tổng hợp và chuyển hoá 4 amino 5 {(4,6 dimethylpyrimidin 2 yl)sulfanylmethyl} 1,2,4 triazole 3 thiol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ

ĐỀ TÀI

TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HOÁ
4-AMINO-5-{[(4,6-DIMETHYLPYRIMIDIN-2YL)SULFANYL]METHYL}
-1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL

Người hướng dẫn khoa học:Th.S LÊ THỊ THU HƯƠNG
TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
Sinh viên thực hiện: NGUYỄN THỊ THỤC OANH

TP. HỒ CHÍ MINH, THÁNG 5 NĂM 2013


MỤC LỤC
LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 5
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ......................................................................................... 7
I.1. Pyrimidine ............................................................................................................ 7
I.1.1. Cấu tạo ........................................................................................................... 7
I.1.2. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng pyrimidine ....................................... 8
I.1.3. Các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine ......................................................... 10
I.1.4. Tính chất hóa học......................................................................................... 11
I.1.5. Hoạt tính sinh học của vòng pyrimidine ...................................................... 13
I.2. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất ....................... 15
I.2.1. Đặc điểm cấu tạo.......................................................................................... 15

I.2.2. Một số phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione......... 16
I.2.3. Một số hoạt tính sinh học của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione .......... 19
I.3. Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione .......... 21
I.3.1. Phản ứng ở nhóm -SH.................................................................................. 21
I.3.2. Phản ứng ở nhóm -NH 2 ............................................................................... 22
I.3.3. Phản ứng đồng thời ở hai nhóm –NH 2 và -SH ............................................ 23
CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM ................................................................................ 32
II.1. Sơ đồ thực nghiệm ............................................................................................ 32
II.2. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol/thione (N 1 ) ...................................... 32
II.3. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N 3 ) ........ 33
II.3.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (N 2 )......... 33
II.3.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N 3 ) . 35
II.4. Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4triazole-3-thiol (N 4 ) .................................................................................................. 35
II.4.1. Tổng hợp kali thiosermicarbazate (N 4’ ) ..................................................... 36
II.4.2. Tổng hợp 4-amino-5{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}1,2,4-triazole-3-thiol (N 4 ) ..................................................................................... 36
II.5. Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine (N 5 , N 6 , N 7 ) .................... 37


II.5.1. Tổng hợp N 5 (X:-H) ................................................................................... 37
II.5.2. Tổng hợp N 6 (X:-Cl) .................................................................................. 38
II.5.3. Tổng hợp N 7 (X:-CH 3 ) ............................................................................... 39
II.6. Xác định tính chất ............................................................................................. 41
II.6.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ...................................................................... 41
II.6.2. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................... 41
II.6.3. Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) ........................................................ 41
II.6.4. Hoạt tính kháng khuẩn ............................................................................... 41
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .......................................................... 43
III.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol/thione (N 1 ) ..................................... 43
III.1.1. Cơ chế phản ứng ....................................................................................... 43
III.1.2. Phân tích phổ hồng ngoại .......................................................................... 44

III.2.

Tổng

hợp

Tổng

hợp

2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-

y)lsulfanyl]acetohydrazide (N 3 ) ............................................................................... 44
III.2.1. Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetate (N 2 )....... 44
III.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N 3 ) 46
III.3. Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N 4 ) .............................................................................. 48
III.3.1. Tổng hợp kali thiosemicarbazate (N 4’ ) ..................................................... 48
III.3.2. Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N 4 ) .......................................................................... 48
III.4. Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiadiazepine N 5 , N 6 . N 7 ...................... 52
III.4.1. Cơ chế phản ứng ....................................................................................... 52
III.4.2. Phân tích phổ hồng ngoại .......................................................................... 54
III.4.3. Phân tích phổ cộng hưởng từ H1-NMR ..................................................... 55
III.4.4. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học .......................................................... 61
CHƯƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .............................................................. 62
CHƯƠNG V. TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................. 64


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn của hợp chất (25) ................. 20

