Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất 5 benzyliđen 3 n (4 metylphenyl) 2 thioxothiazoliđin 4 on”

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP
BỘ MÔN HOÁ HỮU CƠ

Tên đề tài:

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
SVTH: VŨ MINH CƯỜNG
Khóa: 2009 - 2013

TP. Hồ Chí Minh, năm 2013


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP
BỘ MÔN HOÁ HỮU CƠ

Tên đề tài:

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
SVTH: VŨ MINH CƯỜNG
Khóa: 2009 - 2013

TP. Hồ Chí Minh, năm 2013


LỜI CẢM ƠN
Để có thể hoàn thành tốt đề tài tốt nghiệp này người mà em cảm ơn nhất là
thầy Nguyễn Tiến Công - Người thầy đã tận tình chỉ dẫn cho em từ những điều nhỏ
nhặt nhất khi em mới chập chững làm quen với việc thực hiện một đề tài nghiên
cứu. Thầy đã tận tình hướng dẫn, theo dõi và chỉ bảo chúng em trong suốt thời gian
làm khoá luận, cho chúng em những lời khuyên chân thành và hợp lí giúp chúng em
nhìn ra lỗi sai trong quá trình làm đề tài.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô khoa hoá trường Đại Học Sư
Phạm TPHCM đã tạo điều kiện thuận lợi cho chúng em hoàn thành được đề tài này.
Em xin gửi lời cảm ơn đến cô Trần Thị Minh Định và tập thể phòng vi sinh
khoa sinh học trường Đại Học Sư Phạm TPHCM đã tận tình giúp đỡ chúng em
trong quá trình đo hoạt tính sinh học của các chất.
Em xin gửi lời cảm ơn đến những người bạn cùng phòng-tổng-hợp (M101) nơi
em thực hiện đề tài. Các bạn là những người luôn bên cạnh em những lúc vui buồn,
những khi em gặp khó khăn. Chính đó là nguồn động viên, là sự quan tâm cần thiết
nhất để em có thể hoàn thành đề tài một cách thuận lợi nhất.
Và cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình em. Bố mẹ
là người đã nuôi dạy và chăm lo cho em. Cho em những lời động viên, khuyến
khích em những khi em nản chí vì những khó khăn trước mắt – đôi khi là quá lớn
với tầm tay của mình.
Em xin chân thành cảm ơn !


Danh mục các bảng:
Bảng 1.1. So sánh hiệu suất phản ứng bằng 2 phương pháp.....................................17
Bảng 2.1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-3-N-(4-methylphenyl)-2thioxothiazolidin-4-one (3a-d) ..................................................................................22
Bảng 3.1. Bảng tóm tắt phổ hồng ngoại (IR) của các hợp chất ................................43

Bảng 3.2. Bảng tóm tắt phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của các hợp chất ....44
Bảng 3.3. Đường kính vô khuẩn của các hợp chất ...................................................45
Danh mục các hình vẽ:
Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của hợp chất (2)...............................................................26
Hình 3.2. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (2) .........................................27
Hình 3.3. Phổ hồng ngoại của hợp chất (3a) .............................................................30
Hình 3.4. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (3a) ........................................31
Hình 3.5. Phổ hồng ngoại của hợp chất 3b ...............................................................33
Hình 3.6. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (3b) .......................................34
Hình 3.7. Phổ hồng ngoại của hợp chất (3c) .............................................................36
Hình 3.8. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (3c) ........................................37
Hình 3.9. Phổ hồng ngoại của hợp chất (3d).............................................................39
Hình 3.10. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (3d) .....................................40


