Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hoá dẫn xuất 3 -axetylcumarin và 3 - xetycromon đi từ o-hiđroxiaxetophenon

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
----------------------------





BÙI TẤT THÀNH



NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HOÁ
DẪN XUẤT 3 -AXETYLCUMARIN VÀ 3 - XETYCROMON ĐI
TỪ O-HIĐROXIAXETOPHENON




LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Thái Nguyên 2009

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
----------------------------





BÙI TẤT THÀNH



NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HOÁ
DẪN XUẤT 3 -AXETYLCUMARIN VÀ 3 - XETYCROMON ĐI
TỪ O -HIĐROXIAXETOPHENON




LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành : Hoá hữu cơ
Mã số : 60.4427
Cán bộ hƣớng dẫn : GS.TSKH : Nguyễn Minh Thảo





Thái Nguyên 2009


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3
LỜI CẢM ƠN


Với lòng biết ơn, tôi chân thành cảm ơn GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo đã
tận tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi trong quá trình
hoàn thành đề tài.
Tôi cảm ơn các thầy, cô giáo đang công tác tại khoa hóa và khoa sau Đại
học, trường Đại học sư phạm - Đại học Thái Nguyên; các thầy cô giáo, các anh
chị nghiên cứu sinh học viên cao học và các bạn sinh viên phòng tổng hợp hữu
cơ 2 khoa hoá trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội đã
giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài.
Tôi bày tỏ lòng cảm ơn tới Hội đồng sư phạm trường THPT Phúc Thọ -
Hà Nội, tới gia đình và các bạn học viên K15 - Hoá trường Đại học sư phạm
Thái Nguyên đã tạo điều kiện và luôn động viên kịp thời để tôi hoàn thành đề tài
này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn.











Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4
MỤC LỤC

Trang

MỞ ĐẦU
1
Chương I :
TỔNG QUAN

1.1
Các phương pháp tổng hợp vòng cumarin
3
1.1.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin 3
1.1.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesmann 3
1.1.3 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck với hệ xúc tác pala đi 6

1.1.4 Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất quinon 6
1.1.5 Tổng hợp cumarin theo phương pháp điện hoá 7
1.1.6 Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o - vinylphenolvà đietylmalonat 8
1.2
Các phương pháp tổng hợp vòng cromon
8
1.2.1 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và các este 8
1.2.2 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen với các anđehit thơm 9
1.2.3 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axít 9
1.2.4 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và DMF với xúc tác 10
1.2.5 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và clorua axít 10
1.2.6 Tổng hợp cromon theo phương pháp điện hoá 11
1.3
Sơ lược về các xeton

,

- không no.
11
1.3.1
Các phương pháp tổng hợp xeton

,

- không no
11
1.3.1.1 Phản ứng ngưng tụ các ankyl tri phenyl photphoclorua (R
2
PPh
3

Cl)
với anđehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vitting)
11
1.3.1.2
Tổng hợp từ sự phân huỳ các

- aminoxeton
11
1.3.1.3 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetoancol để
loại một phân tử nước
12
1.3.1.4 Sự quang đồng phân hoá của 4 - benzanamino - 3 -metyl - 5 - stiryl
isoxazolin
13
1.3.1.5
Tổng hợp các xeton

,

- không no từ axit cacboxylic và ankyl
vinylliti (RCH = CHli)
13
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
1.3.1.6 Cộng hợp các chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton

,

- không no đơn giản để tạo ra các xeton


,

- không no mới
khó điều chế bằng phương pháp thông thường
13
1.3.1.7 Oxi hoá theo Seagusa 14
1.3.1.8 Selen oxi hoá xeton 14
1.3.1.9
Một số phương pháp khác tổng hợp xeton

,

- không no.
15
1.3.1.10 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt 16
1.3.2
Cấu tạo và các dữ kiện phổ của xeton

