Biện pháp làm tăng độ ổn định của thuốc tiêm vitamin c

Sô 3 năm 2010

Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC

BIỆN PHÁP LÀM TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC TIÊM VITAMIN c
Dương Thị Hông Ánh, Nguyễn Văn Long, Nguyễn Thị Thu Hường
Trường Đại học pược Hà Nội

S u m m ary
Chem ical degradation is the m ajor sta b ility problem o f vitam in c parenteral preparation. The aim
o f th is research was to study the effects o f som e form ulation factors on the sta b ility o f vitam in c
injection. The results show ed th at the solution was stable with sodium hydroxyd, excipient A 0,5% ,
the antioxidants o f R ongalit 0,2% and disodium edetate 0,05% . Based on the results o f th is study,
the form ulation o f 10% vitam in c injection was presented and the sta b ility o f th is preparation was
in itia lly studied.
T ừ kh ó a : a d d ascorbic, độ ổn định, thuốc tiêm , vitam in c
Nghiên cứu độ ổn định: các mẫu thuốc tiêm
sau khi pha chế được bảo quản ở các điều kiện:

Đặt vấn đê
Hiện nay, các chế phẩm chứa vitamin c sản
xuất tại Việt Nam, đặc biệt là dạng thuốc tiêm
thường bị biến màu và giảm hàm lượng hoạt
chất nhanh chóng trước khi hết hạn sử dụng, vì
vậy, để góp phần nâng cao chất lượng của thuốc
tiêm vitamin c sản xuất trong nước, đề tài
"Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ ổn định của
thuốc tiêm vitamin C" được thực hiện với các
mục tiêu: nghiên cứu một số yếu tố thuộc về
công thức ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc
tiêm vitamin c 10% từ đó đưa ra công thức

thuốc tiêm vitamin c 10% và bước đầu nghiên
cứu độ ổn định.

+ Điều kiện phòng thí nghiệm: nhiệt độ 20 35°c (1).
+ Điều kiện tủ vi khí hậu: nhiệt độ 40 ± 2°c,
tránh ánh sáng (2).
+ Điều kiện khắc nghiệt: luộc sôi trong 8 giờ
hoặc phơi ngoài ánh sáng (3).
Sau từng khoảng thời gian nhất định, đánh
giá độ ổn định của các mẫu nghiên cứu dựa trên
các chỉ tiêu: hình thức (đánh giá bằng cảm
quan), pH (xác định bằng máy đo pH) và hàm
lượng acid ascorbic theo phương pháp HPLC
hoặc phương pháp chuẩn độ dung dịch 2,6diclorophenoHndophenol tiến hành theo USP 28
[4] hoặc phương pháp đo iod theo DĐVN IV [1].

Nguyên liệu và phương pháp nghiên
cứu
Nguyên liệu

Kết quả nghiên cứu

Acid ascorbic (BP 2007), natri clorid, dinatri
edetat, Rongalit, triethanolamin, tá dược A, B
(tinh khiết hóa học), acid metaphosphoric, dinatrĩ
hydrophosphat, kali dihydrophosphat (dùng cho
HPLC), nước cất để pha tiêm (DĐVN IV)...

1.

Ảnh hưởng của tá dược kiềm

Tiến hành pha chế dung dịch thuốc tiêm vitamin c 10% dùng các tá dược kiềm điều chinh pH
khác nhau: CT1 (14ml triethanolamin); CT2 (4,73
g natri bicarbonat); CT3 (2,36g natri hydroxyd)
với thành phần cơ bản như sau:

Phương pháp nghiên cứu
-

Các bước pha chế thuốc tiêm vitamin C: hòa
Acid ascorbic
10,00 g
tan chất chống oxy hóa, natri clorid, propylen
Dinatri edetat 0,05 g
glycol, tá dược A và B (nếu có) trong nước cất để
Natri clorid
0,55 g
pha tiêm, hòa tan tiếp acid ascorbic (AA), thêm
từ từ tá dược kiềm vào hòa tan. Đo pH và điều
Rongalit
0,20 g
chinh (nếu cần), thêm nước cất pha tiêm vđ. Lọc
Propylen glycol 10 ml
dung dịch qua màng lọc kích thước lỗ xốp 0,2
Tá dược điều chinh pH (thay đổi và điều
ụm. Soi kiểm tra độ trong. Đóng và hàn ống
chỉnh về pH 6)
trong bầu khí nitơ. Tiệt khuẩn ở 100°c trong 15
phút. Soi loại bỏ ống hở, vẩn đục. Dán nhãn.

