Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN MINH SANG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
TỔNG HỢP RANITIDIN HYDROCLORID

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN MINH SANG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
TỔNG HỢP RANITIDIN HYDROCLORID

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 60720402

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Đinh Thị Thanh Hải

HÀ NỘI 2015


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc
nhất tới PGS.TS. Đinh Thị Thanh Hải - Trưởng bộ môn Hóa Hữu cơ Trường đại học Dược Hà Nội người đã luôn tận tình hướng dẫn, chỉ bảo,
giúp đỡ và tạo điều kiện để tôi hoàn thiện luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật
viên trong bộ môn Hóa Hữu cơ đã tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện để tôi
thuận lợi hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp trong Phòng Quản lý
sinh viên đã luôn giúp đỡ, san sẻ công việc cùng tôi để tôi có thể hoàn
thành khóa học này.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và
những người thân đã luôn yêu thương, động viên, khích lệ, chia sẻ với tôi
những lúc khó khăn nhất trong cuộc sống cũng như trong quá trình thực
hiện luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn.
Hà Nội, tháng 9 năm 2015
Học viên
Đoàn Minh Sang


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG, HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................... 2

1.1. Tổng quan về ranitidin .......................................................................... 2
1.1.1. Đặc điểm chung................................................................................. 2
1.1.2. Tác dụng dược lý............................................................................... 2
1.1.3. Cơ chế tác dụng ................................................................................. 3
1.1.4. Dược động học .................................................................................. 4
1.1.5. Chỉ định ............................................................................................. 5
1.1.6. Các biệt dược trên thị trường ............................................................ 5
1.2. Các phương pháp tổng hợp ranitidin................................................... 6
1.2.1. Phương pháp tổng hợp ranitidin theo J.W. Clitherow (1983) .......... 7
1.2.2. Tổng hợp ranitidin theo phương pháp của R. M. Strom (1997) ....... 9
1.2.3. Tổng hợp ranitidin theo phương pháp của Arne J. Aasen (1998) .. 11
1.2.4. Phương pháp tổng hợp alcol furfurylic từ furfural trong công
nghiệp 12
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 15
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ....................................................................... 15
2.1.1. Hóa chất .......................................................................................... 15
2.1.2. Thiết bị ............................................................................................ 16
2.2. Phương pháp nghiên cứu..................................................................... 16
2.2.1. Phương pháp tổng hợp ranitidin...................................................... 16
2.2.2. Kiểm tra độ tinh khiết và xác nhận cấu trúc của các sản phẩm tổng
hợp được.................................................................................................... 18
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM ........................................ 20
3.1. Tổng hợp hóa học ................................................................................. 20
3.1.1. Tổng hợp alcol furfurylic (2) .......................................................... 20
3.1.2. Tổng hợp 5-(dimethylamino)furan-2-yl]methanol (3).................... 24


3.1.3. Tổng hợp 2-(((5-((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methyl)thioethanamin (4) ............................................................................................ 29
3.1.4. Tổng hợp ranitidin hydroclorid ....................................................... 31
3.2. Kiểm tra độ tinh khiết và xác nhận cấu trúc của các sản phẩm tổng

hợp được....................................................................................................... 37
3.2.1. Kiểm tra độ tinh khiết ..................................................................... 37
3.2.2. Xác nhận cấu trúc của các sản phẩm trung gian và ranitidin tổng hợp
được 38
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ..................................................................... 43
4.1. Bàn luận về tổng hợp hóa học ............................................................. 43
4.2. Về xác định cấu trúc ............................................................................ 48
4.2.1. Về phổ hồng ngoại (IR) .................................................................. 48
4.2.2. Về phổ khối lượng (MS): ................................................................ 49
4.2.3. Về phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) cộng hưởng từ hạt nhân
(13C-NMR) ................................................................................................ 50
4.2.4. Về dạng thù hình và sự hỗ biến của sản phẩm ranitindin
hydroclorid ................................................................................................ 51
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
CTCT

Công thức cấu tạo

CTPT

Công thức phân tử

dd

Dung dịch

DMKT

Dung môi khai triển

DMSO

Dimethylsulfoxid

EtOH

Ethanol

IR

Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

KLPT

Khối lượng phân tử

MeOH

Methanol

Me

Methyl

MS

Mass spectroscopy (Phổ khối)

NMR

Nuclear magnetic resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân)

Ran.

