbazate, sau đó thực hiện phản
ứng khép vịng trong những điều kiện khác nhau để tạo thành các dẫn xuất chứa dị
vòng 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole hay 1,3,4-thiadiazole:

ON
NaOH/I2
OCH2

N N
O

ON

NHR

ON
OCH2CONHNHCONHR

NaOH
OCH2

N N
N
R

R = C6H5; 2-CH3C6H4; 3-CH3C6H4; 4-CH3C6H4;
2-CH3OC6H4; 3-CH3OC6H4; 4-CH3OC6H4;
2,4-(CH3)2C6H3; 3,4-(CH3)2C6H3;
3,5-(CH3)2C6H3; 5-Cl-2-CH3C6H3.

SH

ON
H2SO4

OCH2

N N
S

NHR

Khi cho hydrazide N-thế của acid terephtalic tác dụng với anhidride
propionic, các tác giả [13] đã thu được sản phẩm 1,4-bis[3-N-propionyl-2-aryl1,3,4-oxadiazolin-5-yl]phenylen:


O

O

NH N
N N
1600C C2H5
Ar
CHAr
O
O
H

O
ArHC
N HN

N N

O

Ar

C2H5

H

Ar = 4-ClC6H4; 2-ClC6H4; 2,4-Cl2C6H3; 4-CH3C6H4; 4-CH3OC6H4
4-HOC6H4; 4-N(CH3)2C6H4; 4-NO2C6H4; 3-NO2C6H4

Sử dụng tác nhân đóng vịng là bromine trong acid acetic băng, các tác giả
[7] đã tổng hợp được các dẫn xuất 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazole từ các hydrazide Nthế. Sơ đồ phản ứng như sau:
O
CHAr
HN N

O

Br2/CH3COOH
- 2HBr

N N
O

O
O

O

Ar

Ar = C6H5; 3-O2NC6H4; 4-O2NC6H4
4-CH3OC6H4; 3-HO-4-CH3OC6H3;
4-N(CH3)2C6H4; C6H5CH=CH.

Cũng với mục đích này, các tác giả [17] đã chuyển hóa thành cơng hydrazide
N-thế của các acid furyl carboxylic thành dị vòng 1,3,4-oxadiazole với các tác nhân
đóng vịng khác nhau: chì tetraacetate hay Nickel (IV) oxide:
R

N N

H
CHAr Pb(CH3COO)2
N N
O

R

O

O

O

Ar

Các dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole được tạo thành khi đun nóng nhẹ muối
carbazate (được tạo thành trong phản ứng của hydrazide và phenyl isothioxyanat)

với hydrazine [44]:
OH

O
N
H

H
N

H
N

OH
Ar

N2H4

S

N N

Ar
NH

N
NH2

NH2
NH2

Ar = 4-CH3C6H4; 4-CH3OC6H4; 4-ClC6H4
4-BrC6H4; 4-FC6H4; 2,6-(CH3)2C6H3

Khi cho muối muối kali dithiocarbazate tác dụng với các phenacyl bromide,
Hatem A. Abdel-Aziz và cộng sự [20] đã thu được các dẫn xuất thiazole:


H3C

H3C
N

CONHNH C SK

CONHNH2
S

N

CS2/KOH

N

N

Ar = C6H5; 4-BrC6H4

H3C

S

S
ArCOCH2Br

N

Ar
CONHN
S

S

S

N

Bằng

phản

ứng

giữa

muối

amoni

dithiocarbazate

với

natri

monochloroacetate, các tác giả [20] đã thu được dị vòng thiazolidine:
O
ArCH2C NHNH CSNH2
O
S

ClCH2COONa

ArCH2C NHNH N
O
S

S

Theo tác giả [10], khi cho 2-[2-amino-4-(4-chlorophenyl)-3-cyano-4Hchromen-7-yloxy]acetohydrazide tác dụng với các ankyl/ aryl isothiocyanate, tùy
thuộc vào sự có hay khơng có mặt của triethylamine (TEA) mà có thể thu được các
sản phẩm khác nhau. Carbothioamide tạo thành có thể tiếp tục được chuyển hóa
thành dị vịng thiazolidine khi cho tác dụng với ethyl chloroaxetat:


NHNH2
O
O
ArOH2COCHNN
O
H2N

Cl

ArOCH2C NHNH CNHR
ClCH2COOC2H5
O
S

RNCS

CN

R N
O

RNCS/TEA

N NH
ArOH2C

Cũng

N N

R1X

N
R

S

theo

tác

giả

ArOH2C

[10],

N
R

SR1

2-[2-amino-4-(4-chlorophenyl)-3-cyano-4H-

chromen-7-yloxy]acetohydrazide tác dụng với các aryliden malonitrile đã tạo thành
các hợp chất 5-imino-4,5-dihydro-1H-pyrazole thay vì tạo thành các hợp chất
aminocyanopyrazole. Trên phổ 1H-NMR của sản phẩm thu được xuất hiện 2 pic
đơn (cường độ tương đối bằng 1:2) ở 7,94-8,27 và 8,24-8,57ppm ứng với tín hiệu
của proton arylidene.
H2N
CHAr1
N
N

NHNH2
ArOH2CC

Ar1CH=CH(CN)2

ArOH2CC
O

O

Trong

cơng

NH

trình

[39],

tác

giả

đã

điều

chế

được

isonicotinoylthiosemicarbazide qua phản ứng giữa hydrazide với amino

isothiocyanate(NH 4 NCS) trong mơi trường acid. Isonicotinoylthiosemicarbazide
sau đó tiếp tục được chuyển hóa thành 2-isonicotinoylhydrazido-1,3-thiazolidin-4one và dẫn xuất:

S


NHNH2

O

S
NHNH

O

NHN

O

N
H

S ClCH2COOH

NH4NCS/HCl

N

C

NH2

O

CH3COONa

N

N
RBr

S
NHN

O

N
R
N

Phản ứng giữa hydrazide với acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic cũng tạo
thành dị vòng thiazolidine [26]:
O
CH2CONHNH2
N
HOOCCH2S)2CS
O(
S
Ar = 4-N(CH3)2C6H4; 4-N(C2H5)C6H4;
3-CH3O-4-HOC6H3; 4-C6H5C6H4

CH2CONHN
N
O
S
S
ArCHO

S

O

CH2CONHN
N
O
S
S

Ar
S

III. Giới thiệu về 1,2,4-triazolo[4,3]pyrimidine
Khi tiến hành ngưng tụ dị vòng 1,2,4-triazole và dị pyrimidine ta thu được
một hợp chất đa vòng gọi là 1,2,4-triazolo[4,3]pyrimidine. Hợp chất đa vịng đó tồn
tại ở 4 dạng đồng phân khác nhau lần lượt như sau [46]:

O