Tính an toàn của tiotropium kết luận của cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm của mỹ (FDA) (bài dịch)

So 3 năm 2010

Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC

simvastatin hoặc atorvastatin. Cả hai statin này
đều bị chuyển hoá bởi cytochrom P450 3A4 nhóm bị ức chế bởi clarithromycin và erythromycin. Tương tác giữa các statin khác và các macrolid khác ít có khả năng xảy ra vì CYP3A4 ít

hoặc không tham gia vào quá trình chuyển hoá
của pravastatin, fluvastatin và rosuvastatin đồng
thời 2 kháng sinh azithromycin và roxithromycin
không ức chế CYP3A4.

Tính an toàn của tiotropium - Kết luận của cơ quan
quàn lý thực phâm và dược phẩm của Mỹ (FDA)
Đỗ Thu Giang dịch

Nguồn: The New England Journal of Medicine, 2010, 363;12: 1097 -1099
tin cậy 95%: 1,1-2,8).

ệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD)
là một trong số các nguyên nhân gây
tử vong hàng đầu trên toàn thế giới.
Năm 2004, Cục quản lý thực phẩm và dược
phẩm Mỹ đã thông qua việc sử dụng tiotropium
giải phóng bằng dụng cụ Handihaler - chế phẩm
giãn phế quản kháng cholinergic tác dụng kéo
dài đầu tiên được sử dụng trong điều trị COPD.
Tiotropium được chứng minh có tác dụng giãn
phế quản duy trì trong vòng 24 giờ và làm giảm
mức độ nghiêm trọng của COPD. Tuy nhiên mối
lo ngại về tính an toàn của tiotropium đang tăng

lên.

B

Trái với những thử nghiệm trên, thử nghiệm
UPLIFT đã không ghi nhân sự gia tăng nguy cơ
nhồi máu cơ tim, tử vong do nguyên nhân tim
mạch hoặc tử vong do nguyên nhân bất kỳ khi so
sánh tiotropium Handihaler với placebo (xem
bảng). UPLIFT là một thử nghiệm ngẫu nhiên có
đối chứng lớn kéo dài 4 năm và công bố kết quả
vào cuối năm 2008. Trong thử nghiệm này, dữ
liệu về tử vong bao gồm cả tình trạng tử vong
của bệnh nhân đã rút khỏi nghiên cứu được thu
thập về sau và nguyên nhân tử vong được đánh
giá bởi một uỷ ban độc lập. Với 17.721 “năm đời
bệnh nhân” phơi nhiễm, thử nghiệm UPLIFT có
dữ liệu về tính an toàn cho bệnh nhân mắc
COPD lớn gấp 4 lần thử nghiệm giả dược có
kiểm soát về tiotropium Handihaler và gấp 2 lần
dữ liệu về tính an toàn chung của tiotropium.

Khả năng thuốc làm tăng nguy cơ mắc đột
quỵ được Boehringer Ingelheim - nhà sản xuất
tiotropium - báo cáo lần đầu tới FDA tháng 11
năm 2007. Dữ liệu phân tích gộp từ 29 thử
nghiệm đối chứng có kiểm soát cho thấy sự gia
tăng tỷ lệ đột quỵ ở nhóm sử dụng tiotropium.

Do sự khác biệt về kết quả của thử nghiệm

UPLIFT và phân tích gộp của Singh và cộng sự,
FDA đã triệu tập một cuộc họp của uỷ ban
chuyên gia về vấn đề dị ứng thuốc liên quan đến
phổi vào ngày 19/11/2009 để thảo luận về các
dữ liệu liên quan đến nguy cơ tim mạch và tử
vong.

Tháng 9 năm 2008, Singh và cộng sự công
bố một phân tích gộp gồm 17 thử nghiệm lâm
sàng ngẫu nhiên đánh giá nguy cơ tim mạch liên
quan đến các thuốc kháng cholinergic đường khí
dung. Kết quả cho thấy nguy cơ tương đối xảy ra
các biến cố tim mạch ở nhóm sử dụng các thuốc
kháng cholinergic (phối hợp tiotropium Handihaler và ipratropium) so với nhóm phối hợp pla­
cebo và kiểm soát tích cực là 1,60 (khoảng tin
cậy (Cl) 95%: 1,22-2,10).

Trong một cuộc bỏ phiếu lấy ý kiến, hầu hết
các chuyên gia đều đồng ý rằng dữ liệu của UP­
LIFT đã xác định thoả đáng các dấu hiệu đột quỵ
tiềm tàng và dấu hiệu bệnh tim mạch. Các thành
viên tham gia đều lưu ý rằng những hạn chế về
mặt phương pháp của phân tích gộp của Singh
và cộng sự có thể giải thích cho sự khác nhau
giữa 2 nghiên cứu này. Điều này bao gồm cả
việc lựa chọn thử nghiệm có nguy cơ - giới hạn ở
những thử nghiệm có báo cáo về các biến cố tim
mạch; sự thiếu đánh giá về thời gian theo dõi
bệnh nhân, không xét đến tỷ lệ ngừng thuốc
khác nhau trong khi tỷ lệ này cao hơn đang kể ở

nhóm bệnh nhân sử dụng giả dược;

Boeringer Ingelheim cũng báo cáo nguy cơ
gia tăng tỷ lệ tử vong do các nguyên nhân bất kỳ
liên quan đến dạng chế phẩm tiotropium khác
giải phóng bằng dụng cụ Respimat (sản phẩm
chưa được phép lưu hành tại Mỹ). Cả 3 thử
nghiệm lâm sàng đối chứng có kiểm soát tiến
hành với dạng chế phẩm tiotropium Respimat
đều cho thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong. Trong
các thử nghiệm phối hợp, nguy cơ tử vong trong
quá trình điều trị với liều 5ụg tiotropium Respimat
một lần mỗi ngày so với placebo là 1,7 (khoảng