Bảng 1.2 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của hợp chất
(26) ................................................................................................................................ 21
Bảng 1.3 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn của hợp chất 3a-e, 4a-e ......... 27
Bảng 1.4 Kết quả khảo sát khả năng kháng nấm của hợp chất 3a-e, 4a-e ............ 28
Bảng 1.5 Kết quả khảo sát khả năng kháng nấm của các hợp chất tổng hợp ....... 29
Bảng 1.6 Khả năng kháng nấm của chất chất chuẩn (fluconazole)........................ 29
Bảng 2.1: Tính chất vật lý các hợp chất trong quy trình thực nghiệm .................. 41
Bảng 3.1. Pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ hồng ngoại của các hợp chất ................ 60
Bảng 3.2 Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất tổng hợp ................... 60
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học ......................................................... 61
DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 3.1: Phổ hồng ngoại của hợp chất N 1 ............................................................... 44
Hình 3.2: Phổ hồng ngoại của hợp chất N 3 ............................................................... 47
Hình 3.3: Phổ hồng ngoại của hợp chất N 4 ............................................................... 50
Hình 3.4: Phổ 1H-NMR của hợp chất N 4 .................................................................. 51
Hình 3.5. Phổ IR của hợp chất N 5 , N 6 , N 7 ............................................................... 54
Hình 3.6 Phổ 1H-NMR của hợp chất N 5 ................................................................... 55
Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của hợp chất N 6 .................................................................. 57
Hình 3.8. Phổ 1H-NMR của hợp chất N 7 .................................................................. 58


LỜI MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chất dị
vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học kỹ thuật, mang
lại nhiều lợi ích cho con người. Nhiều công trình nghiên cứu đã được công bố
chứng tỏ sự quan tâm của các nhà khoa học đối với hợp chất dị vòng. Nhờ đó mà
các hợp chất dị vòng ngày càng hiện diện nhiều hơn trong các lĩnh vực của đời
sống, góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống không ngừng tốt đẹp hơn.
Các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine là những hợp chất quan trọng giữ vai trò

trong quá trình chuyển hóa sinh học trong cơ thể người. Bên cạnh đó, dị vòng
pyrimidine còn thể hiện khả năng kháng nấm, vi khuẩn, điều trị ung thư, hạ sốt…
Các dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione thể hiện nhiều đặc tính
sinh học với phổ rộng, kháng được nhiều loại nấm, vi khuẩn; có khả năng chống
viêm, kích thích sinh trưởng….
Các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazepine đã thể hiện tiềm năng to lớn đối
ngành y học với nhiều đặc tính sinh học quý báu, kháng mạnh với nhiều loại vi
trùng, nấm. Ngoài ra, dị vòng này còn thể hiện nhiều đặc tính dược lí, là một thành
phần quan trọng để điều chế những loại thuốc chống những căn bệnh nguy hiểm:
chống HIV, chống co giật, kháng siêu vi, kháng u, chống loạn nhịp tim, chống trầm
cảm, an thần ….
Vì những đặc tính sinh học quý báu kể trên chúng tôi chọn đề tài “Tổng hợp và
chuyển

hóa

4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sunfanyl]methyl}-1,2,4-

triazole-3-thiol”
Mục tiêu đề tài:
1. Tiến hành tổng hợp hợp chất 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidine-2yl)sunfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol.


2.

Chuyển

hóa

4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidine-2-

yl)sunfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol với các dẫn xuất 2-chloroquinoline-3carbandehyde để tạo thành các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine.
3. Xác định tính chất vật lý và phân tích cấu trúc phân tử bằng các phương
pháp phổ IR, 1H-NMR của các hợp chất đã tổng hợp.
4. Thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa dị vòng thiadiazepine
đã tổng hợp được.


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
I.1. Pyrimidine
I.1.1. Cấu tạo
Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzene bằng các
nguyên tử N ta được dị vòng pyrimidin:
Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử: C 4 H 4 N 2 và có công thức cấu
tạo:
4

N

N3

5
6

N
1

2

N

Pyrimidine là một trong ba đồng phân diazine-piridazine, pyrimidine và
pirazine. Pyrimidine than gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình
chuyển hóa sinh học. Nó cũng là bộ khung của phân tử uracil, thymine và cytosine.
Những phân tử này nằm trong thành phần các nucleotide và acid nucleic.
Tính đối xứng phân tử, độ dài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi
nguyên tử trong dị vòng pyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene. Tuy nhiên,
trong dị vòng pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5
(trục đối xứng 2,5). Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine cũng vẫn chứa trục đối xứng
2,5. Phân tử pyrimidine có chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, nhưng được phân
bố không đều trên các đỉnh, các giá trị về độ dài các liên kết C-C và C-N, góc hóa
trị và mật độ electron trên các nguyên tử C và N như sau [23]:
4

N

1,36Ao
N
1,33Ao
1,38Ao

3
2

5
6

1,41Ao

N

1

Trục đối xứng 2,5
123,1o
118,6o
123,1o

o

N 115

129,7o
N o
115

Góc liên kết

1 34Ao
No ,
1,35A

Độ dài các liên kết
+0,054
+0,007
+0,054

-0 095
N ,
+0,075
N0,095

Mật độ electron


Trên phổ tử ngoại của vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng
243 và 298nm [35]. Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine
thường xuất hiện ở 1570, 1467, 1402cm-1. Trong khi đó, trên phổ cộng hưởng từ hạt
nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon như sau [16]:
8,6