Ranitidin

Ran. HCl

Ranitidin hydroclorid

SKLM

Sắc ký lớp mỏng


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Một số hóa chất sử dụng ......................................................... 15
Bảng 3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của phản
ứng điều chế alcol furfurylic (2) ............................................................. 21
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol các chất tham gia
phản ứng tới hiệu suất của phản ứng điều chế alcol furfurylic (2) ......... 23
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của phản
ứng Mannich tổng hợp chất (3) ............................................................... 26
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi tới hiệu suất của phản

ứng Mannich tổng hợp chất (3) ............................................................... 27
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia phản
ứng tới hiệu suất phản ứng tổng hợp (4) ................................................. 30
Bảng 3.6. Kết quả tổng hợp các chất trung gian và ranitidin, ranitidin
hydroclorid .............................................................................................. 34
Bảng 3.7. Kết quả sắc ký lớp mỏng ........................................................ 38
Bảng 3.8. Số liệu phân tích phổ IR của các chất..................................... 39
Bảng 3.9. Số liệu phân tích phổ khối lượng của các chất ....................... 40
Bảng 3.10. Số liệu phân tích phổ 1H-NMR............................................. 41
Bảng 3.11. Số liệu phân tích phổ 13C-NMR .......................................... 41


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của ranitidin ................................................ 2
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của ranitidin.................................................... 3
Hình 1.3. Các sản phẩm chuyển hóa trong cơ thể của ranitidin ............... 4
Hình 1.4. Biệt dược Zantac với hoạt chất là ranitidin hydroclorid ........... 6
Hình 1.5. Sơ đồ các con đường tổng hợp ranitidin ................................... 7
Hình 1.6. Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo J.W. Clitherow .......................... 8
Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp ranitidin của R. M. Strom .............................. 10
Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo cải tiến của Arne Aasen .......... 12
Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp alcol furfurylic trong pha khí ........................ 13
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp ranitidin hydroclorid dự kiến......................... 17
Hình 3.1. Sơ đồ tổng hợp ranitidin hydroclorid từ furfural .................... 20
Hình 3.2. Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp
chất (2) theo nhiệt độ............................................................................... 22
Hình 3.3. Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp
chất (2) theo tỷ lệ furfural : NaBH4......................................................... 23
Hình 3.4. Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp
(3) theo nhiệt độ ...................................................................................... 26

Hình 3.5. Biểu đồ biễu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp
chất (3) theo dung môi phản ứng ............................................................ 28
Hình 3.6. Biểu đồ biểu diễn sự thay đổi của hiệu suất phản ứng tổng hợp
chất (4) theo tỷ lệ các chất tham gia phản ứng........................................ 30
Hình 4.1. Các đồng phân hỗ biến có thể có của ranitidin ....................... 52