,

- không no.
20
1.3.3
Tính chất hoá học của xeton

,

- không no
22

1.3.4
Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton

,

- không
no.
27
Chương II :
THỰC NGHIỆM

2.1
Tổng hợp các chất đầu
29
2.1.1 Tổng hợp phenyl axetat 29
2.1.2 Tổng hợp o - hiđroxiaxetophenon 29
2.1.3 Tổng hợp 3 - axetyl - 4 - metylcumarin 30
2.1.4 Tổng hợp 3 - axetyl - 2 - metylcromon 30
2.2
Tổng hợp các xeton

,

- không no dãy cumarin
31
2.3
Tổng hợp các xeton

,


- không no dãy cromon
32
2.4
Chuyển hoá một số xeton

,

- không no thành một số dẫn xuất
chứa vòng pirazolin
34
Chương III:
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1 Tổng hợp chất đầu : o-hiđoxi axetophenon 36
3.1.1 Tổng hợp phenyl axetat 36
3.1.2 Phản ứng chuyển vị Fries của phenylaxetat 36
3.2 Tổng hợp dẫn xuất 3 axetyl cumarin và 3 - axetylcromon 38
3.2.1 Phản ứng đóng vòng của o - hiđroxi axetophenon với etyl
axetoaxetat
38
3.2.2 Phản ứng đóng vòng của o - hiđroxi axetophenon với anhiđrit 42
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6
axetic
3.3
Tổng hợp các xeton

,


- không no
43
3.3.1
Tổng hợp các xeton

,

- không no đi từ dãy cumarin
44
3.3.2
Tổng hợp các xeton

,

- không no đi từ dãy cromon
50
3.4
Dữ kiện phổ và cấu tạo của các xeton

,

- không no
52
3.4.1
Xeton

,

- không no đi từ 3- axetyl -4-metyl cumarin
52

3.4.2
Xeton

,

- không no đi từ 3- axetyl -2-metyl cromonn
61
3.4.3
Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các các xeton

,

- không no đi
từ dãy cumarin
65
3.5
Chuyển hoá các xeton

,

- không no dãy cumarin thành hợp chất
chứa vòng pirazolin
67
3.5.1 Phương pháp chung tổng hợp chất chứa vòng pirazolin 67
3.5.2 Xác định cấu tạo của hợp chất chứa vòng pirazolin nhờ các thông
số vật lí, giá trị R
*
f và phổ hồng ngoại
67
Kết luận 69

Tài liệu tham khảo 71
Phụ lục










Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7
MỞ ĐẦU

Trong những thập kỷ gần đây, hoá học, đặc biệt là hoá học hữu cơ đã có những
bước phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã được nghiên
cứu tổng hợp toàn phần và bán toàn phần, trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra
nhiều phương pháp tổng hợp mới đem lại hiệu quả cao. Những hướng nghiên cứu này
đã đạt được những thành tựu to lớn và có ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống. Một
trong những hướng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính
sinh học cao, có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp
đến tính mạng con người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu cầu thiết yếu của con
người trong cuộc sống hiện đại. Bên cạnh các phương pháp tổng hợp tinh vi hiện đại,
thì các phương pháp tổng hợp cơ bản nhằm tạo ra các hợp chất đơn giản nhưng có hoạt
tính sinh học cao vẫn đang được các nhà tổng hợp hữu cơ quan tâm nghiên cứu.
Cumarin, cromon và các dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ khá
sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho

nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp
chất khác. Cumarin có nhiều trong cây đậu Tonka, cây cải hương, cỏ ngọt và cam thảo,
quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ nghệ vàng,...dưới dạng các
dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin), aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-
metylcumarin), herniarin (7-metoxicumarin), proralen, imperatori,...Sự có mặt của
cumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho cây, cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo
ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống
virus HIV... chúng được sử dụng nhiều làm thuốc chữa răng miệng (wafanin), hay
thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt (umbelliferone)...Nhiều dẫn xuất cromon là
các chất màu thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả. Khenlin có trong họ cây
hoa tán có tác dụng giãn mạch trợ tim, đặc biệt cromon còn có mặt trong các vitamin
như Tokoferol (vitamin E) hay dưới dạng glucozit như Quaxetin. Họ dẫn xuất quan
trọng nhất của cromon là flavonoit có trong nhiều loại cây, có các tác dụng quan trọng
như chống oxi hoá, chống chất độc của cây, ức chế kích thích sinh trưởng, tạo màu sắc
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8
và bảo vệ cây...Trong y học chúng có tác dụng kháng khuẩn, chống khối u, nâng cao
tính bền của thành mạch máu, tiêu biểu là Rutin có trong cây hoa hòe thuộc vitamin P.
Xeton

,

-không no là những hợp chất có những hoạt tính sinh học đáng chú ý
như kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại và trừ sâu...Mặt
khác trong phân tử còn chứa nhiều trung tâm phản ứng với hệ liên hợp của nối đôi
vinyl và nhóm cacbonyl-xeton, nên nó có khả năng tham gia nhiều phản ứng chuyển
thành nhiều loại hợp chất hữu cơ khác như pizazolin, isoxazolin, pirimiđin, flavon,..
Với mục đích tìm ra những hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao, chúng tôi đã
điều chế các xeton


,

-không no mới đi từ các dẫn xuất của cumarin và cromon bắt
nguồn từ 3-axetyl-4 metylcumarin vµ 3-axetyl-2- metylcromon và bước đầu tìm hiểu
về khả năng kháng khuẩn, chống nấm của chúng.


















Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

9
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng cumarin :
1.1.1. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp ngƣng tụ Perkin :

[4,7,15,25]

*Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của anđehit salixylic và anhiđrit axetic với
xúc tác là natriaxetat. Đây là phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin.
CHO
OH
(CH
3
CO)
2
O
O O
CH
3
COOH
CH
3
COONa
t
o
(70)

*Phản ứng của anđehit salixylic với este manlonat cũng tạo thành dẫn xuất
cumarin
CHO
OH
+
CH
2
COOC

2
H
5
C
O
OC
2
H
5
piperidinaxetat
-C
2
H
5
OH, t
o
c
O O

Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperidinaxetat làm xúc tác, và
cũng là phương pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin.
* Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất
anđehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperiđin:


1.1.2. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp Pesman :
[1,7, 12, 26, 53, 60]

Phương pháp Pesman tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc
este chứa nhóm β-cacbonyl. Hợp chất thông thường hay được sử dụng là etyl

axetoaxetat dưới tác dụng của axit H
2
SO
4
(đ) :
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10
OH
+
CH
2
C
C
O
O
CH
3
OC
2
H
5
O O
CH
3
CH
3
COONa
t
o

CH
3
COOH


Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu tạo
của phenol và loại xúc tác. Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả
năng phản ứng lớn nhất là resoxinol. Phản ứng có thể tiến hành ở điều kiện khá êm dịu.
OH
OH
H
2
SO
4
d
20 C, 24h
o
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
O
OC
2
H
5

CH
3
OH
OH

+
O
O
CH
3
OH
-H
2
O
-C
2
H
5
OH
(85%)


Một cách đáng tin tưởng, phản ứng xảy ra theo cơ chế:
-Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton được proton
hoá vào vòng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton so
với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin
chứ không phải vòng cromon.
-Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este của
etylaxetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin.
Một số tác giả

[1,12,26,53,60]
đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin trong
các dung môi khác nhau như nitrobenzen, PPA (axit poliphotphoric); với các xúc tác
như POCl
3
, CH
3
COONa, AlCl
3
… cũng cho kết quả rất tốt.