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN .............................................................................................................1
MỤC LỤC ...................................................................................................................3
LỜI MỞ ĐẦU .............................................................................................................5
Phương pháp nghiên cứu.............................................................................................6
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN .......................................................................................7
I.1. Tổng quan về thiazoliđin-4-on ..........................................................................7
I.2. Tổng quan về thiazoliđin-2,4-đion ..................................................................10
I.3. Tổng quan về 2-thioxothiazoliđin-4-on...........................................................11
I.4. Một số hướng chuyển hóa các hợp chất 3-N-(4-metylphenyl)-2thioxothiazoliđin-4-on ...........................................................................................13
I.4.1. Phản ứng ở nhóm –NH .............................................................................13
I.4.2. Phản ứng của nhóm metylen linh động .....................................................14
CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM ................................................................................19
II.1. Sơ đồ thực nghiệm .........................................................................................19
II.2. Tổng hợp các chất ..........................................................................................19

II.2.1. Tổng hợp 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-on (2) .........19
II.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-3-N-(4-methylphenyl)-2thioxothiazolidin-4-one (3a-d) ...........................................................................21
II.3. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý .................................................23
II.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ...................................................................23
II.3.2. Phổ hồng ngoại (IR).................................................................................23
II.3.3. Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) .....................................................23
II.3.4. Phổ khối lượng (HR-MS) ........................................................................23
II.3.5. Hoạt tính kháng khuẩn .............................................................................24
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ - THẢO LUẬN ..............................................................25
III.1. Tổng hợp 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on (2) ......................25
III.1.1. Cơ chế phản ứng .....................................................................................25
III.1.2. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1HNMR) ..................................................................................................................26


III.2. Tổng hợp 5-(4-clorobenzyliđen)-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin4-on (3a) .................................................................................................................28
III.2.1. Cơ chế .....................................................................................................28
III.2.2. Phân tích phổ ..........................................................................................30
III.3. Tổng hợp 5-(4-hiđroxibenzyliđen)-3-N-(4-metylphenyl)-2thioxothiazoliđin-4-on (3b) ....................................................................................33
III.3.1. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ...............................................................33
III.3.2. Phân tich phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR).................................34
III.4. Tổng hợp 5-(4-metoxibenzyliđen)-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin4-on (3c) .................................................................................................................36
III.4.1. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ...............................................................36
III.4.2. Phân tích cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)........................................37
III.5. Tổng hợp 5-[4-(N,N-đimetylamino)benzyliđen]-3-N-(4-metylphenyl)-2thioxothiazoliđin-4-on (3d) ....................................................................................38
III.5.1. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ...............................................................39
III.5.2. Phân tích cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)........................................40
III.6. Phân tích phổ HR-MS ...................................................................................43
III.7 Bảng tóm tắt kết quả ......................................................................................43
III.8. Khảo sát hoạt tính kháng khuẩn....................................................................45
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ......................................................................................46

TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................47


LỜI MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, khoa học – kỹ thuật phát triển rất mạnh mẽ, tạo
điều kiện thuận lợi cho sự phát triển ngành hoá học, đặc biệt là tổng hợp hữu cơ.
Các chất mới không nừng được tổng hợp, nghiên cứu và ứng dụng vào đời sống,
góp phần làm cho cuộc sống con người trở nên dễ dàng và đa dạng hơn. Trong đó,
việc tổng hợp nên các hợp chất có dược tính cao nhằm bảo vệ sức khoẻ, điều trị
những căn bệnh gây hại cho sức khoẻ và tinh mạng con người đang được coi là một
trong những hướng mũi nhọn của hoá học ngày nay. Những hợp chất dị vòng đang
được tổng hợp ngày càng nhiều và tỏ ra có hoạt tính sinh học cao.
Theo nhiều nghiên cứu, người ta nhận thấy rằng các hợp chất chứa dị vòng
thiazoliđin có hoạt tính sinh học rất phong phú, có tác dụng trong chống virut,
chống co giật, kháng khuẩn, chống viêm và có tiềm năng chống ung thư. Trong đó,
2-thioxothiazoliđin-4-on có hoạt tính rõ rệt và phong phú nhất. Các nghiên cứu
cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thế ở vị trí số 5 gây ra
ảnh hưởng rất lớn tới hoạt tính của các hợp chất này [9]. Chính vì những ứng dụng
quan trọng cũng như sự đa dạng về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất của 2thioxothiazoliđin, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc
của một số dẫn xuất 5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4on” với mong muốn góp phần vào việc tổng hợp thêm các chất mới, nghiên cứu về
cấu tạo và hoạt tính của dị vòng chứa khung 2-thioxothiazoliđin-4-on.
Mục đích nghiên cứu
Xuất

