nghiên cứu chế tạo viên paracetamol vi cầu bằng phương pháp bay hơi nhũ tương

TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA HỌC
------------

TIÊN THÀNH NGHỊ

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VIÊN PARACETAMOL VI
CẦU BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAY HƠI NHŨ TƢƠNG

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƢỢC

CẦN THƠ – 2014


TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA HỌC
------------

TIÊN THÀNH NGHỊ

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VIÊN PARACETAMOL
VI CẦU BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAY HƠI NHŨ TƢƠNG
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƢỢC
CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
TS. HỒ QUỐC PHONG

CẦN THƠ – 2014

Trƣờng Đại Học Cần Thơ

Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

Khoa Khoa Học Tự Nhiên

Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc

Bộ Môn Hóa Học

------------

NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
1. Cán bộ hƣớng dẫn: TS. Hồ Quốc Phong
2. Đề tài: Nghiên cứu chế tạo viên paracetamol vi cầu bằng phƣơng pháp bay
hơi nhũ tƣơng
3. Sinh viên thực hiện: Tiên Thành Nghị

MSSV: 2112054

Lớp: Hóa Dƣợc – Khóa: 37
4. Nội dung nhận xét:
a) Nhận xét về hình thức của LVTN:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):
Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
..............................................................................................................................

..............................................................................................................................
Những vấn đề còn hạn chế:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung
chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................


d) Kết luận, đề nghị và điểm:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2014
Cán bộ hƣớng dẫn

TS. Hồ Quốc Phong


Trƣờng Đại Học Cần Thơ

Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

Khoa Khoa Học Tự Nhiên

Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc

Bộ Môn Hóa Học

------------

NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN
1. Cán bộ phản biện: ……………………………………………………………
2. Đề tài: Nghiên cứu chế tạo viên paracetamol vi cầu bằng phƣơng pháp bay
hơi nhũ tƣơng
3. Sinh viên thực hiện: Tiên Thành Nghị

MSSV: 2112023

Lớp: Hóa Dƣợc – Khóa: 37
4. Nội dung nhận xét:
a) Nhận xét về hình thức của LVTN:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):
Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
Những vấn đề còn hạn chế:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung
chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................


d) Kết luận, đề nghị và điểm:
..............................................................................................................................
............................................................................................................... ...............

Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2014
Cán bộ hƣớng dẫn

TS. Hồ Quốc Phong


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong
LỜI CẢM ƠN


Trong quá trình thực hiện đề tài luận văn em đã học hỏi đƣợc nhiều kinh
nghiệm, kiến thức quý báo và nhiều kỹ năng chuyên môn bổ ích, thiết thực từ
các thầy cô, các anh chị và các bạn. Em xin chân thành gởi lời cảm ơn sâu sắc
đến:
TS. Hồ Quốc Phong, Bộ môn công nghệ Hóa- Khoa Công Nghệ, trƣờng
Đại học Cần Thơ, thầy đã tận tình truyền đạt nhiều kiến thức, kinh nghiệm
quý báo cũng nhƣ kịp thời hƣớng dẫn khi em gặp khó khăn trong quá trình
thực hiện đề tài. Suốt thời gian thực hiện đề tài thầy luôn giúp đỡ và tạo mọi
điều kiện tốt nhất để em có thể hoàn thành tốt công việc của mình. Em xin gởi
lời cảm ơn chân thành nhất của mình đến với thầy.
Các thầy cô Bộ môn công nghệ Hóa - Khoa Công Nghệ, trƣờng đại học
Cần Thơ đã luôn quan tâm giúp đỡ, và tạo mọi đều kiện thuận lợi cho em
trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Các anh chị và các bạn cùng thực hiện luận văn đã tận tình hƣớng dẫn
cũng nhƣ truyền đạt nhiều kinh nghiệm cho em.
Cuối cùng là lời cảm ơn chân thành đến cha mẹ, anh em đã động viên,
khuyến khích con trong những lúc khó khan.

SV: Tiên Thành Nghị

i


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong
TÓM TẮT


Paracetamol là lựa chọn đầu tiên trong điều trị các triệu chứng đau và
sốt. Vì thế nghiên cứu chế tạo viên paracetamol vi cầu bằng phƣơng pháp bay
hơi nhũ tƣơng nhằm mục đích làm cho dƣợc chất có thể phóng thích một các
từ từ mà vẫn có thể di trì nồng độ điều trị cho ngƣời bệnh, giảm tác dụng
không mong muốn, nâng cao hiệu quả sử dụng.
Các thông số ảnh hƣởng đến quá trình tạo hạt nhƣ nồng độ chất hoạt
động bề mặt, tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose, tốc độ khuấy đã đƣợc tiến hành
khảo sát. Kết quả cho thấy rằng nồng độ chất hoạt động bề mặt 2% là thích
hợp để sử dụng tạo hạt vi cầu. Đồng thời tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose 1:1
di trì tốc độ phóng thích tối ƣu và tốc độ khuấy 700 vòng/phút giúp hạt vi cầu
có hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất tốt nhất. Tóm lại điều kiện tốt nhất để tạo vi cầu
có hiệu suất cao, hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất tốt và tốc độ phóng thích tối ƣu là
sử dụng chất hoạt động bề mặt span 80 2%, tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose
1:1 và tốc độ khuấy 700 vòng/phút.