OH
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
O
O
CH
3
C
6
H
5
NO
2

AlCl
3
Khan
+

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

11
OH
+
POCl
3
O
CH
3
COOEt
O
C CH
COOEt
CH
2
O
CH
3
COOEtCH
2


OH
OH

+
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
C
6
H
5
NO
2
AlCl
3
khan
130-140
o
c
OO
CH
3
OH
+
C
2
H
5

OH
+
H
2
O


HO
OH
OC
2
H
5
O
H
3
C
OH
O
HO
OH
OH
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5

P.P.A, 70-80
o
C
-C
2
H
5
OH
-H
2
O
CH
3
O
H=85%



O
O
CH
3
HO COCH
3
CH
3
COCH
2
COOC
2

H
5
OH
OH
COCH
3
CH
3
COONa

OH
OH
COCH
3
+
CH
3
COCH
2
COC
2
H
5
CH
3
COONa
K
2
CO
3

t
o
th­êng
POCl
3
COCH
3
O O
CH
3
COCH
3
O
O
CH
3
OH
HO
COCH
3
O
O
CH
3
OH

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

12
COOH

HO
O OH
H
2
SO
4
,120
o
C
-CO,-H
2
O
O
O
OH
OHHO
H
2
SO
4
120
o
O OHO
(H=43%)
Umbeliferon


Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ
Pesmann, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác như H
3

PMo
12
O
40
,
H
3
PW
12
O
40
, H
4
SiW
12
O
40
...với hiệu suất cao
[57]
.
1.1.3. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp Heck với hệ xúc tác palađi :
[56]

OH
I
R
1
+
H
2

O, Et
3
N, PdCl
2
or Pd(OAc)
2
, 44-90%
O
R
1
R
O
COOEt
R

1.1.4. Tổng hợp cumarin từ các dẫn xuất quinon.
[28]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

13
O
O
H
3
CO OCH
3
O
OCH
3

H
3
CO
OH
3
CO
O
OCH
3
O
OH
H
3
CO
O
OCH
3
HO
OH
3
CO
O
OCH
3
OH
3
CO
OCH
3
O

OCH
3
OH
3
CO
O

1.1.5. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp điện hoá :
[ 33,48, 49,50, 54,55]









Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

14

1.1.6. Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o-vinylphenol và đietyl malonat.
[19]

R
1
R
2
R

3
OH
+
O
O
O
O
R
1
R
2
R
3
O O
O
O O
COOHR
1
R
2
R
3
H
2
O/H
+
or Etanol/OH
-

1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng cromon:

1.2.1. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các este
[7]

Tổng hợp này chính là sự ngưng tụ Claisen của este vói nhóm metylen hoạt
động trong axylbenzen:
COCH
2
CH
3
OH
HCOOEt
Na,20
o
C (-EtOH)
CH
3
O
O
H
OH
HCl/C
2
H
5
OH
t
o
O
O
CH

3
-H
2
O

Phản ứng thường được thực hiện qua 2 giai đoạn: Axyl hoá nhóm hidroxi
phenol và ngưng tụ Claisen nội phân tử với xúc tác bazơ.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

15
C
OH
O
CH
3
C
6
H
5
COCl
Piri®in
HCl
H
2
O
C
O
O
C
O

CH
3
C
6
H
5
KOH/Piri®in
20
o
C
O
O
C
6
H
5
OH
H
2
SO
4
CH
3
COOH
O
O
C
6
H
5

(95%)
-H
2
O

1.2.2. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm
[7,38]

Cromon có thể được điều chế từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm. Ở
giai đoạn đầu phản ứng xảy ra trong điều kiện của sư ngưng tụ anđol được xúc tác bởi
bazơ để tạo thành flavanon, rồi flavanon lại được đehiđro hoá thành flavon(tức là 2-
phenylcromon ). Tác nhân đehiđrohoá có thể sử dụng triphenylmetyl peclorat như là
một chất lấy ion hiđrua hoặc sử dụng lưu huỳnh như là tác nhân oxi hoá:
C
OH
O
CH
3
C
6
H
5
CHO
dd KOH
C
2
H
5
OH,20
o