156,4

N

N

8,6

158,0

121,4

9,2

7,1

N

156,4

N

Độ chuyển dịch hóa học của

Độ chuyển dịch hóa học

các nguyên tử cacbon

của các proton

Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống
pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực
hơn pyridine. Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2.42D (so với momen
lưỡng cực của pyridine là 2,2D) có cấu trúc cộng hưởng như sau:
6
5
4

6

N
N

1

2

N

N

N

N

N
N

3

5

4

N1
N

2

3

Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng sự thế electrophile xảy ra
ở vị trí số 5 do vị trí số 5 có mật độ e cao.
I.1.2. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng pyrimidine
Phương pháp được ứng dụng thông thường và phổ biến trong quá trình tổng
hợp vòng pyrimidine là cho nóng chảy hỗn hợp của hai cấu phần sau: một hợp phần
chứa bộ khung ba nguyên tử carbon, thường là hợp chất 1,3-dicarbonyl như 𝛽-

dialdehyde, 𝛽-keto ester, 𝛽-keto nitrile hay ester của acid malonic…. Hợp phần thứ
hai là các hợp chất kiểu diamine (chứa nhóm –N-C-N ) như urea, thiourea, amidine
hay guanidine [17]

O
COOH
OH

H

CH2

H2SO4 d

CHOH

-H2O,-CO2

NH

NH2-CO-NH2
O

O

H2SO4, 900C, -H2O

N
H

COOH

acid f romyl acetic

acid malic

N

H2/Pd-C

N

N

N

Cl

Cl

O

COOEt

H2N

H2C

-2EtOH

NH

O

C

+

O

N
H

N

POCl3

H2N

COOEt

55%

uracil

Cl

POCl3
C2H5N(CH3)2

MgO

O

O

N

Cl

Cl

N

3H2/Pd-C
N

OH

COOEt
H2C

+

C
H3C

HN
C

CH3

N

-H2O,-C2H5OH

H2N

H3C

N

CH3

O

etylacetoacetate

Tổng hợp vòng pyrimidine theo phương pháp này bao gồm hai giai đoạn: cộng hợp
nucleophile và tách nước (hay ancol). Trong đa số các trường hợp, sự liên tục giữa
hai giai đoạn không được xác định một cách chính xác. Riêng trường hợp sự tương
tác của dialdehyde với urea là ngoại lệ: ở đây có thể tách ra được chất trung gian tạo
thành do kết quả của một phản ứng ngưng tụ [17].


H
O

+

C6H5

H2N
O
H2N

O

600C
-H2O

C6H5

C6H5

N

H2O
O

H

H

N

0
O 120 C

H2N

N

H

O

Gần đây, dựa trên phương pháp này người ta đề nghị một cách tổng hợp
pyrimidine không chứa nhóm thế rất đơn giản và thuận tiện theo sơ đồ dưới đây
[17].
H

O

NH2

+
H

O

N

piperidinaxetat

60%

t0 C

NH2

N

Phương pháp thứ hai dùng tổng hợp vòng pyrimidine là sự tương tác của hợp
chất β -dicarbonyl với formamide ở nhiệt độ cao[17]:
CH=CH-CH2(OC2H5)2 +

2NH2-CHO

N

HCOONH4/H2O
180-1900C, 2h
N

65%

Theo phương pháp này cho phép nhận được vòng pyrimidine không chứa nhóm thế
ở vị trí 2. Nhưng cơ chế của phản ứng này hoàn toàn không rõ ràng.
I.1.3. Các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine
Dẫn xuất sulfanyl của vòng pyrimidine là một trong các dẫn xuất quan trọng do
khả năng tạo phức tốt với nhiều ion kim loại, có khá nhiều phương pháp để tổng
hợp dẫn xuất này. Hiện tượng tautomer hóa đối với các dẫn xuất sulfanyl cũng là
vấn đề được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm. Năm 1990, S. Stoyanov đã nghiên cứu
quá trình tautomer hóa của 2-sulfanylpyrimidine. Trong đó, tác giả đã nghiên cứu
tính chất phổ của các dạng tautomer. Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của
dung môi (ethanol, nước và dioxane), ảnh hưởng của nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng
như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân bằng tautomer [32]. Năm 2003, Raul
Martos

đã

nghiên

cứu

quá

trình

tautomer

hóa

của

2-sulfanyl-4,6-


dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử. Kết quả tính toán khá phù hợp với số
liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [31]. Cũng trong năm 2003, M. S. Masoud đã
nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [11]:
H3C