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh viêm loét dạ dày – tá tràng là bệnh khá phổ biến, là vấn đề thời sự
trong y học ở nước ta và trên thế giới. Hàng năm bệnh loét dạ dày – tá tràng
ảnh hưởng đến gần 4 triệu người trên thế giới [4],. Tỷ lệ viêm loét dạ dày – tá
tràng khá ổn định ở các nước Tây Âu trong vài thập kỉ và được báo cáo tỷ lệ
mắc hàng năm là 4 – 11 trên 100.000 người [4],[8]. Ở miền Bắc Việt Nam, tỷ
lệ ước tính 5- 7% dân số. Tỷ lệ các biến chứng gặp phải ở 10 - 20% bệnh nhân
và có 2 -14% bệnh nhân loét dạ dày - tá tràng tiến triển thành thủng dạ dày gây
đe dọa tính mạng và có thể dẫn đến tử vong [8], do đó bệnh cần được phát hiện
kịp thời và xử trí đúng cách.
Nhóm thuốc ức chế thụ thể H2 là một trong các nhóm thuốc được sử dụng
trong điều trị loét dạ dày - tá tràng do có tác dụng giảm tiết HCl vào lòng dạ
dày. Các thuốc thuộc nhóm ức chế thụ thể H2 thường được sử dụng trong điều
trị là cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin. Khác với cimetidin, ranitidin
không bị chuyển hóa nhiều và ít bị tương tác với các thuốc khác [1]. Do vậy,
trong điều trị sử dụng ranitidin ít ảnh hưởng đến tác dụng của các thuốc dùng
đồng thời.
Furfural thu được từ pentozan, có trong lõi ngô, lõi bắp cải, vỏ hạt hướng
dương, trấu, rơm, rạ thuộc họ lúa. Nguồn nguyên liệu này ở nước ta rất dồi dào
và đã được nghiên cứu sản xuất ở quy mô công nghiệp [3]. Nhằm hạ giá thành
sản xuất cũng như chủ động trong việc sản xuất và cung ứng ranitidin từ nguồn
nguyên liệu furfural, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu xây dựng quy
trình tổng hợp ranitidin hydroclorid” với các mục tiêu sau:

- Xây dựng được quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid ở quy mô
phòng thí nghiệm.
- Tổng hợp được ranitidin hydroclorid.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về ranitidin
1.1.1. Đặc điểm chung
Ranitidin:
- Tên

khoa

học:

N-{2-[({5-[(Dimethylamino)methyl]-2-

furanyl}methyl) thiol]ethyl}-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin
- Công thức phân tử: C13H22N4O3S
- Công thức cấu tạo:

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của ranitidin
- Khối lượng phân tử: 314,40 đvC
- Nhiệt độ nóng chảy: 69-70oC [9][34][36]
Ranitidin hydroclorid:
- Công thức phân tử: C13H22N4O3S.HCl
- Khối lượng phân tử: 350,86 đvC
- Nhiệt độ nóng chảy: 133 – 135oC [34][35]

1.1.2. Tác dụng dược lý
Ranitidin là thuốc thuộc nhóm thuốc đối kháng thụ thể H2 histamin thế
hệ thứ hai [1],[2], có khả năng làm giảm 90% acid dịch vị tiết ra sau khi uống
1 liều điều trị,có tác dụng làm liền nhanh vết loét dạ dày tá tràng, và ngăn chặn
bệnh tái phát. Hơn nữa, chúng có vai trò quan trọng trong kiểm soát hội chứng
Zollinger - Ellison và trạng thái tăng tiết dịch vị quá mức [1].
Ranitidin ức chế cạnh tranh với histamin ở thụ thể H2 của tế bào vách,
làm giảm lượng acid dịch vị tiết ra cả ngày và đêm, cả trong tình trạng bị kích
2


thích bởi thức ăn, insulin, amino acid, histamin, hoặc pentagastrin. Ranitidin có
tác dụng ức chế tiết acid dịch vị mạnh hơn cimetidin từ 3 - 13 lần nhưng tác
dụng không mong muốn lại ít hơn [1]. Nhờ những ưu điểm nổi trội đó, ranitidin
được đưa vào danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam và WHO [2],[38].
1.1.3. Cơ chế tác dụng