(Xem tiếp trang 113)

117


Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỔC

Sô'3 năm 2010

cần kiêng, không bỏ bữa, nhưng hạn chế dùng
chất béo động vật, ưu tiên dầu thực vật. Dùng
thịt nạc, cá, tăng lượng rau xanh. Chú ý cung
cấp đủ đạm và chất xơ. Ưu tiên các chất bột lâu
hấp thu: thay gạo, khoai tây... bằng đậu. Hạn
chế dùng trứng, phủ tạng động vật. Không dùng
đồ uống có đường, bánh kẹo khi đói. Giảm muối

trong khẩu phần,

buổi sáng, với một lượng nước cần thiết.
- Naftidrofuryl 200mg: uống hai lần trong
ngày vào bữa ăn. Nếu uống không kèm nước lúc
đi ngủ có thể gây viêm thực quản do đó luôn
phải uống viên thuốc với một cốc nước to.
- Plavix 75mg: Dùng vào giờ cố định (buổi
trưa) trong hay ngoài bữa ăn.
- Elisor 40mg: một lần một ngày, tốt nhất vào
chiều tối, trong hay ngoài bữa ăn (với một ít
nước).

- Hạn chế uống rượu: một cốc vang một ngày
là chấp nhận được, nhưng phải uống vào bữa ăn.
RƯỢu làm tác dụng hạ đường huyết của insulin
mạnh và kéo dài thêm. Hạn chế dùng cà phê và
cam thảo (làm tăng huyết áp). Một ngày uống ít
nhất 1,5 lít nước.

- Lopressor lOOmg: uống 1 lần/ngày vào buổi
sáng, với các thức ăn giàu lipid (metoprolol có
tính thân lipid lớn nhất trong các thuốc chẹn
beta).

- Cai thuốc lá: Phải thuyết phục ông T cai
thuốc lá. Nicotin làm thiếu máu cục bộ ở động
mạch. Ống T phải lựa chọn: hoặc là thuốc lá,
hoặc là đôi chân. Cần có biện pháp giúp ông T
cai thuốc.

- Novorapid Flexpen 100 u/ml: Dùng insulin
tác dụng nhanh với mục đích đưa đỉnh cực đại
của nồng độ insuiin cần thiết để kiếm soát đường
huyết sau bữa ăn. Dùng ngay trước hay sau bữa
ăn. Ở đây thuốc được kê đơn dùng ngay sau bữa
ăn buổi tối.

- Chăm sóc đôi chân: Thực hiện vệ sinh đôi
chân thật tốt và phải theo dõi một cách cẩn thận.
Cần tiêm vacxin phòng uốn ván.

- Novomix Flexpen 30U/ml: cùng với lý do
trên, tiêm ngay trước bữa ăn lót dạ buổi sáng.

- Tự theo dõi bệnh đái tháo đường: Làm cho
bệnh nhân đái tháo đường chủ động chịu trách
nhiệm về bệnh của mình, và thay đổi cách ăn
uống nếu cần thiết. Đối với bệnh nhân đái tháo
đường mà tình trạng bệnh ổn định, thỉ đo đường
huyết lúc đói và lúc no, mỗi xét nghiệm một lần
một tuần lễ là đủ.

Các lời khuyên kèm thêm
- Chống tăng cân: hoạt động thể lực đều đặn
là cần thiết: xe đạp, bơi lội, đi bộ (với người bị
viêm động mạch, đi bộ làm cho phát triển những
mạch máu phụ và làm giảm nồng độ cholesterol). Chế độ ăn uống rất quan trọng: không

Tính an toàn của tiotropium ... (tiếp theo trang 119)

Mặc dù chưa thể đánh giá nguy cơ tử vong
ghi nhận trong các thử nghiệm về tiotropium
Respimat, các thành viên uỷ ban lưu ý rằng các
dụng cụ giải phóng thuốc có vai trò quan trọng
đốl với các thuốc tác dụng tại chỗ như các thuốc
giãn phế quản đường khí dung (inhaled bronchodilators). Uỷ ban cũng lưu ý rằng nguyên
nhân gây tử vong là khác nhau và Boehringer
Ingelheim đang tiến hành một nghiên cứu lớn về
tính an toàn của tiotropium nhằm đánh giá kỹ
hơn về các kết quả trên.

Thiếu thông tin về các biến cố có hại xảy ra ở
bệnh nhân rút khỏi các nghiên cứu trong phân
tích gộp; thiếu dữ liệu về bệnh nhân và thực tế là
phân tích này bao gồm các thử nghiệm về cả
thuốc kháng cholinergic tác dụng ngắn và tác
dụng kéo dài.
Ngược lại, thử nghiệm UPLIFT có cỡ mẫu
lớn, thời gian theo dõi dài và tiêu chí đầu ra được
xác định trước bao gồm tất cả các biến cố có hại,
biến cố có hại nghiêm trọng, và tử vong do
nguyên nhân bất kỳ. Thông tin về tình trạng tử
vong được thu thập từ 97% bệnh nhân cho tới
khi kết thúc 1440 ngày điều trị và 75% bệnh nhân
cho tới khi kết thúc 1470 ngày theo dõi sau điều
trị. Các kết quả về đột quỵ, biến cố tim mạch và
tử vong đều nhất quán sau một loạt các phân
tích.

Do kết quả đáng tin cậy của thử nghiệm UP­

LIFT và hạn chế về mặt phương pháp của phân
tích gộp của Singh, FDA đã kết luận các tài liệu
hiện có không ủng hộ giả thuyết về sự tăng nguy
cơ đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong liên quan
đến tiotropium HandiHaler.

113