H3C
N
SH
N

H3C

H3C
N

pKa 3,5

SH

N

pKa 8,1

S

+ HCl

N

HCl

+

H

N

H3C

H3C

Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phương
pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì các
nguyên liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững. Tuy nhiên, theo tài liệu mà các

tác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian
phản ứng khá lâu (tài liệu [27] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ
muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến
chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Theo tài liệu [35], các tác giả Trần
Quốc Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al 2 O 3 và
dùng K 2 CO 3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do
nhằm làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất. Vì vậy, đây là phương pháp
được chọn khi thực hiện tổng hợp 4,6-dimethypyrimidine-2-thiol trong quá trình
thực nghiệm.
I.1.4. Tính chất hóa học
Pyrimidine có tính base yếu do ảnh hưởng hút electron của của dị tố thứ hai
trong vòng.
Trong dung dịch acid, dị vòng pyrimidine bị proton hóa.
N

N

+
N

HCl
N .HCl

Vòng pyrimidine tác dụng với tác nhân alkyl hóa để tạo muối base nitơ bậc bốn,
phản ứng phụ thuộc khá nhiều vào hiệu ứng electron của các nhóm thế của phân tử.


NH2

NH2

N

+

CH3I

N

C2H5OCH2CH2OH

(R=CH3, Cl)

1000C, 6h
R

N

R

N

I
CH3

I.1.4.1. Phản ứng oxi hóa
Dị vòng pyrimidine khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa. Tuy nhiên,
dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc di-Noxide.
H3C

H3C

N

N

N

+

toC

N

O

H3C

H2O2/CH3OH
N

CH3

CH3

N

O

CH3

O

Phản ứng của N-oxide pyrimidine rất giống với các phản ứng của N-oxide
pyridine hay N-oxide quinoline.
I.1.4.2. Phản ứng thế electrophile (S E )
Trong phản ứng thế electrophile (S E ), khả năng phản ứng của pyrimidine kém
hơn pyridine và nhất là so với benzene. Nguyên nhân do sự có mặt của hai nguyên
tử N lai hóa sp2. Nhưng nếu trên vòng có gắn các nhóm hoạt hóa mạnh như hydroxy
hay amino thì lúc đó có thể thực hiện sự thế electrophile.
O

O

OH
O2N

NH
H3C

N

O

NH

HNO3/CH3COOH

N

+

15-20oC
H3C

N

OH

H

H3C

N

O

H

I.1.4.3. Phản ứng thế nucleophile (S N )
Phản ứng nucleophile có thể xảy ra ở các vị trí ortho hay para đối với dị tố nitơ
trong vòng. Nhưng các dữ kiện thực nghiệm cho thấy sự thế nucleophile các nguyên

H2O


tử halogen liên kết trực tiếp với vòng pyrimidine ở vị trí para dễ dàng hơn ở vị trí
ortho.
Cl

NH2

(Sản phẩm thế

N

NaNH2

+
N

N

Cl

ở vị trí số 4)
là chủ yếu)

Cl

N

Các nguyên tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào các vị trí 2 và 4 dễ dàng
được thay thế bởi các tác nhân nucleophile.
Cl

OCH3
N

CH3ONa

+
N

N

CH3OH
20oC

Cl

Cl

N

Hydro của nhóm methyl có trên vòng pyrimidine ở các vị trí 2 và 4 có tính acid
và nhóm này dễ ngưng tụ với các chất có nhóm carbonyl.
H3C

H3C

N

C6H5CHO

+
N

N

ZnCl2

CH=CH-C6H5

N

CH3

I.1.5. Hoạt tính sinh học của vòng pyrimidine
Vòng pyrimidine có trong thành phần của nhiều hợp chất thiên nhiên, đặc biệt
nó tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòng loại purine và pteridine.[17]
H
N

N
N

N

N

Pteridine

N

N

N

Prine

Trong thiên nhiên cũng thường gặp các hợp chất chứa vòng pyrimidine không
ngưng tụ như axit orotic (vitamin B13), thiamine (vitamin B1), hay một vài chất
kháng sinh…


NH2
O

OH
N

HN

S

N
H3C
N
H

O

COOH

OH

N

H3C

COOH

thiamine

acid orotic

HO

Đáng chú ý hơn, dẫn xuất của vòng pyrimidine tham gia vào thành phần các acid
nucleic: uracil, thymine và cytosine.
NH2