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của ranitidin
Các thụ thể histamin có mặt trên tế bào thành dạ dày thuộc nhóm H2 và
bị chẹn bởi các thuốc kháng histamin H2. Histamin đóng vai trò quan trọng
trong việc kích hoạt các tế bào thành dạ dày, vì vậy các thuốc kháng histamin
cũng làm giảm nhạy cảm với các chất hoạt hoá khác ví dụ như gastrin. Thuốc
kháng thụ thể H2 đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng là cimetidin ít khi gây ra
các tác dụng không mong muốn (rối loạn thần kinh trung ương, ảnh hưởng đến
nội tiết ở nam giới), tuy nhiên lại ức chế sự chuyển hoá qua gan của các thuốc
khác. Các thuốc ra đời sau như ranitidin, nizatidin hay famotidin có hiệu quả ở

3

liều thấp. Với mức liều sử dụng thấp hơn thì sự ức chế các enzym ở gan cũng
giảm đi, do đó các chất này ít ảnh hưởng đến hiệu quả của các thuốc khác [19].
1.1.4. Dược động học
Dạng thuốc uống:
Ranitidin được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Nồng độ tối đa trong
huyết tương thường đạt được sau khoảng 2 giờ. Sự hấp thu không bị giảm đáng
kể bởi thức ăn hay các thuốc kháng acid.

Hình 1.3. Các sản phẩm chuyển hóa trong cơ thể của ranitidin
Thời gian bán thải trung bình của ranitidin vào khoảng 2 giờ. Ranitidin
ít chuyển hóa [18] và được đào thải qua thận chủ yếu dưới dạng tự do và một
lượng nhỏ (10-35%) chuyển hóa qua gan thông qua cytochrom P450. Chất
chuyển hóa chính là N-oxyd và còn một phần nhỏ S-oxyd, demethyl ranitidine.
Khi sử dụng dạng thuốc uống, sau 24 giờ, có 40% lượng ranitidin tự do và các
chất chuyển hóa chính được thải qua đường nước tiểu.
Dạng thuốc tiêm:
Ranitidin được hấp thu nhanh chóng sau khi tiêm. Nồng độ tối đa trong
huyết tương thường đạt được sau khoảng 15 phút. Ranitidin được đào thải qua
thận chủ yếu dưới dạng tự do và một lượng nhỏ dưới dạng các chất chuyển hóa.

4


Chất chuyển hóa chính là N-oxyd, một phần nhỏ là S-oxyd và demethyl
ranitidin. Khi tiêm tĩnh mạch, sau 24 giờ, có 75% lượng ranitidin tự do và các
chất chuyển hóa chính của nó được thải qua đường nước tiểu.
1.1.5. Chỉ định
Ranitidin được dùng để điều trị loét tá tràng, loét dạ dày lành tính, loét
sau phẫu thuật, bệnh trào ngược thực quản, hội chứng Zollinger - Ellison và
dùng trong các trường hợp cần thiết giảm tiết dịch vị và giảm tiết acid như:

- Phòng chảy máu dạ dày - ruột, vì loét do stress ở người bệnh nặng.
- Phòng chảy máu tái phát ở người bệnh đã bị loét dạ dày - tá tràng có
xuất huyết.
- Dự phòng trước khi gây mê toàn thân ở người bệnh có nguy cơ hít
phải acid (hội chứng Mendelson) đặc biệt ở người bệnh mang thai
đang chuyển dạ.
Ranitidin còn được chỉ định dùng trong điều trị triệu chứng khó tiêu [1]
1.1.6. Các biệt dược trên thị trường
Biệt dược được biết đến nhiều nhất là Zantac® của GlaxoSmithKline
(GSK). Năm 1978, GSK sở hữu bản quyền 17 năm của ranitidin, và sau đó 5
năm, FDA cấp phép cho lưu thông Zantac trên thị trường. Năm 1989, Zantac
chiếm 42% thị phần thế giới, với doanh thu trên 1 tỷ USD. Năm 1994, doanh
thu của Zantac là 3.6 tỷ USD với 2.1 tỷ USD [11]. Sau năm 1995, GSK xin cấp
thêm nhiều bảo hộ bản quyền khác cho sản phẩm chứa ranitidin
[14],[24],[26],[31] ví dụ như Zantac 75®[14].
Sau khi hết bảo hộ, thị trường xuất hiện nhiều biệt dược khác như:
Alquen®, Gastrolav®, Raniberl®, Ranidine®, Ranitine®, Sostril®, Toriol®,
Ulcodin®, Zandid®, Zantic®,…[37][21]

