Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu và giảm xơ vữa động mạch của chế phẩm SAD trên động vật thực nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THÚY

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH
RỐI LOẠN LIPID MÁU VÀ
GIẢM XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH CỦA CHẾ PHẨM
SAD TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THÚY

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH
RỐI LOẠN LIPID MÁU VÀ
GIẢM XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH CỦA CHẾ PHẨM
SAD TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƢỢC LÝ- DƢỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:

HÀ NỘI 2015

TS. Phạm Thị Vân Anh


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện đề tài, tôi đã nhận được rất nhiều sự quan tâm giúp đỡ
của thầy cô, gia đình, đồng nghiệp và bạn bè. Qua đây tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn
sâu sắc tới:
TS. Phạm Thị Vân Anh đã trực tiếp hướng dẫn, gợi ý, tạo điều kiện cho tôi
hoàn thành luận văn này.
ThS. Mai Phương Thanh, ThS. Nguyễn Thị Thanh Hà, đã có nhiều ý kiến đóng
góp quý báu cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, anh chị em kỹ thuật viên bộ môn Dược
lý và Trung tâm Dược lý lâm sàng - Đại học Y Hà Nội, đã giúp đỡ và tạo điều kiện
cho tôi trong quá trình thực nghiệm và nghiên cứu khoa học.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè đã luôn bên
cạnh động viên, giúp tôi có thời gian hoàn thành luận văn
Do thời gian và điều kiện nghiên cứu có hạn, luận văn không tránh khỏi những
thiếu sót. Tôi rất mong nhận được ý kiến đóng góp của thầy cô, bạn bè, đồng nghiêp
để hoàn thiện hơn những nghiên cứu của mình
Tôi xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng 8 năm 2015
Học viên

Nguyễn Thị Thúy


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................................... 3
1.1.

Hội chứng rối loạn lipid máu (RLLPM) ..................................................... 3

1.1.1.

Đại cƣơng về lipid máu............................................................................... 3

1.1.2.

Lipoprotein ................................................................................................. 3

1.1.2.1.

Cấu trúc của lipoprotein ............................................................................. 3

1.1.2.2.

Phân loại lipoprotein ................................................................................... 5

1.1.2.3.

Chuyển hóa của lipoprotein ........................................................................ 6

1.1.3.

Hội chứng rối loạn chuyển hóa lipid máu .................................................. 9

1.1.3.1.

Định nghĩa rối loạn chuyển hóa lipid [46].................................................. 9

1.1.3.2.

Nguyên nhân gây RLLPM [46] ................................................................ 10

1.1.4.

Hội chứng rối loạn lipid máu với bệnh xơ vữa động mạch ....................... 12

1.1.4.1.

Xơ vữa động mạch .................................................................................... 12

1.1.4.2.

Cơ chế hình thành vữa xơ động mạch ....................................................... 12

1.1.4.3.

Mối liên quan giữa rối loạn lipid máu và bệnh vữa xơ động mạch ........... 13

1.1.5.

Điều trị hội chứng rối loạn lipid máu ........................................................ 13

1.1.5.1.

Chế độ ăn uống và tăng cƣờng hoạt động thể lực .................................... 13

1.1.5.2.

Thuốc điều trị RLLPM ............................................................................. 14

1.1.5.3.

Thảo dƣợc điều chỉnh RLLPM ................................................................. 16

1.1.6.

Một số mô hình dƣợc lý thực nghiệm gây tăng cholesterol máu để nghiên

cứu thuốc điều trị RLLPM và xơ vữa động mạch......................................................... 18
1.2.

Tổng quan về chế phẩm SAD ................................................................... 21

1.2.1.

Giảo cổ lam ...................................................................................................... 21

1.2.2.

Cây chóc máu .................................................................................................. 24

1.2.3.

Các nghiên cứu về SAD .................................................................................. 26

Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 28
2.1.

Nguyên liệu nghiên cứu ............................................................................ 28

2.1.1.

Chất liệu nghiên cứu ................................................................................. 28

2.1.2.

Hoá chất và dụng cụ xét nghiệm ............................................................... 28


2.1.2.1.

Hoá chất phục vụ nghiên cứu ................................................................. 28

2.1.2.2.

Máy móc phục vụ nghiên cứu ................................................................. 29

2.2.

Đối tƣợng nghiên cứu ............................................................................. 29

2.3.

Địa điểm và thời gian nghiên cứu .......................................................... 29

2.4.1.

Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu của chế phẩm ........ 30

2.4.1.1.

Mô hình gây rối loạn lipid máu ngoại sinh............................................. 31

2.4.1.2.

Mô hình gây rối loạn lipid máu nội sinh ................................................ 33

2.4.2.

Mô hình gây rối loạn lipid máu và vữa xơ động mạch........................... 34

1.1.

Xử lý số liệu ........................................................................................... 36

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…………….…………………………………37
3.1.
Tác dụng điều chỉnh lipid máu của SAD trên mô hình gây RLLPM nội sinh 37
3.2.

Tác dụng điều chỉnh lipid máu của SAD trên mô hình gây RLLPM ngoại sinh
38

3.2.1.

Tác dụng của SAD lên nồng độ lipid máu ở mô hình gây RLLPM ngoại sinh

sau 2 tuần nghiên cứu .................................................................................................... 39
3.3.

Tác dụng làm giảm xơ vữa động mạch của SAD trên thỏ thực nghiệm ......... 41

Chƣơng 4. KẾT LUẬN VÀ BÀN LUẬN .................................................................... 56
4.1.