O

O
H3C

N
H

NH

N

NH
N
H

O

N
H

O

Cytosine

Uracil

O

Thymine

Vòng pyrimidine còn có mặt trong hợp chất 5-bromouracil, một tác nhân hóa
học gây đột biến mạnh và được sử dụng trong lĩnh vực đột biến tế bào. Ví dụ, khi
thay thế một base nitơ nào đó trong acid nucleic mẫu thì gây ra sự thay đổi các tính
chất di truyền. Giá trị của những đột biến đó khó mà đánh giá hết được. Bên cạnh
đó, 5-florouracil được dùng làm chất chống ung thư mà không gây phản ứng phụ.
Ngoài ra, nó còn được dùng đồng thời với sự chiếu xạ các khối u trong cơ thể. Các
dẫn xuất 5-hidroximethyl-4-methyluracil (pentoxyl) và 4-methyluracil (metaxyl) có
tác dụng chống sốt mạnh. Ngoài ra, các thuốc gây ngủ có cấu tạo là dẫn xuất của dị
vòng pyrimidine, chẳng hạn “Veronal”, “Liuminal”.[17]
O

O
Br

F

HN

O

HN

N
H

5-bromouracil

O
HN

C6H5

O

O

N
H

5-florouracil

HN

C2H5
C2H5

HN
O

O

O

Veronal

C2H5

HN
O

Luminal


Đặc biệt, pyrimidine còn được dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm,
nông dược…[23]
 Idoxuridine dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, AZT dùng chữa bệnh AIDS
O
O
H3C
I

NH
NH
N
N

O

O

O
O

N3
OH
CH2OH
CH2OH

AZT

idoxuridine

 Các sulfamethazine, dẫn xuất của pyridine, là sunfamid có đặc tính kháng
khuẩn mạnh, được dùng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn.
H3C

N
N

SO2NH

NH2 H2N

NHSO2
N

sulfadimerazine

sulfadiazine

H3C

N

I.2. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất
I.2.1. Đặc điểm cấu tạo
Hợp chất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (3) và 4-amino-1,2,4-triazole-3-thione (4) là
hai dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-triazole. Chúng cũng là hai dạng hỗ biến và có thể chuyển
hóa lẫn nhau. [24]
N

N

N

SH

N

NH

(3)
H2N

S

N

(4)
H2N


Tác giả [9, 21] cũng đã chứng minh được sự hỗ biến xảy ra ở các dẫn xuất 4-amino-3aryl-1,2,4-triazole-5-thione:
N

N

NH
Ar

Ar

N

S

N
CH2 -

N

NH2

NH2

N

N

SH

OCH2 -

OCH2 -

Ar =
CH3
CH3
NO2

Phổ hồng ngoại của 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)]
methylen-1,2,4-triazole-5-thiol có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết N – H ( ở vùng 33503450 cm-1) và C=S (ở 1180 cm-1). Đồng thời, trên phổ 1H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu
rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm. Điều này chứng tỏ sự tồn tại đồng thời
của hai dạng hỗ biến trên.
Trên phổ hồng ngoại của 4-amino-3-tolyloximethyl-1,2,4-triazole-5-thione, sự có mặt
của các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H ở 3152 và 3150 cm-1,
các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm-1 của nhóm C=S cùng với những
vân hấp thụ cường độ yếu ở vùng tần số 2600-2500 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị
của nhóm –SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại.
I.2.2. Một số phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
I.2.2.1. Từ thiocarbohydrazide
Một số dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione được tổng hợp bằng cách
đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic với thiocarbohydrazide (5) theo sơ
đồ sau [4]:


S

RCOOH + H2N

N
N
H

N
H

NH2

R

N
SH

N

(5)

NH2

R = H, CH3, CH3CH2CH2, CH3(CH2)2CH2, CF3, C6H5

Tương tự, 1-(6-methoxy-2-napthyl)-1-(5’-amino-s-triazole-3-yl)ethane-4’-thione
được điều chế bằng cách đun nóng chảy (5) với acid 2-(6-methoxy-2-napthyl)propanoic [4]
CH3

CH3

N
COOH

+5

N
N

H3COC

H3COC

H2N
SH

Cũng dùng phương pháp tương tự, các tác giả N.Demirbas, A.Demirbas,
S.A.Karaoglu và E.Celik dùng ester thay cho acid carboxylic. Đun hồi lưu ester với
(5) thì thu được 5-alkyl-4-amino-2-[4-amino-4H-3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl]-2,4dihidro-3H-1,2,4-triazole-5-thione [15].
N

N
COOEt

N

N
R

+ (5)