NƯỚC cất để pha tiêm vđ
lOOml

94


Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC

Sau khi pha chế, luộc sôi thuốc tiêm liên tục
trong 8 giờ để tăng tốc độ phân hủy dược chất.

Sô'3 năm 2010
Kết quả được ghi trong bảng 1.

B à n g 1: Ảnh hưởng của tá dược kiềm đến độ ổn định của thuốc tiêm vitam in c 10%
CTĐG

Hình thức

CT
CT1

CT2

CT3

HL AA (%) so với

pH ± 0,02

ban đâu

t - 0 (h)

Trong, không màu

6,00

100

t = 8 (h)

Trong, vàng đậm

6,91

87,36

t = 0 (h)

Trong, không màu

6,00

100

t = 8 (h)

Trong, vàng nhạt

6,38

94,59

t = 0 (h)

Trong, không màu

6,00

100

t = 8 (h)

Trong, vàng nhạt

6,76

96,00

Kết quả trên cho thấy hàm lượng acid ascor­
bic còn lại trong các dd tiêm pha theo CT3 lớn
hơn cả. Vì vậy, chúng tôi sử dụng NaOH đế điều
chỉnh pH trong các mẫu nghiên cứu tiếp theo.

Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c có
thành phần như CT3 và thêm vào một lượng tá
dược Á 0,5% (CT4), 1,0% (CT5), 1,5% (CT6) và
2,0% (CT7). Kết quả khảo sát một số chi tiêu
chất lượng được ghi ở bảng 2.

2. Ảnh hưởng của nồng độ tá dược A

B ả n g 2: Ảnh hưởng của tá dược A tớ i độ ổn định của thuốc tiêm vitam in c 10%
CT

CT4

CTĐG
HL AA (%) còn lại

CT5

CT7

CT6

t =0

t =8

t =0

t =8

t =0

t =8

t =0

t =8

(h)

(h)

(h)

(h)

(h)

(h)

(h)

(h)

100

87,97

86,16

100

85,56

100

Sau 8 giờ luộc sôi, các dd đều có màu vàng,
trong đó dung dịch ứng với CT4 có màu vàng
nhạt nhất và dung dịch ứng với CT7 có màu vàng
đậm nhất. Hàm lượng acid ascorbic còn lại trong
dung dịch ứng vứỉ CT4 > CT5 > CT6 > CT7. Trên
cơ sở những nhận xét trên, chúng tôi rút ra kết
luận: ở nồng độ 0,5%, tá dược A có khả năng cải
thiện độ ổn định của acid ascorbic tốt nhất trong
các nồng độ đã khảo sát.

86,76

100

3. Ảnh hưởng của nồng độ tá dược B
Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c 15%
với các nồng độ tá dược B thay đổi theo các công
thức 8 (nồng độ tá dược B 5%), CT 9 (nồng độ
tá dược B 7,5 %) và CT10 (nồng độ tá dược B
10%). Các mẫu thuốc tiêm được bảo quản trong
điều kiện (1) và (2). Sau 15 ngày, đánh giá một
số chi tiêu chất lượng của chế phẩm. Kết quả
được trinh bày trong bảng 3.

B ả n g 3 : Ảnh hưởng của tá dược B tớ i độ ổn định của thuõc tiêm vitam in c 15%
CT
CTĐG
HL AA (%) còn lại

CT8

CT9

CT10

( 1)

( 2)

(1)

( 2)

(1 )

(2)

91,60

87,33

93,40

90,04

90,6

87,60

Ở cả 2 điều kiện bảo quản, hàm lượng acid
ascorbic trong dung dịch ứng với CĨ9 lớn hơn so
với CT8 và CT10. Từ đó, chúng tôi rút ra kết
luận: đối với dung dịch thuốc tiêm vitamin c
15%, tá dược B với nồng độ 7,5% có khả năng

cải thiện độ ổn định của acid ascorbic tốt nhất.
4.
So sánh vai trò làm tăng độ ổn định
cùa tá dược A và B
Tiến hành pha chế 3 mẫu thuốc tiêm với nồng

95


Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC

Số3 năm 2010

ổn định thuốc tiêm ở điều kiện phòng thí nghiệm
(1) và tủ vi khí hậu (2) trong 30 ngày. Kết quả
được trình bày ở bảng 4.