SV: Tiên Thành Nghị

ii

Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................. i
TÓM TẮT...................................................................................................................ii
MỤC LỤC ................................................................................................................ iii
DANH SÁCH BẢNG ............................................................................................. vii
DANH SÁCH HÌNH ..............................................................................................viii
CHƢƠNG 1 GIỚI THIỆU........................................................................................ 1
1.1 Đặt vấn đề............................................................................................................. 1
1.2 Mục tiêu nghiên cứu ........................................................................................... 2
1.3 Nội dung nghiên cứu........................................................................................... 2
CHƢƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3
2.1 Tổng quan về vi cầu ............................................................................................ 3
2.1.1 Khái niệm vi cầu .............................................................................................. 3
2.1.2 Cấu trúc và cơ chế giải phóng của vi cầu. .................................................... 3
2.1.3 Các phƣơng pháp bào chế vi cầu ................................................................... 3
2.1.3.1 Phƣơng pháp đun chảy ................................................................................. 3
2.1.3.2 Phƣơng pháp tách pha đông t ụ .................................................................... 4
2.1.3.3 Phƣơng pháp phun sấy ................................................................................. 4
2.1.3.4 Phƣơng pháp bay hơi dung môi từ nhũ tƣơng........................................... 5
2.1.3.5 Phƣơng pháp kết tủa ..................................................................................... 6
2.1.3.6 Phƣơng pháp đông khô ................................................................................ 6
2.1.3.7 Phƣơng pháp tạo liên kết ngang sử dụng nhiệt hoặc biến đổi hóa học .. 7
2.1.4 Mục đích sử dụng và ứng dụng của vi cầu ................................................... 7
2.1.5 Một số chỉ tiêu và phƣơng pháp đánh giá chất lƣợng vi cầu ...................... 8
2.2 Khái quát về paracetamol ................................................................................... 8

2.2.1 Công thức hóa học và danh pháp ................................................................... 8

SV: Tiên Thành Nghị

iii


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

2.2.2 Tác dụng dƣợc lý.............................................................................................. 9
2.2.3 Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn ............................10
2.2.4 Phƣơng pháp định lƣợng paracetamol.........................................................10
2.3 SƠ LƢỢC VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI .......................................14
2.3.1 Khái niệm ........................................................................................................14
2.3.2 Ƣu nhƣợc điểm ...............................................................................................15
2.3.3 Cấu tạo và cơ chế giải phóng của các hệ giải phóng kéo dài ...................16
2.3.3.1 Các hệ giải phóng kéo dài..........................................................................16
2.3.3.2 Cơ chế giải phóng .......................................................................................16
2.4 Sơ lƣợc về thiết bị .............................................................................................19
2.4.1 Máy quang phổ UV-Vis ................................................................................19
2.4.2 Kính hiển vi điện tử quét ...............................................................................20
CHƢƠNG 3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................21
3.1 THIẾT BỊ, DỤNG CỤ......................................................................................21
3.1.1 Thiết bị.............................................................................................................21
3.1.2 Dụng cụ ...........................................................................................................22
3.2 NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT........................................................................22
3.2.1 Nguyên liệu .....................................................................................................22
3.2.2 Hóa chất...........................................................................................................23

3.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................................................................23
3.3.1 Phƣơng pháp tổng hợp vi cầu paracetamol.................................................25
3.3.2 Bố trí thí nghiệm ............................................................................................26
3.3.2.1 Phƣơng pháp tạo vi cầu khảo sát hàm lƣợng span 80 ............................27
3.3.2.2 Phƣơng pháp tạo vi cầu khảo sát tỉ lệ thuốc- polymer ...........................27
3.3.2.3 Phƣơng pháp tạo vi cầu khảo sát tốc độ khuấy .......................................27
CHƢƠNG 4 ..............................................................................................................28
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...............................................................................28
4.1 Đƣờng chuẩn của paracetamol ........................................................................28
SV: Tiên Thành Nghị

iv


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

4.2 Ảnh hƣởng của chất hoạt động bề mặt đến các đặc tính của vi cầu ...........29
4.2.1 Ảnh hƣởng của chất hoạt động bề mặt đến hình dạng, kích thƣớc vi cầu...
.......... ………………………………………………………………………….29
4.2.3 Ảnh hƣởng của chất hoạt động bề mặt đến hàm lƣợng thuốc và hiệu quả
lƣu giữ dƣợc chất trong vi cầu ...............................................................................32
4.2.4 Ảnh hƣởng của chất hoạt động bề mặt đến khả năng giải phóng dƣợc
chất của vi cầu ..........................................................................................................33
4.3 Ảnh hƣởng của tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose đến các đặc tính của vi
cầu……………. .......................................................................................................34
4.3.1 Ảnh hƣởng tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose đến hình dạng, kích thƣớc vi
cầu…………….. ......................................................................................................34
4.3.2 Ảnh hƣởng của tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose đến hiệu suất tạo vi cầu

......................................................................................................................... ……..36
4.3.3 Ảnh hƣởng tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose đến hàm lƣợng thuốc và
hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu...................................................................37
4.3.4 Ảnh hƣởng của tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose đến khả năng giải phóng
dƣợc chất của vi cầu. ...............................................................................................38
4.4 Ảnh hƣởng tốc độ khuấy đến các đặc tính của vi cầu ..................................40
4.4.1 Ảnh hƣởng tốc độ khuấy đến hình dạng và kích thƣớc vi cầu .................40
4.4.2 Ảnh hƣởng tốc độ khuấy đến hiệu suất tạo vi cầu .....................................42
4.4.3 Ảnh hƣởng tốc độ khuấy đến hàm lƣợng thuốc và hiệu quả lƣu giữ dƣợc
chất của vi cầu ..........................................................................................................42
4.4.4 Ảnh hƣởng tốc độ khuấy đến khả năng giải phóng dƣợc chất của vi cầu
.......... ………………………………………………………………………….44
4.5 Khảo sát tốc độ giải phóng dƣợc chất của viên nén Tylennol 650mg kéo
dài tác dụng chứa hoạt chất paracetamol. .............................................................45
4.6 Khảo sát tốc độ phóng dƣợc chất của mẫu tối ƣu và so sánh với thuốc
tylenol 650mg...........................................................................................................46
CHƢƠNG 5 KẾT LUẬN-KIẾN NGHỊ ...............................................................48