5


Hình 1.4. Biệt dược Zantac với hoạt chất là ranitidin hydroclorid
Ngoài ra, trên thị trường cũng lưu hành nhiều biệt dược chứa ranitidin
dạng phối hợp như: phối hợp Tritec® (ranitidin.HCl và bismuth citrat)
[13],[18],[31]; Albis® (ranitidin.HCl, tripotassium bismuth dicitrat, sucralfat);
Inbionetwitran®

(ranitidin.HCl,

Mg

Al

silicat,

Mg

oxid);

Ramix®

(ranitidin.HCl, Mg aluminum hydrat, Mg oxid, Mg Al silicat); …
Dạng bào chế của các biệt dược chứa ranitidin thường gặp là dạng viên
nén, dạng tiêm tĩnh mạch. Tuy nhiên, ngày càng xuất hiện nhiều dạng bào chế
khác như: viên nhai, viên giải phóng kéo dài, …
Không những xuất hiện trong các dạng bào chế khác nhau, kết hợp với
các hoạt chất khác nhau, nhằm thực hiện chiến lược kéo dài bản quyền, thời
gian bảo hộ sản phẩm, GSK còn đưa ra thị trường các sản phẩm có chứa các
dạng thù hình form 1, form 2 [31].
1.2. Các phương pháp tổng hợp ranitidin
Có nhiều phương pháp để tổng hợp ranitidin và có thể chia thành hai
hướng chính sau [6],[11],[12],[22],[23],[33]:
- Tổng hợp nhánh (dimethylamino)methyl trước rồi hoàn thiện nhánh
N-([(methyl)thio]ethyl)-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin.

6


Hầu hết các phương pháp mà chúng tôi tham khảo được đều tổng

hợp ranitidin theo con đường này.
- Tổng hợp nhánh N-([(methyl)thio]ethyl)-N’-methyl-2-nitro-1,1ethendiamine

rồi

chuyển

nhánh

còn

lại

thành

(dimethylamino)methyl.
Hướng đi này gặp nhiều khó khăn hơn do nhánh N([(methyl)thio]ethyl)-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamine kém bền,
gây khó khăn trong việc thực hiện các phản ứng để tạo thành
(dimethylamino)methyl ở vị trí số 5 của vòng furan

Hình 1.5. Sơ đồ các con đường tổng hợp ranitidin
1.2.1. Phương pháp tổng hợp ranitidin theo J.W. Clitherow (1983)
J.W. Clithrow và cộng sự đã công bố phương pháp tổng hợp ranitidin
được mô tả theo sơ đồ theo sơ đồ ở hình sau. Như đã nói ở trên, phương pháp

7


này tổng hợp ranitidin bằng con đường thứ nhất: tổng hợp nhánh
(dimethylamino)methyl trước, sau đó, tiến hành hoàn thiện dần nhánh N([(methyl)thio]ethyl)-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin.

J.W. Clitherow và cộng sự tổng hợp ranitidin từ alcol furfurylic, sau đó
cũng có một số tác giả áp dụng phương pháp này để tổng hợp ranitidin
[11],[12],[36].

Hình 1.6. Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo J.W. Clitherow

Trong quy trình tổng hợp này, J.W. Clitherow và cộng sự tổng hợp
ranitidin từ chất đầu là alcol furfurylic.
Phương pháp tổng hợp này đi qua các giai đoạn như sau [11],[12],[36]:
- Khuấy trộn hỗn hợp alcol furfurylic, dung dịch formaldehyd 36% và
dimethylamin ở nhiệt độ 0-5oC trong vòng 3 giờ và duy trì nhiệt độ này trong
16 giờ, thêm Na2CO3 khan, chiết bằng ethy acetat rồi cất thu hồi dung môi, sẽ
thu được alcol 5-(dimethylaminomethyl) furfurylic (3).