độ acid ascorbic 10% theo các công thức: CT3
(không có tá dược A và B), CT4 (tá dược A
0,5%) và CT11 (tá dược B 7,5%). Theo dõi độ

B ả n g 4 : Ảnh hưởng của tá dược A và B tớ i độ ổn định của thuốc tiêm vitam in c 10%
CT
CTĐG

HL AA (%) còn lại

CT11

CT4

CT3

(1)

( 2)

(1)

(2)

(1)

(2)

95,80

92,79

98,20

95,20

97,00

93,39

tiêm ứng với CT12 và CT13 sau khi tiệt khuẩn đã
xuất hiện màu vàng, chứng tỏ dược chất bị oxy
hóa. Trong khi đó, dung dịch tiêm vitamin c pha
theo CT4, CT11 và CT21 vẫn trong và không
màu. Như vậy, sự có mặt của Rongalit và natri
metabisulfit có ảnh hưởng đến độ ổn định của
thuốc tiêm vitamin c. Mặt khác, khi để các mẫu
thuốc tiêm trong tủ vi khí hậu sau 45 ngày, mẫu
thuốc tiêm sử dụng natri metabisulfit đã có màu
vàng còn mẫu thuốc tiêm sử dụng Rongalit vẫn
trong và không màu. Do đó, chúng tôi đã lựa
chọn Rongalit để tiếp tục pha chế các mẫu thuốc
tiêm và nghiên cứu độ ổn định.

Kết quả cho thấy hàm lượng acid ascorbic
trong thuốc tiêm pha theo CT4 > CT11 > CT3.
Do đó, ở nồng độ đã khảo sát, tá dược A có khả
năng cải thiện độ ổn định của acid ascorbic tốt
hơn so với tá dược B. Trên cơ sở những nhận xét
trên, chúng tôi sử dụng tá dược A với nồng độ
0,5% để tiếp tục tiến hành nghiên cứu ảnh
hưởng của các yếu tố khác.
5. Ảnh hưởng của chất chống oxy hóa
Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c có
thành phần ghi trong bảng 5.
Kết quả đánh giá một số chi tiêu chất lượng
của thuốc tiêm vitamin c cho thấy: dung dịch

B ả n g 5 : Thành phần thuốc tiêm vitam in c dùng chất chổng oxy hóa khác nhau
TT

Thành phần

CT12

CT4

CT13

CT11

CT21

1

Acid ascorbic

10,00 g

10,00 g

10,00 g

10,00 g

10,00 g

2

Dinatri edetat

0,05 g

0,05 g

0,05 g

0,05 g

0,05 g

0,55 g

0,55 g

0,55 g

0,55 g

0,55 g

3

Natri clorid

4

Rongalit

-

5

Natri metabisulfit

-

6

Propylen glycol

7

Chất phụ

8

Natri hydroxyd

9

NC pha tiêm

0,20 g
-

-

0,20 g
-

0,20 g

10 ml

10 ml

10 ml

10 ml

10 ml

A (0,5 g)

A (0,5 g)

B (7,5 g)

B (7,5 g)

A (0,5 g)

vđ

vđ
vđ 100ml

vđ 100ml

vđ
vđ lOOml

vđ
vđ 100ml

vđ
vđ lOOml

Kết quả bước đâu theo dõi độ ổn định 10% pha chế theo 3 CT vẫn đảm bảo được các
chỉ tiêu chất lượng trong vòng 30 ngày ở cả 2
của thuốc tiêm vitamin c
điều kiện bảo quản. Tuy nhiên, hàm lượng acid
Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c 10%
ascorbic còn lại trong CT17 > CT20 > CT5. Do
với thành phần như bảng 6 (trang 96).
đó, dung dịch tiêm vitamin c 10% nên dùng tá
Theo dõi độ Ổn định của dung dịch tiêm vitadược A với nồng độ 0,5% và propylene glycol
min c 10% ở các điều kiện khác nhau trong vòng
5% thích hỢp hơn cả.
30 ngày. Kết quả thực nghiệm được ghi trong
Bàn luận
bảng 7 (trang 96).
Các tá dược kiềm natri hydroxyd, natri hyKết quả trên cho thấy thuốc tiêm vitamin c
drocarbonat và triethanolamin được sử dụng
6.