phát

từ

p-toluiđin,

tổng

hợp

nên

3-N-(4-metylphenyl)-2-

thioxothiazoliđin-4-on và sau đó ngưng tụ với các anđehit thơm để tạo thành các
hợp chất 5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on.
Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy,
màu sắc) của các chất tổng hợp được.


Khảo sát cấu trúc của 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on và các
dẫn xuất điều chế được bằng các phương pháp phổ: phổ hồng ngoại, phổ cộng
hưởng từ proton và khối phổ phân giải cao.
Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất 5-benzyliđen-3-N-(4metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on tổng hợp được.

Phương pháp nghiên cứu
Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan.
Tiến hành tổng hợp 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on và các dẫn
xuất trong phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm
thành phố Hồ Chí Minh.
Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng ngoại
(FT-IR), phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR), phổ khối lượng (HR-MS).
Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất 5-benzyliđen-3-N-(4metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on tổng hợp được.


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN

I.1. Tổng quan về thiazoliđin-4-on
HN
S

Thiazoliđin
Dị vòng thiazoliđin là một lớp trong các hợp chất hữu cơ dị vòng no 5 cạnh
hai dị tố nitơ (N) và lưu huỳnh (S) ở vị trí 1 và 3 tương ứng
Khi gắn thêm nguyên tử oxi lên cacbon ở vị trí số 4 của vòng thiazoliđin, ta
được cấu trúc của phân tử thiazoliđin-4-on.
HN
S
O

Thiazoliđin–4–on
Các dẫn xuất của thiazoliđin-4-on đang được nhiều tác giả quan tâm nghiên
cứu, cả về tổng hợp và hoạt tính sinh học của chúng [6,13,15].
Trong công trình [3], một dãy các dẫn xuất của thiazoliđin-4-on đã được tổng
hợp (xem sơ đồ trang 7). Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn của (4a-d) trên
Aspergilllus flavus, Aspergilluc niger và Candida albicans với 2 nồng độ chất là 50
ppm và 100 ppm cho thấy có từ 30-55% số vi khuẩn bị ức chế. Như vậy, hoạt tính
kháng khuẩn của các hợp chất này khá mạnh.


H2 N
R

no
an
ol
Et a

O

R

+
O +

N

O

H

OH

OH

me
eticc
accxxe
oa
eccap
apto
Axxit m
O

O

Cl

OH

R

R
SOCl2

N

N

S

S

O

O
a--d)
(2a

=H, Cl, OCH3, OH
R=
a--d)
(1a
R'

NH4 SCN
H2 N

R'

S
O
NH

N
O
N

S

ClCH2COOH
a
CH 3COO Na

NH

R
R'
N

R
O

ss

O

N
S

O

a--d)
(4a

a--d)
(3a

Trong nghiên cứu của mình, tác giả [12] đã chứng minh các dẫn xuất của
thiazoliđin-4-on có hoạt tính chống co giật và gây ngộ độc thần kinh trên cơ sở tổng
hợp, nghiên cứu cấu trúc và khảo sát hoạt tính của dãy các chất sau:


S
COOH + H2N

R

N N

NH2

N
H

NH2

S

R

(5a-l)
O
HN

N N

S

N

S

R

O

N N
R

(7a-l)

Cl

N
H

S
(6a-l)

O
N N
O
HN

N N

N

S

R

S

R

HN
N

S
OCH3
OCH3

(9a-l)
S

(8a-l)