O

N

N
R

NH2

N

N
N

O

SH

NH2

NH2

R = H, CH3, CH3CH2, C3H7,CH2C6H5, C6H5

I.2.2.2. Từ hydrazide của acid carboxylic
Phương pháp tổng hợp Hoggarth: đi từ chất đầu là hydrazide của acid
carboxylic, sau đó tác dụng với carbon disulfide trong EtOH/KOH để chuyển thành
dithiocarbazate. Từ dithiocarbazate có thể ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho
tác dụng với hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH 3 I rồi đóng vòng. Hydrazine
được sử dụng để đóng vòng 1,2,4-triazole do tính đơn giản, nguyên liệu dễ tìm, hiệu

suất cao nên phương pháp này được nhiều tác giả sử dụng. Phương pháp này được
thực hiện theo sơ đồ sau [10,34,36]:
O

O

CS2,KOH

R

NH2

N
H

EtOH

R

SK

NH

N

NH2NH2

H

N

R

N
H
S

S
NH2

NH2NH2

CHI3
O
H
N
R

SCH3

N
H

= C6H11, C6H5, 4--FC6 H4, 2--BrrC6H4, 2--CH3C6 H4, 4--BrrC6H4, S2--CH3C6H4, 4--CH3C6 H4,
R=
H3OC6H
H4, 3--CH
H3OC6H
H4, 2--Cl C6H

H4, 3--ClC6H
H4, 4--Cl C6H
H4, 4--C3H
H7C6H
H4, 4--C6H
H55C6H
H4,
2--CH
4--C6H5 OCH2 C6H4, 4--C6 H5SO2 C6H4

Adamantane-1-carbohydrazide (6) được ngưng tụ với carbon disulfide trong
ethanol và KOH cho ngay sản phẩm kali acylhydrazine dithioformate (7). Sau đó,
đóng vòng (7) với hydrazine hydrate (dư) cho hợp chất sản phẩm (8) [20].
O

O

CS2, KOH

KS

N

NH2-NH2

NH

EtOH

S

HN

NH-NH2

(6)

N
H

(7)

(8)

S

H2N

Đặc biệt, theo tài liệu [29], sau khi đun hồi lưu kali dithiocarbazate (9) với
hydrazine trong dung môi ethanol người ta thu được một hỗn hợp sản phẩm gồm 4amino-1,2,4-triazole-5-thione (10) và 1,3,4-oxadiazoline-5-thione (11).
O
H
N

O2N

SK

N
H

S

(9)

O2N

O2N

NH

N

NH2NH2
EtOH

N
NH2

S

NH

N

+
O

(11)

(10)

Tổng quát, theo tài liệu [29], khi đi từ hydrazide của acid carboxylic người ta đã
tổng hợp được các dẫn xuất aminotriazole sau (12÷22):

S


H2N

N

NH

O

N

N

S

H2N

N

N

N

H

S

N
N

C2H5

N

N

(13)

S

N

NH

(14)

N

N

N

N

NH

N

H3C

NH

N

Ar

S

CH3 H2N

(16)

X

(17)

X = H, Cl

Ar = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4
X
O H2N

X = Cl
Y = Cl, H Y

N
N

N

N

NH
S

H2N

(19)

N
N
S

N

S

NH

NH

N

N

R = H, NO2

(18)

Et

N
S
R

N

N

N

(20)

(21)

N

NH

N

H2N
SH

S

N

NH2
Ph

NH

H2N

N

(15)

S

N

O

NH

N

(12b)

CH3 H2N

H2N

S

NH

N

N

HN

(12a)

N

H2N

S

N

O

N

O

NH2

(22)

I.2.2.3. Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione
Trong nghiên cứu, một phương pháp có hiệu suất cao để tổng hợp dẫn xuấ 4amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (24) là đi từ 1,3,4-oxadiazole-5-thione (23), qua
phản ứng với hydrazine hydrat [2].
N

NH

Ar
O

(23)

N

NH2NH2
S

Ar

NH

S

N
H2N

(24)

I.2.3. Một số hoạt tính sinh học của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione

Hợp chất 4-amion-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất đều mang đặc tính
sinh học thể hiện ở diện rộng bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus,
kháng viêm, chống co giật, chống trầm cảm, hạ huyết áp, giảm đau và hạ đường
huyết [28]. Nhiều nghiên cứu hiện nay về hợp chất 4-amino-1,2,4-triazole-3thiol/thione và dẫn xuất của nó được tiến hành nhằm hướng đến các cách tổng hợp
với hiệu suất cao và phát hiện thêm nhiều đặc tính mới của dị vòng quan trọng này
cùng với dẫn xuất của chúng.
Theo tài liệu [33], hợp chất (25) được tổng hợp theo sơ đồ bên dưới và tìm hiểu
về hoạt tính sinh học. Thí nghiệm được tiến hành với năm loại vi khuẩn, chất chuẩn
được chọn để so sánh là kháng sinh Ciproflaxin. Kết quả trình bày ở bảng 1.1.
O