96

Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC

Sô'3 năm 2010

B ả n g 6: công thức thuõc tiêm vitam in c 10%
Thành phần

CT20

CT5

CT17

1

Acid ascorbic

50g

50g

50g

2

Dinatri edetat

0,25g

0,25g

0,25g

3

Natri clorid

2,75g

2,75g

2,75g

4

Rongalit

lg

0,5g

0,5g

5

Tá dược A

5g

2,5g

2,5g

6

Propylen glycol

50ml

25ml

7

Natri hydroxyd

lOg

llg

llg

8

dd NaOH IM điều chinh pH

vđ

vđ

vđ

9

Nước cất pha tiêm vđ

6

500ml

500ml

500ml

B ả n g 7 : Độ ổn định của dung dịch tiêm vitam in c 10% ở các điều kiện khác nhau
CTĐG
CT
CT5

CT17

CT20

Hình thức

pH ± 0,02

HL A A (% ) còn lại

(1)

Trong, không màu

6,55

98,21

(2)

Trong, không màu

6,68

94,59

(1)

Trong, không màu

6,29

99,41

(2)

Trong, không màu

6,50

97,00

(1)

Trong, không màu

6,28

99,11

(2)

Trong, không màu

6,62

94,40

trong thành phần thuốc tiêm vitamin c với vai trò
chuyển dạng acid ascorbic kém bền sang dạng
muối ascorbat bền vững hơn. So sánh các mẫu
nghiên cứu, nhận thấy NaOH làm tăng độ ổn
định của thuốc tiêm vitamin c tốt hơn so với
NaHC03 và triethanolamin. Kết quả này cũng phù
hợp với nghiên cứu của X. Zhan và cộng sự.
Theo Zhan, để góp phần tăng độ ổn định thuốc
tiêm vitamin c nên điều chỉnh pH bằng natri
hydroxyd [5],

- Theo dõi độ ổn định của mẫu thuốc tiêm

vitamin c bào chế theo công thức đề xuất cho
thấy mẫu nghiên cứu có thể đảm bảo các chì tiêu
chất lượng trong thời gian 30 ngày ở điều kiện
phòng thí nghiệm. Tuy nhiên, để có thể nghiên
cứu độ Ổn định và dự đoán tuổi thọ của chế
phẩm cần phải tiến hành những thử nghiệm dài
hạn hơn.
Kết luận

Theo một số tài liệu tham khảo, khi có mặt
tá dược B và triethanolamin, phức hợp tạo thành
giữa acid ascorbic, tá dược B và triethanolamin
có thể làm tăng độ ổn định của chế phẩm [3].
Trong phạm vi nghiên cứu, chúng tôi chỉ khảo
sát được ảnh hưởng của tá dược A và B đến độ
Ổn định của chế phẩm thuốc tiêm vitamin c. Khi
so sánh vai trò của hai tá dược này, nhận thấy
với cùng nồng độ acid ascorbic 10%, tá dược A
có khả năng cải thiện độ ổn định của acid
ascorbic tốt hơn so với tá dược B. Điều này có
thê’ do bản thân tá dược A là một aminoacid [2]
đóng vai trò như tá dược kiềm làm tăng độ ổn
định của vitamin c.

97

- Đã đánh giá ảnh hưởng của 3 tá dược kiềm
đối với độ Ổn định của thuốc tiêm vitamin c,
trong đó natri hydroxyd thích hợp hơn cả.
- Đã nghiên cứu đánh giá vai trò của tá dược

A và B đối với độ ổn định của thuốc tiêm vitamin
c. Kết quả cho thấy thuốc tiêm vitamin c có độ
ổn định cao hơn khi dùng chất phụ A với tỷ lệ
0,5% trong thành phần.
- Đã xây dựng công thức thuốc tiêm vitamin
c nồng độ 10% có thể đảm bảo các chỉ tiêu chất
lượng trong vòng 30 ngày ở điều kiện phòng thí
nghiệm.

(Xem tiế p tra n g 87)


Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC

tháng tốt nghiệp, tỷ lệ này là 100% sau 12 tháng
tốt nghiệp. Đại đa số DSĐH có công việc phù
hỢp với chuyên môn đào tạo.

SÔ3 năm 2010

sinh viên để xây dựng kế hoạch, chương trình,
nội dung hoạt động, góp phần đảm bảo, nâng
cao chất lượng đào tạo.