X

a

b

c

H

2-CH 3s

4-CH 3

g
X

4-Br

d

e

2-Cl

f

4-Cl

2-Br

h

i

j

k

3-NO 2

4-NO 2

2,4-Cl

2-OH

l
4-OCH 3

Khi dùng (8a-l, 9a-l) để thử hoạt tính chống co giật và ngộ độc thần kinh trên
một số loài động vật, người ta nhận thấy rằng khi liều lượng tăng lên (30, 100, 300
mg/kg thể trọng) và thời gian tăng lên (0,5 giờ, 4 giờ) thì hầu hết các chất đều tăng


hoạt tính. Các hoạt tính này đều được biểu hiện khá rõ, cho chúng ta thêm nhiều hy
vọng vào việc ứng dụng các dẫn xuất thiazoliđin-4-on để chữa bệnh cho con người.

I.2. Tổng quan về thiazoliđin-2,4-đion
O

HN
S
O

Thiazolidin–2,4–on
Tác giả [13] đã tổng hợp được một dãy các chất chứa thiazolidine-2,4-dione
như sơ đồ sau:
O
H2N

+
NH2

Cl

O

a

O

H
N

O

b

O

OH

S
(10)

c

N

R

O

S

R

(X)

O

NH

S
(12)

(11)

O

c
NO2
O
R
R = 2-Cl, 4-OCH3, 4-SCH3
X= H, O, -CH2-, -N-C6H4-Cl

N
H

N
S

O

(13)

a: H2SO4, H2O, 100oC, 12h, H=90%, b: andehit, CH3COONa, CH3COOH, 110oC, H=84-86%
c: HCHO, amin/p-NO2 anilin, trietylamin, ancol, H=62-87%

Tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất (12) và (13) với 3 loại
khuẩn S. aureus, B. subtilis, E. coli và 2 loại nấm là C. albicans, A. niger, kết quả
cho thấy các hợp chất này đa số cho đường kính kháng khuẩn, kháng nấm là 16-28
mm, chỉ có vài hợp chất có đường kính kháng khuần bé hơn 11 mm. Như vậy, nhìn
chung các họp chất này có hoạt tính từ trung bình đến mạnh đối với các loại vi
khuẩn và nấm.

Các nghiên cứu [2,14,17] cũng cho kết quả tương tự. Ngoài ra tài liệu [9] còn
nghiên cứu khả năng chống viêm và chống biến tính protein của các dẫn xuất
thiazoliđin-2,4-đion

I.3. Tổng quan về 2-thioxothiazoliđin-4-on
S

HN
S
O

2-Thioxothiazoliđin-4-on có cấu trúc cơ bản là dị vòng thiazoliđin được gắn thêm 1
nguyên tử lưu huỳnh và 1 nguyên tử oxi tại vị trí cacbon số 2 và số 4. Các hợp chất
chứa dị vòng 2-thioxothiazoliđin-4-on thường được gọi là các dẫn xuất của
rhođanin. Rhođanin có thể được tổng hợp bởi phản ứng của carbon đisunfua,
ammoniac và axit cloroaxetic.
H2N

SNH4

CS2 + 2 NH3
S
S

H4NS

Cl

+

S

COONa

O
ONa

ONa

H2N
S

O

NH2

O

O

NH2

S

HCl, toC
O

N
H

S

Các hợp chất rhođanin (2-thioxothiazoliđin-4-on) chứa nhân thiazoliđin là một
nhóm hợp chất dị vòng quan trọng. Nhiều dẫn xuất của rhođanin đã được các nhà
khoa học trong và ngoải nước quan tâm nghiên cứu về tổng hợp hóa học và hoạt
tính sinh học trong đó đặc biệt đáng chú ý là các dẫn xuất 5-benzyliđen rhođanin.
Các công trình nghiên cứu đã công bố các dẫn xuất đó có hoạt tính sinh học đa dạng
như kháng nấm, kháng khuẩn, chống ung thư, chống co giật, có tác dụng trị đái tháo