O

H2N-HN

O

O

NH-NH2

K S-HN-C=HN-HN

NH-NH=C-NH-S K

CS2/KOH/EtOH
stirring
NO2

NO2

NH2-NH2
H2O
N

N

HS

ref lux
N

N

N

N

NH2

SH

H2N

NO2

(25)

Bảng 1.1 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn của hợp chất (25)

Hợp
chất
(25)

Vùng ức chế (mm)
S. aureus
35

P.
aeruginosa
27

Klebsiella
pneumoniae
29

Salmonella Salmonella
E.coli
typhi
paratyphi
24
25
31

Cipro
44
35
36
34
35

37
flaxin
Từ bảng số liệu ta thấy, so với chất chuẩn là kháng sinh Ciproflaxin thì hợp chất
(25) đều kháng tốt (trên 70%) với các vi khuẩn thử nghiệm.


Theo tài liệu [3], hợp chất (26) được tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học.
Kết quả được thể hiện ở bảng sau:
N

N

SH

N

(26)
H2N

Bảng 1.2 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của hợp chất (26)
Vùng ức chế (mm)
Hợp chất
Nồng độ
Vi khuẩn Gram dương
Vi khuẩn Gram âm
E.faecalis
S.aureus
E.coli
K.pneumonia
25mg/ml

15,5
17,9
16,22
15,9
(26)
Cerftriaxon 25mg/ml
18,2
21,3
20,28
20,93
Amoxicilline 25mg/ml
14.1
13.4
15.11
12.9
DMSO
Candida Albicans
25mg/ml
(26)
22,73
Fluconazole 25mg/ml
17,58
DMSO
(Cerftriaxon, Amoxicilline-thuốc kháng sinh; Fluconazole-thuốc kháng nấm)
Từ bảng số liệu ta thấy hợp chất khảo sát (26) có khả năng kháng tốt hơn kháng
sinh Amoxciline trên cả bốn loại vi khuẩn. So với kháng sinh Cerftriaxon, hợp chất
(26) thể hiện khả năng kháng đạt trên 80%. Với khả năng kháng tốt như thế, hợp
chất (26) là một đối tượng nhiều triển vọng để điều chế thuốc.

I.3. Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione

I.3.1. Phản ứng ở nhóm -SH
Theo tài liệu [22], các giả Trần Quốc Sơn, Lê Thanh Sơn, Ngô Đại Quang,
Nguyễn Tiến Công cho (27) phản ứng với C 2 H 5 I thì thu được (28).


CH3

CH3
N

N

C2H5I

SH

SC2H5

N

O

N

N

N

O

NH2
H3C

CH3

NH2

H3C

(27)

CH3

(28)

Theo tài liệu [1], tác giả đã tổng hợp được các dẫn xuất thế trên lưu huỳnh bằng
cách cho (29) tác dụng với ClCOOEt và ClCOOH thu được hai sản phẩm (30) và
(31)
N

N

N

Ph

SCOOEt
N

Ph

N

Ph

(30)

SCH2COOH

N
NH2

N
N

N

Ph

N

Ph

ClCH2COOH

NH2

N

N

N
SH

ClCOOEt

NH2

N

N

(29)

Ph

(31)

I.3.2. Phản ứng ở nhóm -NH 2
I.3.2.1. Phản ứng thế
Chế hoá các aminotriazothione với halonitrile, acrylonitrile trong dung môi
ethanol với sự có mặt của trimethyl amine và K 2 CO 3 thu được sản phẩm N-thế sau:
Ph
N

CN
N

NH

N

NC

S

I.3.2.2. Phản ứng acyl hoá
Theo tác giả [1, 5], khi acyl hoá các hợp chất (32), (34) thu được các sản phẩm
N-thế (33), (35) tương ứng:
N N

N N
N

N

N
CH3

(32)

NH2

SH

+ (CH3CO)2O
CH3COOH (glacial)

N
N
CH3

(33)

SH
N
NH
COCH3


N NH

Ph
N

N
NH2

N
Ph

S

N NH

Ph

RCOCl
Dioxane

N

(34)

S

N
HN

N
Ph

R = Me, Ph

COR

(35)

I.3.2.3. Phản ứng ngưng tụ
Theo tài liệu [18] tác giả Nguyễn Tiến Công, Bùi Thị Thùy Linh đã thu được
sản phẩm ngưng tụ (36) theo sơ đồ sau:
N
SCH2
N

N

N

N

N

ArCHO

NH2

H3C

SCH2

SH
N

N

H3C

CH3

N
N

SH

N

CH-Ar

CH3
(36)

Ar = 4-ClC6H4, 4-CH3O C6H4, 4-NO2C6H4, 2-HO-5-BrC6H3, 2-HO-5-IC6H3.