Phân bố DSĐH vào các lĩnh vực công tác:
Kinh doanh dược phẩm (53,8%); Quản lý và đào
tạo (13,5%); sản xuất và đảm bảo chất lượng
(12,9%); Nghiên cứu và phát triển (7,3%); DƯỢc
bệnh viện (5,0%); Lĩnh vực khác (7,3%).

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ Giáo dục và Đào tạo, "Hướng dẫn tự đánh
giá trường đại học, cao đẳng và trung cấp

chuyên nghiệp, Số 564/KTKĐCLGD, ngày
9/6/2008.

Mức thu nhập bình quân trên tháng: Dưới 3
triệu (7,9%); Từ 3-5 triệu (29,8%); Từ 5-10 triệu
(42,1%); Trển 10 triệu (17,5%).

2. Lê Viết Hùng, Nguyễn Thanh Hương và nhóm
nghiên cứu, "Nghiên cứu thực trạng sử dụng

dược s ĩ đại học sau tõt nghiệp giai đoạn 2003-

Phần lớn cựu sinh viên cảm thấy hài lòng
hoặc rất hài lòng với công việc hiện tại, chỉ có
6,2% ít hài lòng và 1,2% không hài lòng với
công việc hiện tại của mình.

2007', Tạp chí Nghiên cứu dược và Thông tin
thuốc, số 1/2010, Tr 3-8.

3. Ngô Thị Thanh Tùng (2009), "Nghiên cứu
đánh giá mức độ đáp ứng với công việc của
sinh viên tõt nghiệp đại học ngành kinh tế giai
đoạn 2000-2005 thông qua ý kiến người sử
dụng lao động của một sõ doanh nghiệp trên
địa bàn Hà NỘI', Luận văn thạc sĩ quản lý giáo

dục, ĐH Quốc gia Hà Nội.

MỘT SỐ ĐỀ XUẤT
Thẩm định, hoàn thiện bộ câu hỏi trên cơ sở
các phiếu điều tra đã thu về được để tiếp tục sử
dụng với các cuộc khảo sát sau này.
Triển khai khảo sát thường niên để có cơ sở
dữ liệu phục vụ công tác tự đánh giá và cũng là
một phần của hoạt động đảm bảo chất lượng.
Xây dựng và hoàn thiện cơ sở dữ liệu về sinh
viên tốt nghiệp.

4. Phạm Xuân Thanh (2005), "Đảm bảo chất
lượng giáo dục đại học: sự vận dụng vào thực
tiễn của Việt Narrt', Tạp chí giáo dục, số 115,
kỳ 1, tr 12.

5. Bureau of higher Education standard (2002),
"Thailand's learning experiences on QA", Bang­
kok, Ministry of University Affairs.

Tiến hành khảo sát đánh giá của nhà tuyển
dụng về mức độ đáp ứng của sản phẩm đào tạo
của nhà trường đối với yêu cầu công việc.

6. />
Nghiên cứu những ý kiến phản hồi của cựu

Phân loại thông tin và nhu cầu thông tin thuốc ... (tiếp trang 93)
Tài liệu tham khảo

8. Pradhan s.c. (2002). "The performance of Drug Information Center at the University of Kansas Medical
Center, Kansas city, USA- Experiences and evaluations" Indian J Pharmacol 34: 123-29.

9.

Seaboldt 3.A. and Kuiper R. (1997). "Comparison of information obtained from a Usenet newsgroup
and drug information centers" Am J Health-Syst Pharm 54: 1732-35.

Biện pháp làm tăng độ ổn định .... (tiếp theo trang 97)
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế, DƯỢC điển Việt Nam IV, 2009, tr. 14

2. Tsutomu A. et al (2008), Solubility enhancement of gluten and organic compounds by arginin, Int. J.
Pharm., 355, p.220-223.
3. Claudia G, et al (2007), study of ascorbic acid interaction with hydroxypropyl-b-cydodextrin and triethanolamin, separately and in combination, J. Phar. Biomed. Anal., 45, p. 536-545.

4. The United state Pharmacopoeia 28, vol 1, p. 1441-1442
5. Xiancheng z. et al (1998), Improved stability of 25% vitamin c parenteral formulation, Int. J. Pharm., 173,
p 43-49.

87