Tác dụng điều chỉnh lipid máu của SAD trên mô hình thực nghiệm ....... 56

4.1.1.

Tác dụng điều chỉnh lipid máu của SAD trên mô hình gây rối loạn lipid

máu nội sinh .................................................................................................................. 56
4.1.2.

Tác dụng điều chỉnh lipid máu của SAD trên mô hình ngoại sinh ........... 62

4.2.

Tác dụng chống xơ vữa động mạch của SAD trên thỏ thực

nghiệm....................... .................................................................................................... 64
KẾT LUẬN ................................................................................................................... 70
KIẾN NGHỊ .................................................................................................................. 70
Tài liệu tham khảo ......................................................... Error! Bookmark not defined.
Phụ lục 1
Phụ lục 2


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT, KÝ HIỆU
ACAT

: Acyl-coenzyme A: Cholesterol acyltransferase

ALT

: Alanin aminotransferase

AMP

: Adenosine monophosphate

AST

: Aspartat aminotransferase

Apo

: Apoprotein

ATP III

: Adult Treatment Panel III

CM

: Chylomicron

HDL-C

: High density lipoprotein – cholesterol
(lipoprotein tỷ trọng cao)

HMG-CoA reductase

: 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase

IDL

: Intermediate density lipoprotein
(lipoprotein tỷ trọng trung gian)

LCAT

: Lecithin Cholesterol Acyltransferase

LDL

: Low density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng thấp)

LDL

: Low density lipoprotein – cholesterol

LPL

: Lipoprotein lipase

MDA

: Malonyldialdehyd

NCEP

: National Cholesteron Education Program
(Chƣơng trình giáo dục Quốc gia về Cholesterol)

P-407

: Poloxamer 407

PTU

: Propylthiuracil

RLLPM

: Rối loạn lipid máu

SAD

: Sagydi

TC

: Total cholesterol (cholesterol toàn phần)

TG

: Triglycerid

VLDL

: Very low density lipoprotein
(lipoprotein tỷ trọng rất thấp)

VXĐM

: Vữa xơ động mạch


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc lipoprotein......................................................................................... 4
Hình 1.2. Tỷ trọng và kích thƣớc các loại lipoprotein .................................................... 6
Hình 1.3. Chuyển hóa lipid ngoại sinh và nội sinh ......................................................... 7
Hình 1.4. Chuyển hóa HDL…………………………………………………..…..........9
Hình 1.5. Hình ảnh mặt cắt một phần động mạch xơ vữa .................................................. 15
Hình 1.6. Cây giảo cổ lam…………………………………………………………....25
Hình 1.7. Cây chóc máu……………………………………………………………....28
Hình 3.1. Hình thái vi thể gan thỏlô chứng (thỏ số 67) (HE x 400) ............................. 46
Hình 3.2. Hình thái vi thể ĐMC thỏlô chứng (thỏ số 67) (HE x 400) .......................... 49

Hình 3.3. Hình thái vi thể gan thỏ lô chứng sinh học (thỏ số 68) (HE x 400) ............. 49
Hình 3.4. Hình thái vi thể ĐMC thỏ lô chứng sinh học (thỏ số 68) (HE x 400) ......... 49
Hình 3.5. Hình thái vi thể gan thỏ lô mô hình (thỏ số 3) (HE x 400) ........................... 50
Hình 3.6. Hình thái vi thể ĐMC thỏ lô mô hình (thỏ số 3) (HE x 400) ........................ 50
Hình 3.7. Hình thái vi thể gan thỏ lô mô hình (thỏ số 1) (HE x 400) ........................... 50
Hình 3.8. Hình thái vi thể ĐMC thỏ lô mô hình (thỏ số 1) (HE x 400) ........................ 50
Hình 3.9. Hình thái vi thể gan thỏ lô uống atorvastatin 5 mg/kg (thỏ số 16) (HE x
400).............................. ................................................................................................. 51
Hình 3.10. Hình thái vi thể ĐMC thỏ lô uống atorvastatin 5 mg/kg (thỏ số 16) (HE x
400)......................... ...................................................................................................... 51
Hình 3.11. Hình thái vi thể gan thỏ lô uống Atorvastatin 5 mg/kg(thỏ số 17) (HE x
400)............................ ................................................................................................... 51
Hình 3.12. Hình thái vi thể ĐMC thỏ lô uống Atorvastatin 5 mg/kg(thỏ số 17) (HE x
400)............................ ................................................................................................... 51
Hình 3.13. Hình thái vi thể gan thỏ lô uống SAD 0,18g cao khô/kg/ngày
(thỏ số 22) (HE x 400) .................................................................................................. 52
Hình 3.14. Hình thái vi thể ĐMC thỏ lô uống SAD 0,18g cao khô/kg/ngày
(thỏ số 22) (HE x 400) .................................................................................................. 52
Hình 3.15. Hình thái vi thể gan thỏ lô uống SAD 0,18g cao khô/kg/ngày
(thỏ số 29) (HE x 400) .................................................................................................. 52


Hình 3.16.. Hình thái vi thể ĐMC thỏ lô uống SAD 0,18g cao khô/kg/ngày
(thỏ số 29) (HE x 400) .................................................................................................. 52
Hình 3.17. Hình thái vi thể gan thỏ lô uống SAD 0,54g cao khô/kg/ngày
(thỏ số 35) (HE x 400) .................................................................................................. 53
Hình 3.18. Hình thái vi thể ĐMC thỏ lô uống SAD 0,54 g cao khô /kg/ngày
(thỏ số 35) (HE x 400) .................................................................................................. 53
Hình 3.19. Hình thái vi thể gan thỏ lô uống SAD 0,54g cao khô/kg/ngày
(thỏ số 36) (HE x 400) .................................................................................................. 53