I.3.3. Phản ứng đồng thời ở hai nhóm –NH 2 và -SH
I.3.3.1. Phản ứng tạo thành dị vòng 1,3,4-thiadiazine
Theo tài liệu [15], dị vòng 1,3,4-thiadiazine (38) đươc tổng hợp từ 5-alkyl-4amino-2-[4-amino-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4triazol-3-ones (37) qua phản ứng với bromoacetophenone.
N
N

H2C
N

N

N

BrCH2COC6H5
H2C

SH
N

N

N

NH2
O

R

(37)

NH2

R=

S
O N

R

-CH3

-CH2C6H5

-CH2C6H4Cl(p)
-C6H5

H2N

(38)


Theo tài liệu [18], Nguyễn Tiến Công và cộng sự cũng thu được các
[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]thiadiazine (39), (40) theo sơ đồ sau:
H3C

N

O

N

O

R2

O

CH2Br

S

O

H3C

N
N

N

R2

N

NH2

N

CH3

S

(39)

SH

N

O

N

N

SCH2

N

CH3

O
CH2Br

R1= 3-NO2, 4-NO2, 4-H, 4-Br
R2= H, Br

R1

H3C

N
S

(40)

N

N

N

H3C

R1

N
N

S

Theo tài liệu [1], khi thực hiện phản ứng giữa (41) với chloro acetonitrile và
natri acetat trong ethanol thu được sản phẩm 6-amino-3-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol4-yl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (42) với hiệu suất 90%. Trong khi
đó, cho (50) tác dụng với chloroacetone và α–bromoacetophenone trong dung môi
etanol thu được triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines (43)
N

Ph

H
N

H
N

N
N

Ph

(43)

R

R=CH3, X=Cl
R=C6H5, X=Br

ClCH2CN

N

RCOCH2XPh
NaOAc/EtOH

N
N

S

N

S

NH2

N

Ph

H
N
S
N

NaOAc/EtOH N

N
NH2

N

N
N
Ph

(41)

Ph

(42)

I.3.3.2. Phản ứng tạo dị vòng 1,3,4- thiadiazepine
Theo tài liệu [20], tách HBr của RCOCHBrCHBrR1 thu được các αbromochalcone, tiếp tục cho tham gia phản ứng với triazole tương ứng trong dung
môi ethanol/KOH cho ra sản phẩm là triazolothiadiazepine (44).


R1

R = Ph; R1 = 4-MeOC6H4NH; R2 = H, Me, Et, Pr, 4-MeC6H4OCH2, 4ClC6H4OCH2, 2-MeC6H4OCH2, 2-ClC6H4OCH2;
R = R1 = 4-MeOC6H4NH; R2 = Et, 2-MeC6H4OCH2;
R R = Ph R1 = 4-MeC H R2 = Et Ph.
,
;
6 4;

S
N
N

N
N
R2

(44)

Tác giả ở tài liệu [1] đã giới thiệu ba sản phẩm chứa dị vòng 1,3,4thiadiazepine (46)-(48). Sản phẩm được tổng hợp khi thực hiện phản ứng giữa dẫn
xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thione (45) với ethoxymethylenemalonitrile, ethyl
ethoxymethylenecyanoacetate và benzoyl acetonitrile trong ethanol.
N

H

N

S

N
N

Ph

N
S

N

NH2

Ph
N

EtOH

CN

EtOCH=C(CN)2

EtOCH=CCN(CO2Et)

N

N

Ph

N

Ph
CO2Et

S

N

N

N

EtOH
N

N
N

(45)

(47)
Ph

NH2
N

(46)
Ph

Ph

PhCOCH2CN
EtOH
N

NH2

S

N
N

Ph

N
N

Ph
N

(48)

Ph

Các hợp chất (46), (47), (48) được khảo sát khả năng kháng virus trên cytotoxicy (tế
bào bị viêm nhiễm). Kết quả cho thấy ba hợp chất đều có khả năng ức chế tế bào

viêm nhiễm gây ra do vesicular stomatitis virus, Coxsackie virus B4 virus,
respiratory syncytial virus, parainfluenza-3 virus, reovirus-1, ivirus, Punta Toro
virus, herpes simplex virus-1 (KOS), herpes simplex virus-2 (G) và vaccinia virus.
Theo tài liệu [7], Tiwari Nirupama và cộng sự đi từ 4-amino-5-mercapto-1,2,4triazole (49) và acetylacetone thực hiện phản ứng đóng vòng thu được sản phẩm
1,2,4-triazolo [3,4-b][1,3,4]thiadiazepine (50).