C
O
C
6
H
5
OH
HCl/C
2
H
5
OH
t
o
O
O
C
6
H
5
(C
6
H
5
)
3
+
CClO
4
-

(CH
3
CO)
2
O/CH
3
COOH
140
o
C
O
C
6
H
5
OH
ClO
4
-
dd
NaHCO
3
20
o
C
O
O
C
6
H

5
-H
2
O

1.2.3. Tổng hợp cromon từ o-hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axit
[7,27,38]

Tương tự có thể nhận được flavon theo phương pháp Kostanheski-Robinson
nghĩa là bằng sự đun nóng o- hiđroxiaxylbenzen với anhiđrit của axit thơm và muối
của nó tới 200
o
C.
Ngoài ra còn thu được các dẫn xuất khác của cromon khi đun nóng o-
hiđroxiaxylbenzen với anhiđrit axetic và muối natriaxetat tới 150÷160
o
C
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

16
C
OH
O
CH
3
200
o
C
C
O

O
C
O
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
COCH
3
- H
2
O
+
(CH
3
CO)
2
O
(CH
3
CO)
2
O

1.2.4. Tổng hợp cromon từ các dẫn xuất o-hiđroxiaxylbenzen và DMF với
xúc tác POCl

3

[41]

OH
COCH
3
R
2DMF
POCl
3
O
C
N
CH
3
N
CH
3
H
O
CH
3
CH
3
R
X
O
CHO
O

R

HO O O
CH
3
COCH
3
2DMF
POCl
3
O OO
CH
3
O
CHO

1.2.5. Tổng hợp cromon từ các dẫn xuất o-hiđroxiaxylbenzen và clorua
axit:
[43]

R
CH
3
O
OH
+
Cl
O
Ar
BuOK,Py

R
O
OH
O
Ar
X
O
R
1
R
O
OH
O
Ar
X
R
1
R
O
O
O
Ar
X
R
1
R
O
O
O
Ar

X
R
1
SeO
2
R
CH
3
O
O
Ar
O

1.2.6. Tổng hợp cromon theo phƣơng pháp điện hoá:
[40,63]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

17





1.3. Sơ lƣợc về các xeton α, β-không no:
1.3.1. Các phương pháp tổng hợp xeton

,

-không no:
Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton


,

-không no, dưới đây là một số
phương pháp chính.
1.3.1.1. Phản ứng ngƣng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua
(RCH
2
PPh
3
Cl) với andehit pivuric (MeCOCHO) (Kiểu phản ứng Vittig).
[22]

RCH
2
P
+
Ph
3
Cl
CH
3
COCHO
R-CH=CH-CO-CH
3
NaHCO
3
(-HCl)
Ph
3

P O
R
H
H
COCH
3
-Ph
3
P=O


Hỗn hợp hai chất đầu được khuấy trộn đều, liên tục trong 20 giờ ở nhiệt độ phòng
trong dung môi là hỗn hợp nước – toluen với xúc tác NaHCO
3
. Thu được sản phẩm là
isoxazolylbutenon với hiệu suất 97%.
1.3.1.2. Tổng hợp từ sự phân hủy các

- aminoxeton:
[35,36,37]

Theo N.X. Kozlov và các cộng sự khi thực hiện phản ứng cộng hợp vòng giữa các
azometin với các metyl xeton thu được sản phẩm đóng vòng benzoquinolin và các
xeton

,

-không no.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

18

1.3.1.3. Tổng hợp bằng phƣơng pháp chƣng cất hồi lƣu điaxetoancol để loại
một phần tử nƣớc :
[2]

CO
CH
3
CH
3
CO
CH
3
CH
3
Ba(OH)
2
C
CH
3

CH
3

OH
CH
2
C
O

CH
3
I
2
-H
2
O
C
CH
3
CH
3
CH
O
CH
3
C

Do nước rất dễ dàng loại ra nên chỉ cần một ít tinh thể I
2
làm xúc tác cho quá
trình chưng cất điaxetoancol là cho hiệu suất cao 90%.
Cũng có thể điều chế xeton