8


- Tiếp theo cho alcol 5-(dimethylaminomethyl)furfurylic (3) phản ứng
với cysteamin hydrocloric (2-aminoethanethiol) trong môi trường acid
hydrocloric đậm đặc ở nhiệt độ thấp sẽ thu được sản phẩm là 2-(((5((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methyl)thio)

ethanamin

(4).

Thêm

Na2CO3 khan, sau đó, chiết bằng ether diethylic và cất thu hồi dung môi để thu
được (4).
- Hỗn hợp của 2-(((5-((dimethylamino)methyl)furan-2-yl)methyl)thio)

ethanamin (4) và N-methyl-1-methylthio-2-nitro-etheneamin được đun nóng ở
nhiệt độ cao trong 30 phút dưới áp suất cao. Sản phẩm thu được được tách bằng
sắc ký cột (silica/methanol:ammoniac), kết tinh lại bằng acetonitril [11].
1.2.2. Tổng hợp ranitidin theo phương pháp của R. M. Strom (1997)
Tương tự như phương pháp ở mục 1.2.1., phương pháp này cũng sử dụng
con đường thứ nhất: tổng hợp nhánh (dimethylamino)methyl trước, sau đó, tiến
hành hoàn thiện dần nhánh N-([(methyl)thio]ethyl)-N’-methyl-2-nitro-1,1ethendiamin. Tuy nhiên, thay vì sử dụng 2-aminoethanethiol và N-methyl-1methylthio-2-nitro-etheneamin để hoàn thiện nhánh N-([(methyl)thio]ethyl)N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, tác giả sử dụng N-(2-mercaptoethyl)-N'methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin (9).
Như mô tả trong Hình 1.7, quy trình được xuất phát từ 2-nitromethylenthiazolidin (8) [33]. Khi trộn 2-nitromethylen-thiazolidin (8) và methylamin, sẽ
tạo nên trạng thái cân bằng giữa (8) và N-(2-mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro1,1-ethendiamin (9). Nồng độ ở trạng thái cân bằng của (9) phụ thuộc nhiều
yếu tố, trong đó có nồng độ methylamin.

9


Hằng số cân bằng của phản ứng này được thể hiện theo biểu thức:

𝑘=

[C9 ]
[C8 ][Cmethylain ]

Với

[C9] là nồng độ cân bằng của (9)
[C8] là nồng độ cân bằng của (8)
[Cmethylamin] là nồng độ cân bằng của Methylamin

Với dung môi acetonitril và isopropanol, hằng số cân bằng ~ 2 (l/mol)

Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp ranitidin của R. M. Strom

Sau khi thu được hỗn hợp cân bằng trên, cho tác dụng với dẫn chất của
5-[(dimethylamino)methyl]-furan (10). (10) có chứa nhóm L là một nhóm dễ
thay thế, L có thể là nhóm Cl -, Br -, mesylat, tosylat, benzenesulfonat,…
Cũng trong tài liệu này, nhóm tác giả đề xuất tỷ lệ 2-nitromethylenthiazolidin : methylamin là 1:1 đến 1:8 và tối ưu là 1:2 đến 1:4.