SV: Tiên Thành Nghị

v


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

5.1 Kết luận...............................................................................................................48
5.2 Kiến nghị ............................................................................................................48
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................49

SV: Tiên Thành Nghị

vi


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

DANH SÁCH BẢNG
Bảng 4.1 Kết quả lập đƣờng chuẩn .......................................................................28
Bảng 4.2 Kết quả đo kích thƣớc vi cầu………………………………………31
Bảng 4.3 Kết quả hiệu suất tạo vi cầu paracetamol.............................................32
Bảng 4.4 Hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu .................................................33
Bảng 4.5 Tốc độ phóng thích của các vi cầu ........................................................34
Bảng 4.6 Kích thƣớc trung bình c ủa các vi cầu ...................................................36
Bảng 4.7 Hiệu suất tạo vi cầu.................................................................................37
Bảng 4.8 Hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu .................................................38
Bảng 4.9 Tốc độ giải phóng dƣợc chất của các vi cầu ........................................39
Bảng 4.10 Kết quả đo kích thƣớc của vi cầu........................................................41
Bảng 4.11 Hiệu suất tạo vi cầu...............................................................................42
Bảng 4.12 Hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất của của vi cầu........................................43
Bảng 4.13 Tốc độ giải phóng dƣợc chất của vi cầu.............................................44
Bảng 4.14 Tốc độ phóng thích của viên nén Tylenol 650mg ............................46

SV: Tiên Thành Nghị

vii

Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

DANH SÁCH HÌNH
Hình 2.1: Biến thiên nồng độ thuốc trong máu theo thời gian của các dạng
thuốc ..........................................................................................................................15
Hình 2.2: Sơ đồ máy quang phổ hấp thụ UV-Vis................................................19
Hình 3.1 Một số thiết bị đƣợc sử dụng..................................................................22
Hình 3.2: Bột ethyl cellulose ..................................................................................22
Hình 3.3: Paracetamol thƣơng mại .......................................................................23
Hình 3.4: Sơ đồ quy trình định lƣợng paracetamol trong vi c ầu .......................24
Hình 3.5: Sơ đồ quy trình tổng hợp vi cầu paracetamol .....................................25
Hình 4.1: Đồ thị biểu diễn sự tƣơng quan tuyến tính giữa độ hấp phụ và nồng
độ trong môi trƣờng đệm phosphate pH 7.4 c ủa paracetamol ...........................28
Hình 4.2: Ảnh chụp các vi cầu bằng máy kỹ thuật số .........................................30
Hình 4.3: Ảnh SEM của vi cầu sử dụng 2% span 80……………………...…30
Hình 4.4 : Biểu đồ phân bố kích thƣớc vi cầu đo bằng thiết bị phân tích cỡ hạt
........ ..………………………………………………………………………….31
Hình 4.5: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng của chất hoạt động bề mặt span 80 đến
hiệu suất tạo vi cầu ..................................................................................................32
Hình 4.6: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng của chất hoạt động bề mặt tới hiệu quả
lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu...................................................................................33
Hình 4.7: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng của chất hoạt động bề mặt đến tốc độ
giải phóng dƣợc chất của vi cầu.............................................................................34
Hình 4.8: Ảnh các vi cầu chụp bằng máy kỹ thuật số ........................................35
Hình 4.9: Biểu đồ phân bố kích thƣớc vi cầu đo bằng thiết bị phân tích cỡ hạt
.......... ………………………………………………………………………….36
Hình 4.10: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng của tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose

đến hiệu suất tạo vi cầu ...........................................................................................37
Hình 4.11: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng của tỉ paracetamol-ethylcellulose đến
khả năng lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu..................................................................38
Hình 4.12: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng của tỉ lệ paracetamol-ethyl cellulose
đến tốc độ giải phóng dƣợc chất ............................................................................40
Hình 4.13: Ảnh chụp các vi cầu bằng máy kỹ thuật số.......................................40

SV: Tiên Thành Nghị

viii


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

Hình 4.14: Biểu đồ phân bố kích thƣớc vi cầu đo bằng thiết bị phân tích cỡ
hạt…………………………………………………………………………….41
Hình 4.15: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng tốc độ khuấy đến hiệu suất tạo vi
cầu……………………………………………………………………………41
Hình 4.16: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng tốc độ khuấy đến hiệu quả lƣu giữ
dƣợc chất của vi cầu ................................................................................................43
Hình 4.17: Đồ thị biểu diễn ảnh hƣởng tốc độ khuấy đến tốc độ phóng thích
dƣợc chất ...................................................................................................................45
Hình 4.18 Hình SEM mẫu tối ƣu ...........................................................................45
Hình 4.19 Biểu đồ phóng thích của thuốc và mẫu vi cầu tối ƣu ........................46