Hình 3.20. Hình thái vi thể ĐMC thỏ lô uống SAD 0,54g cao khô/kg/ngày
(thỏ số 36) (HE x 400) .................................................................................................. 53


DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ
Bảng 1.1 Các loại lipoprotein chính trong huyết tƣơng ngƣời. ………..…………..6

Bảng 1.2. Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson/WHO………………..13
Bảng 1.3. Đánh giá mức độ RLLPM theo NCEP ATP III……………………...13
Bảng 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu …………………………………………………..32
Bảng 2.2. Thành phần hỗn hợp dầu cholesterol …………………………………...35
Bảng 3.1. Mô hình rối loạn lipid máu bằng Poloxamer 407………………..……...40
Biểu đồ 3.1. Sự thay đổi cân nặng chuột cống trắng sau 4 tuần …………………...41
Bảng 3.2. Sự thay đổi nồng độ lipid máu chuột nhắt trắng ở mô hình nội sinh.......40
Bảng 3.3. Mô hình RLLPM bằng hỗn hợp dầu cholesterol………………………..38
Bảng 3.4 .Sự thay đổi nồng độ lipid máu chuột cống sau 2 tuần uống thuốc……. .39
Bảng 3.5. Sự thay đổi nồng độ lipid máu chuột cống sau 4 tuần uống thuốc……. .40
Biểu đồ 3.2. Sự thay đổi trọng lƣợng thỏ sau 8 tuần nghiên cứu .............................44
Bảng 3.6.Tác dụng lên nồng độ lipid máu thỏ ở mô hình gây XVĐM sau 4 tuần....45
Biểu đồ 3.3.Sự thay đổi nồng độ lipid máu thỏ ở mô hình gây XVĐM sau 8 tuần..46
Bảng 3.7. Sự thay đổi hoạt độ AST ở thỏ sau 8 tuần uống thuốc ............................47
Bảng 3.8. Sự thay đổi hoạt độ ALT ở thỏ sau 8 tuần uống thuốc………………….48
Bảng 3.9. Hình ảnh đại thể và vi thể của động mạch chủ và gan thỏ.......................54


ĐẶT VẤN ĐỀ
Những năm gần đây, nền kinh tế và đời sống xã hội ngày càng phát triển, rối
loạn lipid máu (RLLPM) đã trở thành một vấn đề quan trọng trong đánh giá, điều trị
và tiên lƣợng một số bệnh lý tim mạch.
Hội chứng rối loạn lipid máu là yếu tố nguy cơ quan trọng cho sự hình thành,

phát triển của bệnh xơ vữa động mạch (VXĐM). Đây là một bệnh của nền văn
minh, của các nƣớc công nghiệp phát triển. Hiện nay VXĐM là bệnh đang đƣợc chú
ý, bởi các biến chứng và hậu quả của bệnh rất nặng nhƣ: Nhồi máu cơ tim (45%),
mạch vành (32%), tai biến mạch máu não (13%), tăng huyết áp [24].
Bệnh VXĐM ở Việt Nam trong những năm gần đây có chiều hƣớng gia tăng. Theo
nhịp độ phát triển của xã hội, đời sống vật chất ngày càng đƣợc cải thiện, số ngƣời mắc
bệnh tim mạch có liên quan đến VXĐM ngày càng tăng, ảnh hƣởng rõ rệt đến sức lao
động, chất lƣợng cuộc sống và tuổi thọ của con ngƣời [24],[37].
Hiện nay, các thuốc của y học hiện đại nhƣ nhóm fibrat, nhóm statin, acid
nicotinic… điều trị có hiệu quả tốt, tác dụng nhanh nhƣng lại gây ra các tác dụng
không mong muốn nhƣ đau cơ, tiêu cơ, tăng enzym gan, rối loạn tiêu hoá và chống
chỉ định cho bệnh nhân suy gan, suy thận hoặc loét dạ dày – tá tràng [41],[42]. Vì
thế một trong những xu hƣớng hiện nay trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu
là hƣớng về các thuốc có nguồn gốc thảo dƣợc, vừa mang lại hiệu quả điều trị vừa
hạn chế đƣợc các tác dụng không mong muốn và giảm đáng kể chi phí điều trị cho
bệnh nhân [97].
Ở Việt Nam, nhiều thảo dƣợc có tác dụng hạ lipid máu đã đƣợc nghiên cứu và
sử dụng nhƣ ngƣu tất, tỏi, dầu cám, nghệ, … [20], [21], [28], [34] trong đó phải kể
đến hai loại thảo dƣợc là giảo cổ lam và chóc máu nam bộ. Giảo cổ lam đƣợc Phạm
Thanh Kỳ và cs nghiên cứu từ năm 1997 và đƣợc Viện dƣợc liệu Trung ƣơng, Đại
học Y Hà Nội kết hợp với Thụy Điển nghiên cứu chuyên sâu về tác dụng hạ đƣờng
huyết, làm hạ cholesterol toàn phần trong máu. Tác dụng đơn độc của giảo cổ lam
trên lipid máu đã đƣợc nghiên cứu chứng minh, cho thấy giảo cổ lam làm hạ
cholesterol toàn phần và triglycerid rõ rệt [6], [67], [82], [84]. Đối với chóc máu