,

–không no bằng phản ứng giữa một olephin, như
2–metyl–propen–1 và axetylclorua. Axetylclorua sẽ cộng hợp vào nối đôi của olephin
nhờ có mặt xúc tác ZnCl
2

hay AlCl
3
sinh ra cloxeton, sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ
loại 1 phân tử HCl và chuyển thành một xeton chưa no (metyl oxit) :
CCH
3
CH
2
CH
3
CH
3
COCl
CH
3
C CH
2
CO
CH
3
CH
3
Cl
HCl
CH
3
CCH
3
CH CO CH
3

1.3.1.4. Sự quang đồng phân hoá của 4-benzanamino-3-metyl-5-stiryl
isoxazolin:
[51]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

19
O
HN
CH
3
N
CHPh
CH
CHPh
N
N
Ph
CO
H
3
C
H
CH
CH Ph

Imidazolin thu được bằng cách bức xạ dung dịch isoxazolin trong benzen ở bức
xạ sóng 2527A
o

.
1.3.1.5. Tổng hợp các xeton

,

- không no từ axit cacboxylic và ankyl vinyl
liti (RCH=CHLi):
[18]

Ankyl vinyl liti có thể điều chế bằng cách cho Liti tác dụng với ankylvinyl-
halogenua.
RCH=CHX + 2Li RCH=CHLi + LiX

Những hợp chất cơ - liti có tính nucleophin lớn hơn so với những hợp chất cơ
magie tương ứng. Do đó, các hợp chất cacboxylat không bị tấn công bởi các hợp chất
cơ magiê nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ liti.
COOH COOLi
OLi
CH=CHR
OLi
CH=CHR
O
RCH=CHLi
RCH=CHLi

Cho CH
2
=CHLi vào huyền phù của axit cacboxylic trong dung môi (CH
3
OMe)

2

ở 5-10
o
C khuấy trộn tốt trong khoảng 18h, chế hoá bằng dung dịch HCl sẽ nhận được
vinylxeton.
1.3.1.6. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton

,

-không no đơn giản để tạo ra các xeton ,-không no mới khó điều chế bằng
phƣơng pháp thông thƣờng:
[13]

Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (I) ở dạng huyền phù trong
dung môi N-metylpirol (NMP) trong điều kiện êm dịu.
hυ
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

20
NMP, 23
0
C, 15 phót
N
H
O
OCu
SnBu
3
Cl

+
O
R
CH
3
I
Cl
O
CH
3
R
89%

1.3.1.7. Oxi hoá theo Seagusa:
[21,32,46]

Phản ứng được tiến hành qua hai giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: Tạo ete enol ở nhóm cacbonyl với tác nhân TMS-Cl (trimetyl
silyl clorua).
+ Giai đoạn 2: Oxi hoá ete thu được bằng các tác nhân oxi hoá là phức hay muối
của Pd(II)
Cơ chế phản ứng như sau:
R
O
TMS-Cl
R
OTMS
Pd(OAc)
2
R

O
R
O
Pd(II)
H
R
OTMS
Pd(II)
R
O
TMS-OAc
Pd(II)
Pd(0)

Với phương pháp này các tác giả [21] đã tiến hành tổng hợp được xeton

,

-
không no sau với hiệu suất cao.
O OTIPS
PMBO
H
LiTMP,TMS-Cl
THF,-78
o
C
TMSO OTIPS
PMBO
H

CH
3
Cl
Pd(dba)
2
O OTIPS
PMBO
H
(90%)

1.3.1.8. Selen oxi hoá xeton :
[21,47]

Phản ứng được tiến hành theo hai giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh, SeO
2
,
PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

21
+ Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton

,

-không
no bằng các tác nhân oxi hoá là H
2
O
2

, O
3
, và NaIO
4
.
Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:
O
bazo
O
O
SeC
6
h
5
PhSeBr
O
[ ]
O
Se
H
OC
6
H
5
O
+ C
6
H
5
SeOH