đường và là chất đặc hiệu trong việc phát hiện ma túy [7, 4, 9, 10]. Đặc biệt, tác giả
Kavya Ramkumar và các cộng sự [8] đã tổng hợp được 40 hợp chất chứa dị vòng 2thioxothiazoliđin-4-on, trong đó có 19 dẫn xuất 5-benzyliđen rhođanin. Khi tiến
hành khảo sát hoạt tính của chúng, người ta nhận thấy chúng gây ức chế khá mạnh
đối với vi rút HIV-1, mang lại ý nghĩa rất lớn. Dưới đây là một vài chất đã tổng hợp
được.
S
O2N

S

S

H
N

N

N
H

O

O

Cl

(E)-2-{[5-(4-chlorobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl]amino}
-N -(3-nitrophenyl)-2-thioxoacetamide
S
H
N

N
H

O

H3CO

S

S
N

O

Cl

(E)-2-{[5-(4-chlorobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl]amino}
-N -(4-methoxyphenyl)-2-thioxoacetamide

S
H
N

H3CO

O

H3CO
OCH3

S

S
N
H

N
O
H3CO

OCH3
OCH3

(E)-2-{[4-oxo-2-thioxo-5-(2,4,5-trimethoxybenzylidene)thiazolidin-3-yl]amino}
-2-thioxo-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide


I.4. Một số hướng chuyển hóa các hợp chất 3-N-(4-metylphenyl)-2thioxothiazoliđin-4-on

I.4.1. Phản ứng ở nhóm –NH
Nhóm –NH cho phản ứng thế khi cho rhođanin phản ứng với R-NH-COCl
trong môi trường kiềm mạnh KOH [4].
N N
O

O

H
N

N

1. KOH

O

H
N

A

R

O

X

O

2. R

X=S, NH

1. POCl2

O

S

HS

2.

Y

H2N

R

N

N
N

R

N

S

OH

Y=S, O

N

O

N

R

O

S

OH
O

O
R1

DCC, THF

O

A

R-NH2

Cl

N
H

HN
A
NH
X

R2

O

X=S, NH

1. KOH

O 2. R

O

N

O

O

O

N
H

Cl

X
R1

1. SOCl2

O

A

O

N

Y

2. R-NH2

2. R-NH2

N

1. SOCl2

O

R2
Y=S, O

O

N

R1
R2

R

O
A=CHCH2COOH

R1=H, R2=Ar, Het, PbCHCH; R1=R2=CH3; R1=R2=(CH3)n; R=AR; (CH2)n; A=(CH2)n

Tác giả D. V. Kaminskyy, R. B. Lesyk [4] đã tổng hợp được 49 hợp chất chứa
dị vòng thiazoliđin, tiến hành thử hoạt tính kháng ung thư của chúng trên 3 dòng tế
bào ung thư là MCF7, NCI-H460, SF-268 ở cùng nồng độ. Kết quả cho thấy khả
năng kháng ung thư mạnh nhất ở dòng tế bào NCI-H460 (dòng tế bào ung thư
phổi).


I.4.2. Phản ứng của nhóm metylen linh động
O
O

N
X

H
N

+

Polietilenglycol

NH

Y
80OC

S

O

S
X

Y

Y= O, S

(14)

(16)

(15)
X= H, 3-Cl, 4-Cl, 4-Br, 4-NO2, 4-OCH3,4-OH

Theo tài liệu [10], các tác giả Dhruva Kumar, Suresh Narwal và Jagir S.
Sandhu đã tổng hợp các dẫn xuất của rhođanin ở vị tri số 5 nhờ sử dụng chất mang
polyetylen glycol (PEG) ở 80oC. Phản ứng xảy ra rất đơn giản, nhanh, và hiệu suất
phản ứng rất cao.
Các tác giả Olexandra Roman và Roman Lesyk [11] cũng đã tổng hợp các dẫn
xuất của rhođanin ở vị trí số 5 theo quy trình như sau:

CS2

Na2S

OH-

1. ClCH2COONa
2. HCl

SCH2COOH

Na2CS3

S
SCH2COOH
(17)
OH
OH

H3CO
SCH2COOH

N
H

HO

S

O

O

O

NH2

Ar-CHO

N

N

O
S

S
(18)

HN

O

HN

SCH2COOH - HSCH2COOH
(17)

CH3

CH3

O

CH3COONa/CH3COOH
Ar

O
S

S
(19-22)

Hai tác giả trên cũng đã nghiên cứu thử nghiệm chống ung thư trên 3 dòng tế
bào: NCI-H460 (ung thư phổi), MCF7 (ung thư vú) và SF-268 (hệ thống thần kinh


trung ương). Tất cả các hợp chất đều được thử ở nồng độ 10-4 M và được ủ trong
vòng 48 giờ. Điểm xác định cuối được thực hiện với một loại thuốc nhuộm liên kết
protein, sulfo rhodamine B (SRB). Kết quả cho mỗi hợp chất được ghi lại là tỷ lệ
phần trăm tăng trưởng của các tế bào khảo sát được điều trị khi so sánh với các tế
bào khảo sát không được điều trị.

Trong bài báo [17], các dẫn xuất 2-thioxo-4-thiazoliđin đã được thử nghiệm và
hầu hết trong số chúng thể hiện khả năng kháng u trên bệnh bạch cầu, ung thư thần
kinh trung ương, khối u ác tính, ung thư buồng trứng và các dòng tế bào ung thư vú.
Cũng thực hiện phản ứng ngưng tụ ở nhóm metylen linh động, Sukanta Kamila và
các cộng sự [17] cũng đã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất rhođanin và khảo sát các
hoạt tính sinh học của chúng. Tuy nhiên điểm khác biệt ở đây là các tác giả này đã
sử dụng vi sóng nhằm cải tiến tốc độ phản ứng vì thiết bị lò vi sóng có khả năng
kiểm soát điều kiện phản ứng bởi nhiệt độ, áp suất và thời gian phản ứng.
Các phản ứng xảy ra trong lò vi sóng có thời gian ngắn hơn và có hiệu suất
cao hơn khi sử dụng bằng các cách gia nhiệt thông thường khác. Điều này có ý
nghĩa rất quan trọng trong việc tổng hợp nên các hợp chất có hoạt tính sinh học với
lượng nhỏ nhằm mục đích làm thuốc.
Sơ đồ tổng hợp được mô tả như sau: Từ dẫn xuất của dị vòng 5 cạnh, các tác
giả tiến hành tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 2-thioxothiazoliđin-4-on (23a-c).
O
NH2

R1

X
X

= S, O
X=
= H, CH3
R1 =
a -- c
c
21 a

H2 OO H
H2 CC
H

+
+

S
H OO H2 CC

H2 O

8h

S

N
N

R1
R
X

S

22

c
a -- c
23 a

Các hợp chất đion (26a-g) chứa dị vòng thiazol được tổng hợp như sau:


Cl

H

O
R3

O

R2

R2
O

R2

O

R1
COCl

Bu3SnH

ete khan

+

0oC

COCl

N

R1

Etylaxetat
0oC

N

Y

N

Y

Y

25 a - g

24 a - g

26 a - g

Tiến hành phản ứng giữa các hợp chất (23a-c) và (26a-g) trong lò vi sóng,
phản ứng cộng-tách xảy ra tại nhóm metylen của dị vòng 2-thioxo-4-thiazoliđin và

cacbonyl của đion, thu được các sản phẩm (27a-w).
O

S

Y

N

R1
X

N
S

23 a - c
R2
H

MW (250 psi/200W)

R3
O

O

EtOH (2 mL)
90oC, 20'

S

N

R1
X
H

S

O
R2

27 a - w

Y = H, CH3
R2 = H,
CH3, OCH3
Cl,
COCH3
R3 = H, CN

O
R1

N
Y

26 a - g

Hiệu suất phản ứng tạo thành các sản phẩm (27) được so sánh giữa 2 phương
pháp: thực hiện bằng lò vi sóng và thực hiện bằng cách đun hồi lưu trong 3 giờ ở

nhiệt độ 90oC được mô tả trong bảng sau:


Bảng 1.1. So sánh hiệu suất phản ứng bằng 2 phương pháp
Y
N

O
R1

Hiệu suất

H
O

S

N
X
S

R2
R1

O

O
N

R1

R 1 = H, Z = S

R 1 = H, Z = S

R 1 = R 2 = H,

X
S

Z=
S
a

Y=H
R 1 = R 2 = H,

Z=
S
b

Y = CH 3
R 1 = CH 3 ,

S

N

Y

R 1 = H, Z = S

R2

H
O

Z=
S
c

R 2 = H, Y = H

R3

(thực hiện
bằng lò vi
sóng)

Hiệu suất
(thực hiện
bằng cách
đun hồi
lưu)

96

66

95

56

96

45

95

48

90

44

93

56

85

43

R 1 = OCH 3 ,
R 1 = H, Z = S

R2 = H

Z=
S

d

Y=H

R 1 = H, Z = S

R 1 = H, Z = S

R 1 = H, Z = S

R 1 = Cl, R 2 =

Z=
S
e

H, Y = H
R 1 =COCH 3 ,

Z=
S
f

R 2 = H, Y = H
R 1 =H,
R 2 =CN, Y=H

Z=
S
g

Như vậy, các dị vòng thiazoliđin thường có những hoạt tính sinh học nhất
định. Trong đó, 2-thioxothiazoliđin-4-on có những hoạt tính nổi bật hơn hẳn
thiazoliđin-4-on và thiazoliđin-2,4-đion. Các hợp chất của 2-thioxothiazoliđin-4-on
được mô tả như là những hợp chất có hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng
nấm, kháng ung thư rất mạnh. Mặt khác các phản ứng tạo thành những dẫn xuất
rhođanin cũng dễ thực hiện và cho hiệu suất cũng rất cao. Tuy nhiên, các nghiên
cứu cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thế ở vị trí số 5
ảnh hưởng rất lớn tới hoạt tính của các hợp chất này [9]. Từ đó, tổng hợp 3-N-(4metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on và ngưng tụ chất này với các anđehit thơm
để tạo thành các dẫn xuất 5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4on đã thu hút sự chú ý của chúng tôi.


CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM
II.1. Sơ đồ thực nghiệm
3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on và các dẫn xuất của nó được
tổng hợp từ p-toluidine theo sơ đồ tổng hợp sau:
R

H
S

NH2

HN

R

H

S-NH4+

CS2

O

S

S
N

O

S

N

S

CHO

ClCH2COOH

NH4OH

CH3

CH3
(1)

CH3
(2)

CH3
(3a-d)
R=Cl
3a:
3b: R=OH
,
(
3c: R=OCH3, 3d: R=N(CH3)3)

II.2. Tổng hợp các chất
II.2.1. Tổng hợp 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-on (2)
3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on được tổng hợp từ p-toluidine
dựa trên phương pháp tổng hợp các hợp chất 3-N-(2-ankyloxyphenyl)-2thioxothiazolidin-4-on được mô tả trong tài liệu [9].
II.2.1.1. Phương trình phản ứng
Giai đoạn 1:


+ H2O

Giai đoạn 2:
S

S

C
HN

S-NH4+

O

N

+ ClCH2COOH

CH3

S

+ NH4Cl +

H2O

CH3

II.2.1.2. Hóa chất
- 25,68g p-toluidine
- 25mL etanol tuyệt đối
- 17,2mL cacbon đisunfua
- 23,3g muối natri cloroaxetat
II.2.1.3. Cách tiến hành
Giai đoạn 1: Vừa khuấy vừa cho từ từ dung dịch của 25,68g (0,24 mol) ptoluiđin trong 25ml etanol vào hỗn hợp của 17,2 mL cacbon disunfua và 36 mL
dung dịch amoniac 35% ở 0-10oC trong thời gian khoảng 20 phút. Tiếp tục khuấy