1


nam bộ, dịch chiết toàn phần và phân đoạn n-hexan có tác dụng hạ cholesterol toàn
phần trên chuột cống trắng gây đái tháo đƣờng typ 2 bằng HFD và STZ [36], giảm

triglycerid huyết tƣơng, giảm triglycerid gan và acid béo no không ester hóa, giảm
tỷ lệ hạt lipid trong mô của gan trên chuột ĐTĐ béo phì Zuker [80]. Tuy nhiên, với
mục đích tạo ra sản phẩm có hiệu quả cao hơn nữa trong điều trị rối loạn lipid máu,
một số nhà nghiên cứu đã phối hợp các dƣợc liệu có thành phần khác nhau, có thể
có cơ chế khác nhau. Chế phẩm SAD (Sagydi) là sự phối hợp giữa cao khô giảo cổ
lam và cao khô rễ cây chóc máu. Qua nghiên cứu của Đỗ Thị Thu Hƣớng (2014)
đánh giá tác dụng hạ đƣờng huyết trên mô hình gây ĐTĐ typ 2 bằng chế độ ăn HFD
kết hợp với STZ liều 100mg/kg tiêm màng bụng (theo phƣơng pháp của Fabiola và
Srinivasan) cho thấy ngoài tác dụng hạ glucose máu SAD còn có tác dụng điều
chỉnh lipid máu. Ngoài ra, SAD chƣa có biểu hiện độc tính cấp và bán trƣờng diễn
[17]. Để góp phần khẳng định tác dụng điều trị rối loạn lipid của SAD, hy vọng
cung cấp thêm sự lựa chọn sản phẩm có nguồn gốc từ dƣợc liệu trong việc điều trị
rối loạn lipid máu, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu tác dụng điều
chỉnh rối loạn lipid máu và giảm xơ vữa động mạch của chế phẩm SAD trên
động vật thực nghiệm” nhằm giải quyết hai mục tiêu sau:
2. Đánh giá tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên mô hình nội sinh và
ngoại sinh của SAD ở động vật thực nghiệm.
3. Đánh giá tác dụng giảm xơ vữa động mạch của SAD trên động vật thực
nghiệm.

2


Chƣơng 1
TỔNG QUAN

1.1.

Hội chứng rối loạn lipid máu (RLLPM)

1.1.1. Đại cƣơng về lipid máu
Về cấu tạo hóa học, hầu hết các loại lipid đều có acid béo và alcol. Trong
thành phần cấu tạo của lipid không có hoặc có rất ít các nhóm ƣa nƣớc nhƣ –OH, NH2 và –COOH, nhƣng lại có rất nhiều các nhóm kỵ nƣớc. Chính vì vậy, lipid
không hoặc ít tan trong nƣớc mà hòa tan nhiều trong dung môi có độ phân cực thấp
nhƣ các dung môi hữu cơ (bao gồm ether, benzen, chloroform…) [3], [14].
Lipid không tan trong nƣớc và không tan trong máu, vì vậy lipid phải kết hợp
với protein nhờ liên kết Vander - Walls để tạo thành lipoprotein (LP). Nhờ tạo
thành lipoprotein nên các lipid tan đƣợc trong nƣớc và vận chuyển đến các mô.
Lipid máu bao gồm: cholesterol toàn phần (cholesterol tự do và cholesterol este
hóa), triglycerid, phospholipid và các acid béo tự do.
-

Cholesterol là một alcol vòng không no, là thành phần tham gia cấu tạo màng tế

bào.
-

Triglycerid cấu tạo gồm một phân tử glycerol và 3 acid béo, có 3 chức năng

chính là: tạo nên mỡ trung tính dƣới dạng dự trữ và cung cấp năng lƣợng, cách nhiệt, là
lớp đệm để bảo vệ các cơ quan trong cơ thể.
-

Phospholipid là một phức hợp có nhiều dạng, có nhiều chức năng đặc hiệu nhƣ:

truyền tin trong tế bào, chất làm căng bề mặt, tham gia cấu tạo màng tế bào.
-

Acid béo là những chuỗi cacbon có mạch thẳng đƣợc chia thành 2 nhóm chính:

acid béo bão hòa và acid béo không bão hòa.
-

Protein gắn vào các lipid có nguồn gốc tại niêm mạc ruột hoặc tại gan gọi là

apolipoprotein [3], [5], [10].
1.1.2. Lipoprotein
1.1.2.1.

Cấu trúc của lipoprotein

3


Lipid không tan trong nƣớc, chúng đƣợc vận chuyển trong huyết tƣơng dƣới
dạng kết hợp với protein đặc hiệu ( gọi là apolipoprotein, viết tắt là Apo) tạo nên
phức hợp phân tử lớn gọi là lipoprotein (LP).
Lipoprotein là các phân tử hình cầu, đƣờng kính khoảng 100-500A, các phân
tử lipid và protein liên kết với nhau chủ yếu bởi các liên kết Van-der-Walls, cấu trúc
gồm 2 phần:
-

Phần ƣa nƣớc (vỏ ngoài) có các apoprotein, cholesterol tự do và các

phospholipid.
-

Phần kỵ nƣớc (trong lõi), có cholesterol este và triglycerid.
Mỗi một loại lipoprotein chứa một hoặc nhiều apolipoprotein. Các Apo này tạo

sự ổn định cấu trúc cho lipoprotein, tạo cầu nối với thụ thể của tế bào, các thụ thể này
quyết định chuyển hóa của một phân tử lipoprotein và hoạt động nhƣ các đồng yếu tố
của các enzym trong quá trình chuyển hóa lipid [5], [10].