SV: Tiên Thành Nghị

ix

Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
EC

Ethyl cellulose

SEM

Scanning Electron Microscope

N/D

Nƣớc trong dầu

NAPQI

N-acetyl-bezoquinionimin

HPLC

High Performance Liquid Chromatography

DTH

Thuốc Diltiazem hydroclorid

KDTD

Thuốc kéo dài tác dụng

CAP

Cellulose Acetate Phthalate

HPMC

Hydroxypropyl Methycellulose

CE

Capillary electrophoresis

CMC

Carboxymethyl cellulose

SV: Tiên Thành Nghị

x


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

CHƢƠNG 1 GIỚI THIỆU
1.1 Đặt vấn đề
Sinh dƣợc học bào chế ra đời vào những năm 60 của thế kỹ XX, làm cho
các dạng bào chế cổ điển dạng qui ƣớc (conventional pharmaceutics) chuyển
dần thành dạng bào chế hiện đại (modern pharmaceutics). Trong bào chế hiện
đại, các dạng bào chế đƣợc xem là những “hệ phân phối dƣợc chất” (Drug
delivery systems) hoặc cao hơn là những hệ điều trị (Therapeutic systems). Các
hệ này đƣợc thiết kế công thức bào chế theo quan điểm sinh dƣợc học. Quá
trình bào chế đƣợc gắn với giải phóng, hấp thu dƣợc chất trong cơ thể. Chất
lƣợng của chế phẩm bào chế ngoài việc đánh giá về mặt lý hóa mà còn đƣợc
đánh giá về mặt sinh khả dụng, tƣơng đƣơng sinh học.
Trong bào chế hiện đại, nhiều công nghệ mới ra đời nhằm năng cao sinh
khả dụng thuốc nhƣ: hệ phân tán rắn, đông khô, vi nhũ tƣơng, phun sấy, bao
màng mỏng, viên nang, pellet, liposom, nano,…
Các công nghệ đó đã giúp cho việc ra đời các dạng thuốc tiêm, viên nén, nang
thuốc,… có độ ổn định cao, giải phóng dƣợc chất tối đa, ở vùng hấp thu tối
ƣu,….Nhiều thế hệ thuốc mới ra đời nhƣ: thuốc tác dụng kéo dài, thuốc tác
dụng tại đích, thuốc giải phóng để tác dụng theo chu trình,…
Trong công nghệ bào chế, trên thế giới đã hình thành một hƣớng nghiên
cứu quan trọng là đi sâu khai thác các kĩ thuật mới để đƣa ra các biệt dƣợc mới
từ các dƣợc chất truyền thống, sao cho thuốc có tác dụng tốt nhất. Bởi vì việc
nghiên cứu tìm ra các dƣợc chất mới khó khăn và tốn kém.
Ở Việt Nam trong những năm gần đây, cùng với sự đổi mới của đất nƣớc.
Ngành công nghệ dƣợc phẩm cũng có những bƣớc tiến mới. Nhiều xí nghiệp
Dƣợc đạt tiêu chuẩn GMP, nhiều kĩ thuật mới đƣợc áp dụng có hiệu quả trong
sản xuất nhƣ bao màng mỏng, tạo nang mềm ép khuôn, vi vầu ,nano,…Thuốc
sản xuất trong nƣớc hiện nay đã có mẫu mã đẹp, bao bì chất lƣợng. Song về cơ
bản công nghệ bào chế thuốc ở nƣớc ta vẫn là bào chế qui ƣớc. Chất lƣợng
thuốc sản xuất ra vẫn chỉ đƣợc đánh giá dựa trên các tiêu chí: lý-hóa mà chƣa
quan tâm đầy đủ đến các chỉ tiêu về sinh dƣợc học (khả năng giải phóng dƣợc

chất, sinh khả dụng, tƣơng đƣơng sinh học). Tá dƣợc dùng trong bào chế phần
lớn là tá dƣợc cổ điển.
Các dạng thuốc mới với công nghệ cao có sinh khả dụng cải tiến hầu nhƣ
chƣa có đơn vị nào nghiên cứu sản xuất

[1]

. Chính vì lí do đó đề tài “Nghiên

cứu chế tạo viên paracetamol vi cầu bằng phƣơng pháp bay hơi nhũ

SV: Tiên Thành Nghị

1


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

tƣơng” đƣợc thực hiện với mục đích cải thiện sinh dƣợc học của thuốc di trì
nồng độ điều trị trong thời gian dài.
1.2 Mục tiêu nghiên cứu
Tìm ra qui trình điều chế viên vi cầu mang dƣợc chất paracetamol và
thông qua các thông số khảo sát đƣa ra điều kiện tối ƣu để tạo vi cầu có hiệu
suất cao, hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất tốt.
1.3 Nội dung nghiên cứu
Khảo sát các yếu tố ảnh hƣởng đến các đặt tính của vi cầu paracetamol
nhƣ: hiệu suất, hàm lƣợng thuốc, hiệu quả lƣu giữ dƣợc chất, tốc độ phóng
thích. Từ đó đƣa ra điều kiện tối ƣu cho vi cầu paracetamol.

Xác định hình dạng kích thƣớc của các vi cầu bằng máy đo kích thƣớc hạt
Microtrac S3500 và SEM.
Khảo sát tốc độ giải phóng dƣợc chất của các vi cầu paracetamol khác
nhau theo thời gian trong dung dịch đệm phosphat pH 7.4 bằng máy quang phổ
UV-Vis.