hỗn hợp phản ứng trong 1 giờ sau đó để yên hỗn hợp phản ứng trong 30 phút ở
nhiệt độ 10-150C sẽ xuất hiện tinh thể màu vàng (muối amoni ptolylđithiocacbamat). Lọc tinh thể tạo ra, rửa bằng ete và dùng ngay muối này cho

phản ứng sau tiếp sau để tổng hợp ra chất (2).
Giai đoạn 2: Vừa khuấy vừa thêm từ từ 23,3 g (0,2 mol) muối natri cloroaxetat vào
dung dịch chứa 38 g (0,19 mol) kết tủa vàng thu được ở trên trong 100 ml nước
lạnh. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ, sau đó axit hóa hỗn hợp phản
ứng bằng axit clohidric đặc. Lọc lấy kết tủa màu trắng tách ra, rửa bằng nước rồi kết
tinh lại trong etanol.
Kết quả: Thu được 24,21 g tinh thể hình vảy, màu vàng xanh có nhiệt độ nóng chảy
167oC. Hiệu suất chung qua hai giai đoạn là 45,3%.
II.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-3-N-(4-methylphenyl)-2thioxothiazolidin-4-one (3a-d)
II.2.2.1. Phương trình phản ứng
C6H4X

S

S
O

N

O

S

+ XC6H4CH=O

N

CH3COOH

+ H2O

CH3COONa

CH3

CH3

X = 4-Cl (3a), 4-OH (3b), 4-OCH3 (3c), 4-N(CH3)2 (3d)

II.2.2.2. Hóa chất
- 2,23g chất (2) (tương ứng 0,01 mol)

S


- 1,06 – 1,85 g các andehit thơm (tương ứng 0,01 mol)
- 30mL axit acetic băng
- 1,23g natri acetat
- Etanol
- 1,4-Đioxan
- Axeton
II.2.2.3. Cách tiến hành
Hòa tan 0,01 mol hợp chất (2) và 0,01 mol andehit thơm trong 30mL axit
acetic băng, thêm 0,015 mol natri acetat rồi đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong
khoảng 4-7 giờ (tùy vào từng loại andehit). Để nguội rồi đổ hỗn hợp phản ứng vào
nước đá vụn. Lọc lấy chất rắn, rửa bằng nước và kết tinh lại bằng dung môi thích
hợp.
Kết quả: Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-3-N-(4-methylphenyl)-2thioxothiazolidin-4-one được trình bày trong bảng 2.1.
Bảng 2.1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-3-N-(4-methylphenyl)-2thioxothiazolidin-4-one (3a-d)

Hợp
chất

t nc
X

DMKT

Hiệu suất
O

3a

Cl

3b

4-OH

Trạng thái

Đioxan –
etanol
Etanol

( C)

Màu sắc

199

Tinh thể màu vàng

68,4%

264

Tinh thể màu cam

62,5%


3c

4-OCH 3

3d

4-N(CH 3 ) 2

Đioxan –
etanol
Đioxan –
nước

206

Tinh thể màu vàng

58,4%

204

Tinh thể màu đỏ máu

60,2%

II.3. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý
II.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy
Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên
máy FP62 Mettler Toledo tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ – Khoa Hoá – Trường
ĐH Sư phạm TP Hồ Chí Minh.
II.3.2. Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa –
Trường ĐH Sư phạm TP Hồ Chí Minh.
II.3.3. Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR)
Phổ 1H-NMR của các chất được ghi trên máy Bruker AC 500 MHz trong dung
môi DMSO được thực hiện tại Phòng cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học –
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.
II.3.4. Phổ khối lượng (HR-MS)
Phổ HR-MS của các chất được đo trên máy Bruker micrOTOF-Q 10187 tại
Trường Đại học Khoa học Tư nhiên – Đại học Quốc gia Tp. Hồ Chí Minh.