10


Ngoài ra, methylamin có thể được thêm vào trong quá trình phản ứng
đến tỷ lệ 1:20. Nhiệt độ được đề xuất là -10oC đến 50oC, phản ứng được tiến
hành dưới áp suất thường, và nên được tiến hành trong môi trường khí trơ argon
hoặc khí nitơ.
Dung môi tiến hành phản ứng là các dung môi khan như: acetonitril,
methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, pentanol, octanol,… với
acetonitrile được ưu tiên nhất, sau đó là isopropanol và methanol, ethanol.
Đồng thời, dung môi có thể được siêu âm để đuổi oxy. Tiếp đó, một
lượng tương ứng từ 1:0,6 đến 1:1,5 của dẫn chất 5-[dimethylamino)methyl]furan (10) được sử dụng, với tỷ lệ (8):(10) là 1:0,9 đến 1:1,2 được ưu tiên hơn
và tỷ lệ tối ưu là 1:1,05.
1.2.3. Tổng hợp ranitidin theo phương pháp của Arne J. Aasen (1998)
Khác với phương pháp của Robert Strom (đi từ dẫn chất của 5(dimethylaminomethyl) furan, với nhóm dimethylaminomethyl đã có sẵn),
Arne Aasen đi từ dẫn chất của 5-(hydroxylmethyl) furan để chuyển nhóm
hydroxylmethyl thành nhánh nhóm dimethylaminomethyl. Đây là phương pháp
tổng hợp ranitidin đi theo con đường thứ hai:
Alcol (6) được chuyển thành dạng aldehyd (7) bằng tác nhân MnO2, sau
đó, aldehyd trung gian (7) không cần phải tinh khiết hóa, được cho phản ứng
với (CH3)2NH / NaBH3CN. Trong thí nghiệm này, Arne Aasen và cộng sự thu
được ranitidin có độ tinh khiết trên 90% và chưa tối ưu hóa hiệu suất phản ứng
[6].

11

Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp ranitidin theo cải tiến của Arne Aasen

1.2.4. Phương pháp tổng hợp alcol furfurylic từ furfural trong công
nghiệp
Hiện nay, trong công nghiệp, để tổng hợp alcol furfurylic (2) từ furfural
(1) bằng H2 với sự xuất hiện của xúc tác có thể được tiến phản ứng trong pha
khí [7],[15],[20],[27] hoặc trong pha lỏng [16],[29],[27].
- Tổng hợp alcol furfurylic trong pha lỏng:
Phương pháp này thường được sử dụng trong sản xuất công nghiệp alcol
furfurylic với quy mô nhỏ và vừa. Phản ứng được tiến hành trong bình nén áp
suất cao (10-20 MPa), nhiệt độ cao (100-160oC).
12


Nhiệt độ đóng vai trò quan trọng trong phản ứng này. Nếu nhiệt độ phản
ứng cao hơn 175oC có thể dẫn đến sự tạo thành sản phẩm của phản ứng trùng
ngưng, ete hóa, methylfuran.
Người ta sử dụng xúc tác Cu cromit để tránh sự tạo thành
tetrahydrofururyl alcol. Để tăng cường tính chọn lọc cho xúc tác Cu2Cr2O5 (Cu
cromit), có thêm một lượng CaO vào hỗn hợp phản ứng [16],[17] để chống lại
xúc tác acid của phản ứng trùng ngưng và ete hóa. Ngoài ra, cân nhắc vấn đề
môi trường và kinh tế của các xúc tác cromit, các xúc tác không chứa cromit
được phát triển, như: xúc tác CuFe/Al2O3 hoặc Cu/Zno; Cu/MgO [10].
- Tổng hợp alcol furfurylic trong pha khí:
Phương pháp này được sử dụng khi sản xuất công nghiệp với quy mô
lớn. Phản ứng được tiến hành trong hệ thống tuần hoàn liên tục.

Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp alcol furfurylic trong pha khí

Nhiệt độ của phản ứng được duy trì từ 120-140oC ở áp suất thường.
Ngoài xúc tác Cu cromit, để giảm sản phẩm phụ 2-methyllfuran, hệ xúc tác Cu
cromit trên Na2O. x SiO2 hoặc CaO. x SiO2 được sử dụng.
Sau phản ứng, chúng ta sẽ thu được một lớp alcol furfurylic không chứa
dung môi với hiệu suất trên 90%

13


Phương pháp tiến hành trong pha khí có thể tiến hành ở áp suất thường,
phản ứng tổng hợp được tiến hành tuần hoàn liên tục, chi phí thấp nên được
ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp. Tuy nhiên, phương pháp này đòi hỏi tỷ
lệ H2/furfural cao, đồng thời, duy trì một lượng lớn H2 tuần hoàn trong hệ thống.
Đồng thời, mặc dù có yêu cầu cao hơn đối với xúc tác và kiểm soát nhiệt độ
phản ứng, phương pháp tiến hành phản ứng trong pha lỏng yêu cầu trang thiết
bị đơn giản hơn, thu được alcol furfurylic tinh khiết hơn (99,6-99,9%) [16],[17].

14


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Hóa chất
Một số hóa chất sử dụng:
Bảng 2.1. Một số hóa chất sử dụng
STT

Tên hóa chất

Ghi chú

1

Furfural

Trung Quốc

2

N-methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin

Sigma - Aldrich

3

2-Aminoethanthiol

Sigma - Aldrich

4

Dimethylamin (dd 38% trong nước)

Sigma - Aldrich

5

Formaldehyd (dd 37% trong nước)

Trung Quốc

6

Acid hydrocloric

Trung Quốc

7

Methanol

Trung Quốc

8

Ethanol tuyệt đối

Trung Quốc

9

Diethyl Ether

Trung Quốc

10

Na2SO4 khan

Trung Quốc

11

NaCl

Trung Quốc

12

NaHCO3

Trung Quốc

13

NaBH4

Trung Quốc

14

Ethyl acetat

Trung Quốc

15

CH2Cl2

Trung Quốc

16

CHCl3

Trung Quốc

17

Amoniac (dd NH4OH 28% trong nước) Trung Quốc

18

Amoni acetat

Trung Quốc

15


2.1.2. Thiết bị
 Cốc có mỏ các dung tích (500 – 1000 ml); bình gạn có nút mài dung
tích 500ml; bình ba cổ dung tích 250ml, 500ml; sinh hàn hồi lưu; các
ống nghiệm, pipet định mức, pipet Pasteur, phễu lọc hút chân không
Buchner, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cất quay, nhiệt kế…
 Sắc ký lớp mỏng được tiến hành trên bản mỏng silicagel Kieselgel 60
F254 (Merck).
 Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Electrothermal Digital tại bộ
môn Hóa Hữu cơ – Trường Đại học Dược Hà Nội.
 Phổ hồng ngoại (IR) được ghi trên máy Perkin – Elmer, tại phòng đo

phổ IR (Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt
Nam).
 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13C-NMR) được ghi trên
máy Bruker – AV500 tại phòng Phân tích cấu trúc – Viện Hóa học,
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
 Phổ khối lượng (MS) được ghi trên máy LC-MSD-Trap XL tại phòng
phân tích cấu trúc Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công
nghệ Việt Nam.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Phương pháp tổng hợp ranitidin
Sử dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ thông thường để tổng hợp
các chất trong gian và sản phẩm cuối, cụ thể:
Căn cứ vào các phương pháp đã được trình bày trong mục 1.2, tham khảo
quy trình tổng hợp ranitidin theo phương pháp của J.W. Clithrow, chúng tôi lựa
chọn con đường tổng hợp ranitidin hydroclorid từ furfural, là một chất có thể
dễ dàng điều chế từ các nguồn nguyên liệu dư phẩm sau thu hoạch sẵn có tại
Việt Nam.
16


Chúng tôi đề xuất quy trình tổng hợp ranitidin hydroclorid dự kiến như
mô tả trong sơ đồ dưới đây

Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp ranitidin hydroclorid dự kiến
Quy trình tổng hợp được chia làm 5 giai đoạn, cụ thể như sau:
- Giai đoạn 1: tổng hợp alcol furfurylic (2)
- Giai đoạn 2: tổng hợp 5-(dimethylamino)furan-2-yl]methanol (3)

17