Hình 1.1. Cấu trúc lipoprotein
Các apoprotein có vai trò quan trọng trong cấu trúc và chuyển hóa của
lipoprotein. Trong quá trình chuyển hóa lipid, các apoprotein có thể giữ chức năng:
-

Tham gia và ổn định cấu trúc lipoprotein.

-

Hoạt hóa hoặc ức chế một số enzym, là chất cộng tác của các enzym.

-

Giúp các lipoprotein đƣợc vận chuyển trong máu và bạch huyết.

4


Mỗi loại lipoprotein có chức năng đặc biệt, phụ thuộc vào thành phần lipid
và hàm lƣợng apoprotein. Có nhiều loại apoprotein khác nhau đƣợc tìm thấy trong
các lipoprotein của huyết tƣơng ngƣời dựa vào:
-

Cấu trúc của các acid amin

-

Phân tử lƣợng và các chức năng của chúng

Đó là ApoA-I, ApoA-II, ApoA-IV, ApoA-V, ApoB-48, ApoB-100, ApoC-I, ApoCII, ApoC-III, ApoE, apo(a) [3], [14], [55], [61].
1.1.2.2.

Phân loại lipoprotein

Các lipoprotein có tỷ lệ lipid và protein khác nhau nên chúng có tỷ trọng và
độ di chuyển điện di khác nhau. Dựa vào tỷ trọng của lipoprotein, ngƣời ta xếp các
lipoprotein thành 5 loại khác nhau [10], [13], [55], [61]
-

Hạt vi thể dƣỡng chấp (chylomicron): thành phần chủ yếu trong hạt vi thể

dƣỡng chấp là triglycerid (85 – 95%), cholesterol chỉ chiếm 2- 5%. Hạt vi thể dƣỡng
chấp là chất vận chuyển triglycerid ngoại sinh tới gan.
-

Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp (VLDL) đƣợc tạo ra ở gan có thành phần chủ

yếu là triglycerid và cholesterol. Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp là chất vận chuyển
triglycerid nội sinh.
-

Lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL): do gan tổng hợp, là chất vận chuyển

cholesterol đến các tổ chức, tỷ trọng 1,019 – 1,063, kích thƣớc 200 – 220A0, hằng số
nổi SF 0 – 20, mang chủ yếu apoprotein B.
-

Lipoprotein có tỷ trọng trung gian (IDL): đƣợc tạo ra trong quá trình chuyển

hóa của VLDL.
-

Lipoprotein có tỷ trọng cao (HDL): là chất vận chuyển cholesterol từ các tổ

chức về gan, tỷ trọng 1,063 – 1,210, kích thƣớc 75 – 95A0, mang apoprotein AI, AII,
XX. HDL đƣợc tạo thành ở gan, ruột non, HDL giàu protein, có lƣợng nhỏ cholesterol
và không có cholesterol este, chứa ApoC-I và ApoC-II. Phần Apo có enzym lecithin
cholesterol acyl transferase (LCAT) xúc tác sự hình thành cholesterol este từ lecithin và
cholesterol. LCAT đƣợc hoạt hóa bởi ApoA-I, cholesterol este đƣợc hình thành và tách
khỏi bề mặt của lipoprotein để đi vào phần trung tâm không phân cực. Cholesterol tự

5


do và lecithin đƣợc vận chuyển từ VLDL hoặc LDL tới HDL. LCAT và HDL vận
chuyển cholesterol ở tổ chức tới gan để tạo thành acid mật. Cholesterol của HDL là
cholesterol “tốt” vì nó bảo vệ thành mạch, không gây VXĐM. Lƣợng cholesterol trong
HDL càng thấp (<0,3g/l) có khả năng bị vữa xơ động mạch càng cao và ngƣợc lại
(>0,76g/l) [3], [14], [73].
Bảng 1.1. Các loại lipoprotein chính trong huyết tương người [57], [88]
Lipoprotein

Tỷ trọng

Thành phần hóa học (% trọng lƣợng)
% Protein

%Cholesterol %Phospholipid %Triglycerid

<0,95

<2

8

7

84

VLDL

0,95-1,006

10

22

18

50

IDL

1,006-1,009

18

29

22

31

LDL

1,009-1,063

25

50

21

4

HDL

1,063-1,210

33

30

29

8

Tỷ trọng g/ml

CM

Đƣờng kính nm
Hình 1.2. Tỷ trọng và kích thƣớc các loại lipoprotein [88]
1.1.2.3.

Chuyển hóa của lipoprotein

Lipoprotein có 2 nguồn gốc: Nội sinh và ngoại sinh

6


-

Gan tổng hợp các lipoprotein nội sinh từ các sản phẩm của lipid, glucid và các

acid amin (acid amin tạo ceton). Quá trình tổng hợp xảy ra trên bề mặt của hệ thống
lƣới trong chất nguyên sinh của tế bào gan.
-

Lipoprotein ngoại sinh đƣợc tạo ra từ ruột và có thể đƣợc chuyển hóa ở gan.