SV: Tiên Thành Nghị

2


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong
CHƢƠNG 2

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1 Tổng quan về vi cầu
2.1.1 Khái niệm vi cầu
Vi cầu là những tiểu phân rắn, hình cầu hoặc không xác định, chứa dƣợc
chất và chất mang, có kích thƣớc từ 1 – 1000 μm, cấu tạo là một khối đồng
nhất, không có vỏ bao ngoài, giống nhƣ những cốt mang thuốc. Chất mang có
thể là các polymer tự nhiên nhƣ albumin, gelatin,… các polymer tổng hợp nhƣ
polylactic, acid polyglycolic,… sáp, chất béo hay các chất khác.
2.1.2 Cấu trúc và cơ chế giải phóng của vi cầu.
Cấu trúc: trong các hệ giải phóng kéo dài vi cầu có cấu trúc dạng cốt.
Cơ chế giải phóng dƣợc chất:
Hòa tan: khi vi cầu đƣợc chế tạo từ các polymer tan trong nƣớc.
Ăn mòn: khi vi cầu đƣợc chế tạo từ sáp, chất béo.
Khuếch tán: khi vi cầu làm từ các polyme không tan trong nƣớc.

2.1.3 Các phƣơng pháp bào chế vi cầu
2.1.3.1 Phƣơng pháp đun chảy
Dƣợc chất đƣợc hòa tan hoặc phân tán vào sáp đã đun chảy để hình thành
dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ tƣơng. Hệ này đƣợc phân tán vào một chất lỏng
lạnh (nhƣ parafin lạnh) và khuấy với tốc độ cao (trong ít nhất một giờ). Khi
sáp đã hóa rắn, lọc parafin lỏng, rửa bằng một chất lỏng thích hợp (không
đồng tan với sáp) và làm khô.
Với chất mang là polyanhydride: phân tán polyanhydride - dƣợc chất
trong môi trƣờng phân tán thích hợp (có khuấy trộn với nhiệt độ cao hơn 5 °C
so với nhiệt độ nóng chảy của polymer) để hình thành hỗn dịch. Sau khi
polyanhydride nóng chảy, chuyển hệ từ dạng hỗn dịch sang dạng nhũ tƣơng.
Nhũ tƣơng này đƣợc để ổn định. Sau đó hạ nhiệt độ của hệ nhũ tƣơng này
xuống đến nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của polyanhydrid cho đến khi
các tiểu phân rắn đƣợc hình thành.
Maheshwari M. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen-alcol
cetylic bằng phƣơng pháp đun chảy nhằm kéo dài thời gian giải phóng dƣợc
chất. Hỗn hợp ibuprofen và alcol cetylic đƣợc đun đến khi nóng chảy và đồng
nhất hoàn toàn, sau đó phân tán vào nƣớc lạnh, khuấy từ cho đến khi các giọt

SV: Tiên Thành Nghị

3


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

ibuprofen-alcol cetylic hóa rắn. Lọc, làm khô ở nhiệt độ phòng. Hiệu suất của
cả quá trình là 86% - 93% và không phụ thuộc vào sự thay đổi các yếu tố công

thức, kỹ thuật. Hàm lƣợng dƣợc chất lƣu giữ 90% - 96%. Vi cầu thu đƣợc có
bề mặt trơn nhẵn. Tiến hành thử nghiệm hòa tan vi cầu trong môi trƣờng đệm
[2]

pH 7,2 cho kết quả thời gian giải phóng dƣợc chất kéo dài trên 9 giờ.

Phƣơng pháp này cũng đã đƣợc nghiên cứu bởi Martini L. G. và cộng sự
với chất mang l poly(ε-carprolacton-co-ethylen oxyd) (đƣợc tổng hợp từ
[3]

polyethylen glycol 4000 và ε-carprolacton), dƣợc chất là 5-fluorouracil .
2.1.3.2 Phƣơng pháp tách pha đông tụ

Sử dụng chất mang là natri alginat. Nhỏ hoặc phun dung dịch hoặc hỗn
dịch natri alginat– dƣợc chất vào dung dịch calci clorid (môi trƣờng đông tụ).
Các giọt alginat– dƣợc chất sẽ đông tụ tạo thành các hạt rắn do có sự tạo thành
liên kết ngang giữa ion Ca++ với các chuỗi acid polyuronic (là polymer cấu
tạo từ hỗn hợp acid D-manuronic và acid L-gluronic) trong cấu trúc phân tử
alginat. Môi trƣờng đông tụ có thể thay bằng dung dịch polylysin. Chất mang
natri alginat cũng có thể đƣợc thay bằng những polymer thích hợp. Chitosan là
polymer thích hợp hơn cả vì nó có tính tƣơng hợp tốt hơn natri alginat.
El-Kamel A. H. và cộng sự đã bào chế vi cầu diltiazem bằng phƣơng
pháp tách pha đông tụ. Sử dụng chất mang là natri alginat, môi trƣờng đông tụ
là dung dịch calci clorid. Ảnh hƣởng của nồng độ natri alginat và các polymer
phối hợp với natri alginat tới chất lƣợng vi cầu đã đƣợc khảo sát. Kết quả là
hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất (drug loading efficiency) tăng khi nồng độ natri
alginat tăng. Phối hợp natri alginat với những polymer khác, hiệu suất lƣu giữ
dƣợc chất tăng, hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất cao nhất khi phối hợp với methyl
cellulose. Thời gian giải phóng dƣợc chất từ vi cầu bào chế với 4% natri
[4]

alginat và 0,8% methyl cellulose là cao nhất (8 giờ).