Ví dụ:
C
6
H
5
O
1.THF,-78
o
2.C
6
H
5
SeBr
C
6
H
5
O
Se
C
6
H
5
H
2
O
2
,piridin
CH

2
Cl
2,
-H
2
O
25
o
C,30phut
C
6
H
5
O
(66%)

1.3.1.9. Một số phƣơng pháp khác tổng hợp xeton ,-không no:
[4,23,24,52]
* Tổng hợp xeton

,

-không no từ clorua axit và ankin:
R'
R
Cp
2
Zr(H)Cl
toluene
R'' Cl

O
PdCl
2
(PPh
3
)
2
5mol%
R'' Pd
O
L
L Cl
Cp
2
Zn
R
R'
Cl
R''
O
R
R'
(91%)

* Tổng hợp xeton

,

–không no từ anđehit và ankenyltricloaxetat:

* Tổng hợp xeton

,

–không no từ clorua axit và anken:
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

22
O
R Cl
AlCl
3
R
O
Cl
R
O
+

* Tổng hợp xeton

,

–không no từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti:
h , N
2
-liBr
CH
3
CH

3
NO2
Ar
O
Ar
O
Br
+
CH
3
CH
3
NO2
Li
+
-HNO
2
CH
3
CH
3
Ar
O

1.3.1.10. Phản ứng ngƣng tụ Claisen – Schmidt :
[1,4,42]

Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với sự
tổng hợp các xeton


,

–không no. Bản chất là phản ứng ngưng tụ croton (cộng-tách)
giữa một anđehit và một metylxeton. Xúc tác có thể là axit hoặc bazơ. Sau khi loại một
phân tử nước ta thu được xeton

,

–không no.
Ví dụ: từ benzandehit và axetophenon đã ngưng tụ thành benzyliden –
axetophenon.
CHO COCH
3
+
+ H
2
O
CH=CH C
O

Cơ chế phản ứng: Gồm 2 giai đoạn, cộng anđol và đề hiđrat hoá anđol
+
-H
2
O
C
C C
O
C
CH C

O
OH
CH
2
C
O
C
O

 Với xúc tác axit:
*Giai đoạn anđol hoá : Axit có vai trò enol hoá hợp phần metylen và hoạt hoá
nhóm cacbonyl.
γ

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

23
+
H
+
R
C
O
H
R
C
OH
H
R
C

OH
H

H
+
(enol)
C
O
CH
3
Ar
C
OH
CH
2
ArH
C
OH
CH
2
Ar
- H
+


+
R
C
OH
H

C
OH
CH
2
Ar
- H
+
R
CH
OH
C
OH
CH
2
Ar
R
CH
OH
C
O
CH
2
Ar


*Giai đoạn đề hiđrat hoá anđol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành enol hay
cơ chế tạo thành cacbocation tuỳ theo bản chất nhóm thế trong anđol.
+ Nếu ở gần nhóm –OH là nhóm thế hút e thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm
C=O (ở xa hơn) để tạo ra enol rồi chuyển hoá thành xeton ,-không no:

O
2
N CH
OH
CH
2
C
O
R
O
2
N CH
OH
CH
2
C
O
R
O
2
N CH
CH C
O
R
H
+
O
2
N CH
OH

2
CH C
OH
R
-H
2
O
-H
+


+ Nếu ở gần nhóm –OH có nhóm thế đẩy electron, thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào
nhóm –OH và tách loại H
3
O
+
.
-H
+
CH
3
O CH
OH
CH
2
C
O
R
CH
3