Lipid trong
thức ăn

Ngoại sinh

Nội sinh

Acid mật
+
choleserol
Ruột non

Gan

Mô ngoại vi

Mao mạch

Mao mạch

Cơ
Cơ

Mô mỡ
Cơ

Mô mỡ

Mô mỡ

Hình 1.3. Chuyển hóa lipid ngoại sinh và nội sinh [88]
LPL, lipoprotein lipase; FFA (free fatty acid), acid béo tự do; HL, hepatic lipase

Chuyển hóa lipoprotein ngoại sinh

Sau khi ăn chất béo, triglycerid và cholesterol đƣợc hấp thu vào tế bào ruột
dƣới dạng acid béo và cholesterol tự do.
Trong tế bào ruột, acid béo đƣợc tái este hóa cùng với cholesterol, chúng sát
nhập vào chân của phân tử chylomicron mới sinh. Lớp bề mặt của phân tử này gồm:

7


phospholipid và các apo AI, AII, AIV, apo B48 là một protein đƣợc sinh ra cùng
một gen mã hóa apo B100 ở gan.
Chylomicron bị mất một phân tử triglycerid, tạo thành chylomicron dƣ
(remnant), chứa nhiều apoE. Remnant có thời gian bán hủy rất ngắn (vài phút). Ở
gan, cholesterol đƣợc chuyển hóa thành acid mật, rồi muối mật theo đƣờng mật
xuống ruột non, một phần cholesterol cùng với triglycerid tham gia tạo VLDL.
VLDL rời gan vào hệ tuần hoàn để đi vào chuyển hóa lipid nội sinh [3],[15],[48],
[50].
Chuyển hóa lipoprotein nội sinh
Các lipoprotein mang apo B100 sinh ra trong quá trình tổng hợp VLDL tại
gan. Apo B100 gắn vào triglycerid, cholesterol vừa đƣợc tổng hợp theo con
đƣờng nội sinh kết hợp với phospholipid rồi đƣợc bài tiết nhƣ một VLDL mới
sinh.
Khi VLDL tuần hoàn trong máu, triglycerid bị thủy phân bởi enzym
lipoprotein lipase (LPL), enzym này gắn trên tế bào biểu mô các mao mạch, tế bào
mỡ, cơ. Các acid béo đƣợc giải phóng sẽ vào các tế bào mỡ nơi chúng đƣợc tái etse
hóa và đƣợc dự trữ dƣới dạng triglycerid hoặc đi vào các cơ, nơi chúng bị oxy hóa
để tạo thành năng lƣợng. Các triglycerid của VLDL ra khỏi mao mạch nhờ phản
ứng thủy phân do enzym LPL xúc tác và tạo thành IDL. Chuyển hóa của IDL xảy
ra rất nhanh, một phần gắn vào gan, phần còn lại biến đổi thành LDL-C.
Điều hòa bằng con đƣờng thụ thể LDL- Ccủa gan là cơ chế nổi bật trong việc
kiểm soát lƣợng LDL- C huyết tƣơng của ngƣời. Cơ sở của các biện pháp mới nhất

làm hạ LDL- C dựa trên khả năng làm thay đổi số lƣợng thụ thể LDL-C của gan
bằng chế độ ăn uống và thuốc [5],[9].
Chuyển hóa của HDL-C
Khi nhân của các phân tử lipoprotein giàu triglycerid bị thủy phân bởi LDLC , phần vỏ còn lại là cholesterol tự do, phopholid và các apolipoprotein khác đƣợc

8


chuyển tới HDL-C, HDL-C mới sinh đƣợc tạo ra ở gan và ruột, nó gồm các đĩa
phospholipid chứa apo AI, AII.
Chức năng của HDL-C là thu hút các cholesterol dƣ thừa ở các mô về gan. Các
cholesterol este của HDL-C đƣợc chuyển sang LDL-C để đi tới tế bào gan, đó là sự vận
chuyển cholesterol ngƣợc chiều. HDL-C đóng vai trò có lợi đặc biệt đối với thành
động mạch, bằng cách loại trừ cholesterol thừa. Vì vậy cholesterol của HDL-C đƣợc
coi là cơ chế chống VXĐM quan trọng nhất [14].

Đại thực bào
Cholesterol
tự do
Gan

Ruột
non

HDL trƣởng thành

HDL
mới sinh

Tế bào ngoại vi

Hình 1.4. Chuyển hóa HDL-C [88]
LCAT, lecithin-cholesterol acyltransferase; CETP, cholesteryl ester transfer protein; LDLR, low-density
lipoprotein receptor; SR-BI (scavenger receptor class BI), receptor dọn rác nhóm BI

1.1.3. Hội chứng rối loạn chuyển hóa lipid máu
Định nghĩa rối loạn chuyển hóa lipid [46]

1.1.3.1.

Ở cơ thể bình thƣờng, nồng độ các lipid máu tồn tại ở dạng cân bằng động
bằng sự điều hoà của nhiều cơ chế. Khi có rối loạn cân bằng động này sẽ dẫn tới các
RLLPM.
Rối loạn chuyển hoá lipid máu có thể do :
-

Di truyền

9


-

Chế độ ăn không hợp lý

-

Rối loạn thứ phát từ các quá trình bệnh lý khác…[13], [14]

Rối loạn chuyển hóa lipid khi có một hoặc nhiều rối loạn sau [46]

-

Tăng cholesterol
+ Bình thƣờng cholesterol trong máu < 5,2mmol/l (<200 mg/dl)
+ Tăng giới hạn khi cholesterol trong máu từ 5,2 -> 6,2mmol/l (200-239
mg/dl)
+ Tăng cholesterol máu khi > 6,2mmol/l (>240 mg/dl)

-

Tăng LDL-C
+ Bình thƣờng LDL-C trong máu < 3,4mmol/l
+ Tăng giới hạn từ 3,4 – 4,1mmol/l
+ Tăng nhiều khi > 4,1mmol/l.