Vi cầu bào chế bằng phƣơng pháp đông tụ sử dụng chất mang là natri
alginat, môi trƣờng đông tụ là dung dịch calci clorid đã đƣợc nghiên cứu bởi
Ma N. và cộng sự.
2.1.3.3 Phƣơng pháp phun sấy
Phun sấy là một quá trình khép kín, có thể ứng dụng cho những dƣợc
chất không bền với nhiệt và thích hợp cho việc thực hành sản xuất tốt (GMP)
cũng nhƣ sản xuất nguyên liệu vô khuẩn. Dƣợc chất và chất mang (polymer)
đƣợc hòa tan trong dung môi thích hợp (có thể thân nƣớc hoặc sơ nƣớc) hay
đƣợc phân bố dƣới dạng hỗn dịch hoặc các tiểu phân keo trong dung dịch

SV: Tiên Thành Nghị

4


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

polymer. Sau đó, dung dịch hoặc hỗn dịch dƣợc chất đƣợc phun sấy bằng thiết
bị phun sấy phù hợp. Kích thƣớc hạt có thể điều khiển bằng tốc độ phun, tốc
độ cấp dịch, kích thƣớc đầu phun, nhiệt độ của khoang sấy, khoang thu sản
phẩm và kích thƣớc của hai khoang này.Chất lƣợng của sản phẩm có thể đƣợc
cải tiến bằng cách thêm chất hóa dẻo với mục đích cải thiện tính dẻo, khả năng
tạo màng của polymer, từ đó nâng cao khả năng tạo dạng cầu và tạo bề mặt
trơn nhẵn cho vi cầu.
Ochizus L. đã nghiên cứu bào chế vi cầu natri alendronat với chất mang

là chitosan bằng phƣơng pháp phun sấy. Chitosan đƣợc hòa tan vào dung dịch
acid acetic, thêm natri alendronat với tỷ lệ khác nhau vào, khuấy đến khi tan
hoàn toàn. Dung dịch trên đem phun sấy trong điều kiện thí nghiệm xác định.
Hiệu suất của cả quá trình khoảng 70%. Hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất cao,
100% với tất cả các công thức khảo sát. Kích thƣớc vi cầu tƣơng đƣơng nhau
ở tất cả các công thức (3,4 – 4,6 μm). Tốc độ giải phóng dƣợc chất từ vi cầu
phụ thuộc vào pH môi trƣờng. Tại pH 6,8 tốc độ dƣợc chất giải phóng giảm
khi lƣợng chitosan tăng. Từ đó có thể thay đổi tỷ lệ natri alendronat-chitosan
để điều khiển tốc độ giải phóng dƣợc chất từ vi cầu.
Phƣơng pháp phun sấy cũng đã đƣợc nghiên cứu bởi Bigucci F. và cộng
sự, sử dụng chất mang là pectin-chitosan, dƣợc chất là vancomycin; Chen R.
và cộng sự, sử dụng chất mang là chitosan và HPMCP, dƣợc chất là
acetaminophen; Nguyễn Hồng Ngọc, sử dụng chất mang là chitosan và
[5]

hydroxypropyl-β-cyclodextrin, dƣợc chất là hydrocortisonacetat .
2.1.3.4 Phƣơng pháp bay hơi dung môi từ nhũ tƣơng

Đây là phƣơng pháp đơn giản nhất để sản xuất vi cầu. Hòa tan polymer
vào dung môi thích hợp. Sau đó dƣợc chất đƣợc phân tán vào dung dịch
polymer. Hệ này đƣợc phân tán vào một dung môi ngƣợc pha tạo nhũ tƣơng
(nƣớc/dầu hoặc dầu/nƣớc). Bốc hơi dung môi từ pha phân tán bằng cách
khuấy trộn hệ ở tốc độ cao và có thể sử dụng nhiệt độ để tăng tốc độ bay hơi.
Sau khi bay hơi hết dung môi, lọc và thu sản phẩm.
Sengen C. T. đã nghiên cứu bào chế viên nén từ vi cầu EC chứa DTH,
trong đó vi cầu đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp bốc hơi dung môi từ nhũ
tƣơng. Hiệu suất của quá trình bào chế vi cầu cao: 89,08% - 94,14%. Hiệu suất
lƣu giữ dƣợc chất DTH: 73,37% - 99,55%.
Khảo sát các yếu tố công thức, kỹ thuật ảnh hƣởng đến hiệu suất, chất
lƣợng vi cầu thu đƣợc kết quả là: Hiệu suất không bị ảnh hƣởng bởi tỷ lệ dƣợc

chất/polymer và loại chất nhũ hóa. Hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất bị ảnh hƣởng