O CH
OH
2
CH
2
C
O
R
CH
3
O CH
CH C
O
R
CH
3
O CH
CH
2
C
O
R
-H
2
O
H
+

 Phản ứng với xúc tác bazơ:
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

24
*Giai đoạn anđol hoá: Bazơ có vai trò hoạt hoá hợp phần metylen bằng cách
chuyển thành cacbocation liên hợp, cacbocation này sẽ cộng hợp vào nguyên tử
cacbon-cacbonyl của phân tử anđehit để tạo ra anion anđolat, sau đó mới proton hoá
thành anđol:
-OH
-
C
H
O
R
+


(2)
+H
2
O
CH CH
2
R
OH
CH
Ar
O
-
OH
+
OCH

2
C
Ar
+
H
2
O
(1)
H
OCH
2
C
Ar
OCH
2
C
Ar
O
CH
Ar
CH CH
2
R
O

Phản ứng anđol hoá axetanđehit trong môi trương bazơ thì tốc độ của giai đoạn
thuận (2) lớn hơn tốc độ giai đoạn nghịch (1) vì khi tiến hành phản ứng trong D
2
O
không thấy đơtơri đi vào nhóm metyl. Trong khi đó, phản ứng anđol hóa axeton trong

D
2
O thì lại thấy đơtơri đi vào nhóm metyl. Nguyên nhân là do hiệu ứng điện tử và hiệu
ứng không gian gây ra bởi nhóm metyl làm cho cacbanion khó tương tác với nguyên tử
cacbon-cacbonyl.
*Giai đoạn đề hiđrat hoá anđol: xảy ra ngay tiếp theo giai đoạn cộng anđol nhờ
tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đun nóng. Phản ứng xảy ra theo cơ chế E
1
qua
một cacbocation trung gian:
CH
OH
CH
Ar
CH
2
O
R
HOH
R
CH
CH
Ar
CH
O

Sản phẩm đề hiđrat hoá theo cơ chế E
1
nên thường là đồng phân trans.
Tốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất nhóm thế. Ảnh

hưởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạp vì hiệu ứng cấu trúc của hai giai đoạn
nucleophin và tách không giống nhau. Phản ứng ngưng tụ của andehit và xeton dị vòng
thường xảy ra êm dịu cho hiệu suất cao hơn.
Theo tài liệu [29], một số tác giả đã thành công khi dùng HCl làm xúc tác trong
tổng hợp xeton

,

–không no chứa dị vòng quinolin, dùng H
2
SO
4
là xúc tác trong phản
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

25
ứng ngưng tụ 4-fomyl quinolin với các axetophenon, dùng xúc tác AlCl
3
, Al
2
O
3
để
tổng hợp xeton

,

–không no từ benzinđol-3-anđehit và axeton...
N
H

CHO
CH
3
C=O
CH
3
N
H
CH=CH
C=O
CH
3
AlCl
3

Tuy nhiên xúc tác bazơ là thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn giản và
phù hợp với nhiều phản ứng kể cả với xeton chưa no, thơm hay dị vòng. Vai trò bazơ
trong việc xúc tác phản ứng là hoạt hóa nhóm metyl trong metylxeton, chuyển thành
cacbanion liên hợp tạo điều kiện thuận lợi cho chúng cộng hợp vào nguyên tử cacbon
cacbonyl. Xúc tác bazơ thường dùng là NaOH, ancolat kim loại hay piperidin trong
CHCl
3
hoặc C
2
H
5
OH.
Người ta đã tổng hợp được dãy xeton

,


–không no chứa nhân indol từ 3-fomyl
indol và các metylxeton của dãy benzen với xúc tác kiềm [59] :
CHO
NH
CH=CH
Ar
N
H
CH
3
COAr
-H
2
O

Các tác giả
[9,44]
đã tiến hành ngưng tụ thành công dãy các xeton ,-không no
từ các dẫn xuất axetylcumarin, axetylquinolin-2-on với các anđehit thơm, dị vòng
inđol, fufural với hiệu suất cao:
+
Ri- CHO
piperidin
CHCl
3
O
HO
COCH
3

O
H
3
C
O
HO
O
CH
3
C
O
C
H
Ri
CH