-

Tăng triglycerid (TG)
+ Bình thƣờng triglycerid trong máu < 2,26mmol/l (<200mg/dl)
+ Tăng giới hạn từ 2,26 – 4,5mmol/l (200-400 mg/dl)
+ Tăng TG từ 4,5- 11.3mmol/l (400-1000 mg/dl)
+ Rất tăng khi TG trong máu > 11,3mmol/l (>1000 mg/dl)

-

Tăng hỗn hợp lipid máu : Khi cholesterol > 6,2mmol/l và 2,26 < TG < 4,5

(giữa khoảng 2,26 – 4,5mmol/l).
-

Giảm HDL-C : Bình thƣờng HDL-C trong máu > 0,9 mmol/l; khi HDL-C

trong máu < 0.9mmol/l là giảm.
1.1.3.2.
-

Nguyên nhân gây RLLPM [46]

Nguyên nhân gây tăng cholesterol máu
+ Ăn quá nhiều mỡ động vật.

10


+ Ăn quá nhiều thức ăn có chứa cholesterol (phủ tạng động vật, mỡ động
vật, trứng, bơ, sữa toàn phần).
+ Dƣ thừa năng lƣợng (béo phì).
+ Tăng cholesterol gia đình (thiếu hụt receptor LDL-C).
+ Tăng mỡ máu hỗn hợp gia đình.
+ Tăng cholesterol do rối loạn hỗn hợp gen.
+ Hội chứng thận hƣ.
+ Suy giáp trạng.
+ Đái tháo đƣờng.
+ Bệnh gan tắc nghẽn.
+ Một số bệnh gây rối loạn protein máu (myloma, mocroglolenlinemia)
-

Nguyên nhân gây tăng triglycerid máu
+ Thiếu hụt enzym lipase tiêu hủy lipoprotein hoặc apoliprotein CII.
+ Tăng TG có tính chất gia đình.

+ Béo phì.
+ Uống quá nhiều rƣợu.
+ Đái tháo đƣờng.
+ Dùng thuốc chẹn beta giao cảm quá dài.

-

Nguyên nhân gây giảm HDL-C:
+ Hút thuốc lá.
+ Béo phì.
+ Lƣời vận động thể lực.
+ Đái tháo đƣờng không phụ thuộc insulin.
+ Tăng TG máu.

11


+ Dùng thuốc chẹn beta giao cảm quá dài.
+ Rối loạn gen chuyển hóa HDL - C.
1.1.4. Hội chứng rối loạn lipid máu với bệnh xơ vữa động mạch
1.1.4.1.

Xơ vữa động mạch

Theo định nghĩa của Tổ chức y tế thế giới: “Vữa xơ động mạch là sự phối
hợp những biến đổi của lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tại chỗ các lipid,
phức hợp các glucid, máu và các sản phẩm của máu, tổ chức xơ và calci, kèm theo
những biến đổi của lớp trung mạc”.
Vữa xơ động mạch là một bệnh của động mạch lớn và vừa đƣợc thể hiện
bằng hai loại tổn thƣơng cơ bản, đặc trƣng là những mảng vữa rất giàu cholesterol

và tổ chức xơ, xảy ra ở lớp nội mạc và một phần lớp trung mạc, nó làm hẹp dần
lòng động mạch và cản trở dòng máu đến nuôi dƣỡng các tổ chức [10], [11], [19],
[23], [24].
1.1.4.2.

Cơ chế hình thành vữa xơ động mạch

Khởi phát là có tổn thƣơng các tế bào nội mạc làm lớp tế bào nội mạc mất đi
chức năng bảo vệ thành mạch, tổn thƣơng đó có thể do ảnh hƣởng của dòng máu có
áp lực cao tác động liên tục nhƣ trong bệnh tăng huyết áp, do ảnh hƣởng của hội
chứng RLLPM, hút thuốc lá, một số hóa chất, thức ăn, nhiễm khuẩn…
Khi bị tổn thƣơng, các tế bào nội mạc tại chỗ mất khả năng bảo vệ thành
mạch. Tiểu cầu lập tức tách ra khỏi dòng máu tập trung vào chỗ nội mạc bị bộc lộ
tập kết lại, giải phóng ra các chất trong đó có yếu tố PDGF (platelet derived growth
factor), yếu tố này kích thích sự di chuyển các tế bào cơ trơn ở lớp trung mạc ra lớp
nội mạc và phát triển mạnh ở đó. Các tế bào đơn nhân từ dòng máu cũng đến ngay
chỗ tổn thƣơng và đƣợc chuyển dạng thành đại thực bào. Các đại thực bào này “ăn”
các LDL - C và trở thành các tế bào bọt, tích đầy cholesterol este, đến khi quá tải thì
tế bào tự vỡ, đổ cholesterol ra tổ chức xung quanh. Tổ chức liên kết phát triển to ra
nhiễm thêm calci, có thể bị loét và tạo thành huyết khối 12, 23, 24.

12


Hình 1.5. Hình ảnh mặt cắt động mạch xơ vữa [88]
1.1.4.3.

Mối liên quan giữa rối loạn lipid máu và bệnh vữa xơ động mạch

Trong bệnh VXĐM hay gặp tăng cholesterol, tăng triglycerid, tăng LDL-C,

nhất là khi có giảm đồng thời HDL- C.
Nghiên cứu dịch tễ về cholesterol máu trong bệnh vữa xơ động mạch tại
Framingham cho thấy giữa nộng độ cholesterol máu và tỷ lệ tử vong do VXĐM có
mối tƣơng quan tỷ lệ thuận 15, 23.
1.1.5. Điều trị hội chứng rối loạn lipid máu
1.1.5.1.