SV: Tiên Thành Nghị

5


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

bởi loại chất nhũ hóa: hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất của vi cầu bào chế từ Span
80 thấp hơn vi cầu bào chế từ nhôm tristearat. Hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất của
vi cầu bào chế từ Span 80 không bị ảnh hƣởng bởi tỷ lệ dƣợc chất/polymer,
trong khi đó hiệu suất lƣu giữ dƣợc chất giảm khi tăng tỷ lệ dƣợc chất/polymer
ở vi cầu bào chế từ nhôm tristearat. Phân bố kích thƣớc vi cầu phụ thuộc vào
tỷ lệ dƣợc chất/polymer và loại chất nhũ hóa kích thƣớc vi cầu giảm khi tỷ lệ
dƣợc chất/polymer giảm; với vi cầu bào chế từ Span 80, khoảng phân bố kích
thƣớc vi cầu rộng, vi cầu bào chế từ nhôm tristearat khoảng phân bố kích
thƣớc hẹp. Bề mặt vi cầu: khi tăng tỷ lệ polymer bề mặt vi cầu thu đƣợc mền
mại hơn; vi cầu làm từ Span 80 có bề mặt nhẵn hơn so với vi cầu làm từ nhôm
tristearat.
Tốc độ giải phóng dƣợc chất từ vi cầu: Khi tỷ lệ dƣợc chất/polymer giảm
(từ 1/1 – 1/4), tốc độ giải phóng dƣợc chất giảm. Ảnh hƣởng của loại chất nhũ
hóa đến tốc độ giải phóng dƣợc chất phụ thuộc vào tỷ lệ dƣợc chất/polymer: vi
cầu bào chế từ Span 80 giải phóng chậm hơn vi cầu làm từ nhôm tristearat khi
tỷ lệ dƣợc chất/polymer là 1/1, gần tƣơng đƣơng nhau khi tỷ lệ dƣợc
chất/polymer là 1/2 và nhanh hơn khi tỷ lệ dƣợc chất/polymer là 1/3 hoặc 1/4.
Vi cầu đã bào chế đƣợc dập viên để kéo dài thời gian giải phóng đến 24 giờ.
Bào chế vi cầu bằng phƣơng pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tƣơng rất

phát triển với nhiều loại chất mang khác nhau. Jameela S. R. và cộng sự đã
nghiên cứu bào chế vi cầu với chất mang là poly(ε-carprolacton) chứa
albumin (chiết xuất từ huyết thanh bò) [6]. Singh D và cộng sự đã nghiên cứu
bào chế vi cầu với chất mang là Eudragit RD 100 chứa dƣợc chất
[6], [7]

gentamycin.

2.1.3.5 Phƣơng pháp kết tủa
Kết tủa là sự biến đổi so với phƣơng pháp bốc hơi dung môi. Nhũ tƣơng
dầu/nƣớc hoặc nƣớc/dầu đƣợc tạo thành nhƣ trong phƣơng pháp bốc hơi dung
môi. Sau đó dung môi trong pha phân tán đƣợc tách ra bằng cách sử dụng
đồng dung môi. Kết quả là dung môi trong pha phân tán đƣợc tách ra, làm tăng
nồng độ dƣợc chất và polymer, dẫn đến sự kết tủa và hình thành vi cầu.
2.1.3.6 Phƣơng pháp đông khô
Áp dụng cho hệ nhũ tƣơng. Trong phƣơng pháp này, mối quan hệ giữa
điểm đông đặc của pha phân tán và môi trƣờng phân tán là rất quan trọng. Môi
trƣờng phân tán thƣờng là dung môi hữu cơ và đƣợc tách ra bằng cách thăng
hoa ở nhiệt độ và áp suất thấp. Sau đó, dung môi trong pha phân tán đƣợc
thăng hoa, hình thành vi cầu.

SV: Tiên Thành Nghị

6


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

2.1.3.7 Phƣơng pháp tạo liên kết ngang sử dụng nhiệt hoặc biến đổi hóa
học
Vi cầu bào chế từ các polymer tự nhiên (bao gồm: gelatin, albumin, tinh
bột và dextran) bằng quá trình tạo liên kết ngang. Phân tán dƣợc chất vào dung
dịch polymer và nhũ hóa hệ này vào pha dầu (thƣờng đƣợc sử dụng là dầu
thực vật hoặc hỗn hợp dầu – dung môi hữu cơ). Khi hệ nhũ tƣơng nƣớc/dầu
hình thành, dung dịch polymer đƣợc hóa rắn bằng một số quá trình tạo liên kết
ngang. Quá trình tạo liên kết ngang có thể sử dụng yếu tố nhiệt độ hoặc yếu tố
hóa học (ví dụ nhƣ sử dụng glutaraldehyd tạo dạng liên kết ngang bền với
albumin). Nếu yếu tố hóa học hoặc yếu tố nhiệt đƣợc sử dụng thì lƣợng chất
hóa học và mức độ và cƣờng độ tác dụng nhiệt là yếu tố quyết định tỷ lệ giải
phóng và đặc tính hút nƣớc của vi cầu.
2.1.4 Mục đích sử dụng và ứng dụng của vi cầu
Mục đích
- Che dấu mùi vị của dƣợc chất.
- Chuyển dƣợc chất từ dạng lỏng, dạng dầu sang dạng rắn để tiện sử
dụng.
- Bảo vệ dƣợc chất khỏi tác động của các yếu tố môi trƣờng (ánh sáng,
nhiệt độ, độ ẩm và/ hoặc sự oxy hóa) và giảm tác dụng phụ khi dùng
thuốc (nhƣ giảm đau khi tiêm).
- Làm chậm tốc độ bay hơi của dƣợc chất.
- Phân tách các thành phần tƣơng kị (giữa dƣợc chất với tá dƣợc).
- Cải thiện tốc độ chảy của bột dƣợc chất.
- Tăng độ an toàn khi sử dụng đối với các dƣợc chất độc hại.
- Tăng độ khuếch tán của dƣợc chất ít tan.
- Là chế phẩm trung gian để bào chế các sản phẩm giải phóng kéo dài,
giải phóng có kiểm soát, giải phóng tại đích.
- Giảm nguy cơ quá liều so với các chế phẩm cấy dƣới da liều lớn
Ứng dụng của vi cầu
Vi cầu đã đƣợc sử dụng trong công nghiệp dƣợc phẩm để mang các dƣợc

chất thông thƣờng nhƣ aspirin, theophyline và các dẫn xuất của nó, các
vitamine

SV: Tiên Thành Nghị

7


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

Ngoài ra, vi cầu còn đƣợc sử dụng để mang tế bào sống, vaccin, các chế
phẩm sinh học (nhƣ peptid, protein và hormon).
2.1.5 Một số chỉ tiêu và phƣơng pháp đánh giá chất lƣợng vi cầu
- Hình thức bên ngoài: Quan sát bằng mắt thƣờng, kính hiển vi quang
học hoặc kính hiển vi điện tử.
- Kích thƣớc tiểu phân: Xác định bằng rây phân bố kích thƣớc hạt, kính
hiển vi điện tử hoặc bằng phƣơng pháp sa lắng, li tâm…
- Hàm ẩm: Xác định bằng cân xác định độ ẩm nhanh, hoặc phƣơng pháp
định lƣợng nƣớc bằng thuốc thử Karl-Fisher.
- Khối lƣợng riêng biểu kiến: Đo thể tích riêng biểu kiến trong dụng cụ
đo thể tích thích hợp (ống đong), từ đó tính ra khối lƣợng riêng biểu kiến.
- Độ xốp: Xác định bằng xốp kế thủy ngân hoặc heli lỏng.
- Độ trơn chảy: Xác định bằng thiết bị đo độ trơn chảy.
- Hàm lƣợng dƣợc chất: Định lƣợng bằng các phƣơng pháp khác nhau
nhƣ hóa học, quang phổ, sắc kí lỏng hiệu năng cao…
- Giải phóng dƣợc chất: Xác định bằng thiết bị thử độ hòa tan (theo dƣợc
điển) hoặc thiết bị tự thiết kế.
2.2 Khái quát về paracetamol

[8]

2.2.1 Công thức hóa học và danh pháp
Công thức hóa học:
Phân tử lƣợng: 151.2
Tên khoa học: N-(4-hydroxyphenyl) acetamid
Tên khác: Acetaminophen

Paracetamol
Paracetamol tồn tại dƣới dạng bột tinh thể màu trắng, không mùi vị hơi
đắng. Paracetamol rất kém chịu nén. Nhiệt độ nóng chảy nằm trong khoảng
168-172 °C. Dung dịch bảo hòa của paracetamol trong nƣớc có pH khoảng

SV: Tiên Thành Nghị

8


Luận văn tốt nghiệp đại học

CBHD: TS.Hồ Quốc Phong

5.3-6.8. Độ tan của paracetamol: 1/70 trong nƣớc lạnh 25°C, 1/20 trong nƣớc
nóng.
Paracetamol tan trong methanol, dimethyl formmamide,
ethylendicloride, ethylacetate, PEG, và trong dung dịch kiềm, ít tan trong ete
và cloroform.
-Tính chất hóa học
Paracetamol thể hiện tính chất hóa học của nhân thơm và nhóm hydroxy

phenol. Paracetamol còn thể hiện tính chất đặc trƣng của nhóm amid là phản
ứng thủy phân khi có xúc tác acid hay base tạo ra 4-aminophenol (4-AP). Chất
này dễ bị oxy hóa tiếp tạo thành p-benzoquinonimin có màu. Giới hạn 4-AP
đƣợc xác định bằng HPLC, sắc ký lớp mỏng hay bằng phép đo nitrit.
Paracetamol có thể định lƣợng bằng phép đo nitrit hoặc đo độ hấp thụ tử
ngoại trong mội trƣờng methanol hoặc môi trƣờng kiềm. Phƣơng pháp định
lƣợng paracetamol bằng HPLC cũng đƣợc sử dụng phổ biến để định lƣợng
paracetamol trong chế phẩm và dịch sinh học cũng nhƣ để phân tách và định
lƣợng các tạp chất phân hủy của pasracetamol.
Độ ổn định
Độ ổn định của paracetamol trong nƣớc chủ yếu liên quan đến phản ứng
thủy phân khi có xúc tác acid hay base. Tốc độ thủy phân phụ thuộc trực tiếp
vào nồng độ paracetamol và không phụ thuộc nồng độ ion. Trong dung dịch,
paracetamol ổn định nhất ở pH 5-7. Ánh sáng, nhiệt độ và các chất oxy hóa
cũng là tác nhân thúc đẩy phản ứng thủy phân paracetamol. Paracetamol ít hấp
thu nơi ẩm trong không khí, cả khi độ ẩm lên tới 90% ở 25°C.
2.2.2 Tác dụng dƣợc lý
Paracetamol là một thuốc giảm đau và hạ sốt hữu hiệu, nhƣng không có
tác dụng chống viêm nhƣ các thuốc giảm đau chống viêm không steroid khác.
Paracetamol là thuốc giảm đau ngoại vi do ức chế sinh tổng hợp prostagladin
ở hệ thần kinh trung ƣơng. Paracetamol làm giảm thân nhiệt của ngƣời bệnh
sốt, nhƣng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở ngƣời bình thƣờng. Thuốc tác dụng
lên vùng dƣới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lƣu lƣợng
máu ngoại biên.
Paracetamol có thể sử dụng dƣới dạng uống, tiêm hoặc đặt trực tràng. Ở
liều bình thƣờng, Paracetamol dung nạp tốt theo đƣờng uống, sinh khả dụng
tuyệt đối khoảng 62-89%. Nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng đạt trong vòng 10
đến 60 phút sau khi uống. Thuốc phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn
các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein
huyết tƣơng. Paracetamol bị chuyển hóa rất nhanh chủ yếu qua gan thành sản

SV: Tiên Thành Nghị

9