Chế độ ăn uống và tăng cường hoạt động thể lực

Thay đổi chế độ ăn uống là một phần trọng trong quản lý bệnh nhân rối loạn
lipid máu. NCEP đƣa ra một số khuyến cáo trong thay đổi chế độ ăn là: hạn chế
tổng lƣợng chất béo ở mức 25-35%, và lƣợng chất béo bão hòa chiếm dƣới 7% tổng
lƣợng calo cần cung cấp hàng ngày và lƣợng cholesterol trong khẩu phần ăn nên

13


dƣới 200 mg/ngày. Điều chỉnh chế độ ăn còn phụ thuộc vào loại rối loạn lipid máu
ở bệnh nhân: Bệnh nhân tăng LDL-C, chất béo bão hòa và cholesterol trong khẩu
phần ăn cần đƣợc hạn chế. Bệnh nhân tăng triglycerid máu, lƣợng carbohydrat cần
đƣợc cắt giảm. Nếu bệnh nhân tăng triglycerid nặng (>1000 mg/dL), hạn chế tổng
lƣợng chất béo là rất quan trọng.
Tăng cƣờng hoạt động thể lực đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát
lipid máu do giảm lƣợng mỡ dƣ thừa, tăng khả năng đề kháng của cơ thể, điều chỉnh
các nguy cơ khác đi kèm nhƣ ổn định huyết áp, giảm nguy cơ đái tháo đƣờng
Chế độ luyện tập :
+ Lựa chọn hình thức luyện tập phù hợp với tình trạng sức khỏe, có thể
tham khảo ý kiến bác sĩ khi cần thiết
+ Tập ít nhất 30 phút mỗi ngày
+ Tập đều đặn, tất cả các ngày trong tuần

+ Tập đủ mạnh, vừa đủ ra mồ hôi
Bỏ những thói quen có hại:
+ Không hút thuốc lá
+ Không uống quá nhiều rƣợu
+ Giảm cân nặng, duy trì chỉ số khối cơ thể trong khoảng 19-23, vòng bụng
không quá 90cm ở nam giới và 85 cm ở nữ giới
+ Tráng lối sống tĩnh lại
+ Tránh căng thẳng thần kinh, lo âu quá mức [88], [92]
1.1.5.2.

Thuốc điều trị RLLPM

Dựa vào cơ chế tác dụng trên lipoprtotein, thuốc đƣợc chia thành hai nhóm
chính:
-

Nhóm làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid:
Các thuốc thuộc nhóm này gồm có cholestyramin, colestipol, neomycin

14


Cơ chế tác dụng:
+ Thuốc có tính hấp phụ mạnh, tạo phức với acid mật, làm giảm quá trình
nhũ hóa các lipid ở ruột, dẫn đến giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid qua
phân.
+ Thuốc nhóm này gián tiếp làm tăng chuyển hóa cholesterol tạo thành
acid mật thông qua sự thoát ức chế hydroxylase ở microsom gan
(hydroxylase là enzym điều hòa tổng hợp acid mật từ cholesterol bị ức
chế bởi acid mật), và làm tăng số lƣợng và hoạt tính LDL-receptor ở

màng tế bào..

-

Nhóm làm giảm tổng hợp lipid:
Nhóm thuốc này bao gồm những dẫn xuất của acid fibric (bezafibrat,

ciprofibrat, fenofibrat và gemfibrozil); dẫn xuất statin (atorvastatin,
pravastatin, simvastatin, lovastatin, rosuvastatin, fluvastatin, pitavastatin);
acid nicotinic; probucol.
+ Các dẫn xuất acid fibric tăng hoạt tính LPL, các dẫn xuất statin có cấu
trúc gần giống với HMG-CoA nên ức chế cạnh tranh HMG-CoA
reductase (hydroxymethylglutaryl-CoA reductase) làm giảm tổng hợp
cholesterol, đồng thời cũng làm tăng sinh LDL-receptor ở màng tế bào.
+ Acid nicotinic là một vitamin dùng để điều trị bệnh Pellagra, nhƣng cũng
làm hạ LP máu. Tác dụng này đƣợc thông qua bởi sự tăng sinh LDLreceptor và ức chế sự tích tụ AMP trong mỡ, tăng hoạt tính
triglyceridlipase làm giảm LDL-cholesterol.
+ Probucol có cấu trúc hóa học hoàn toàn khác với nhóm thuốc trên, cơ chế
tác dụng của thuốc vẫn còn chƣa đƣợc giải thích đầy đủ. Nhiều nghiên
cứu đã chứng minh thuốc làm tăng chuyển hóa LDL-cholesterol không
thông qua LDL-receptor vì ở ngƣời có tăng LP máu có thiếu hụt LDLreceptor do di truyền, thuốc vẫn còn tác dụng. Có tác giả cho rằng

15


probucol ngăn cản oxy hóa của acid béo và làm giảm khả năng tiếp nhận
LDL của tế bào nội mô.

Trong quá trình điều trị, ngoài việc thƣờng xuyên theo dõi lƣợng LP máu
để đánh giá hiệu quả điều trị, bệnh nhân còn đƣợc theo dõi tác dụng không

mong muốn do thuốc gây ra nhƣ viêm cơ, tiêu cơ vân, tăng transaminase, rối
loạn điện tim....
Acid béo omega-3: có nhiều trong dầu cá, bao gồm eicosapentaennoic
(EPA) và acid decohexanoic (DHA) là hai thành phần sử dụng phổ biến trong
điều trị lipid máu. Omega-3 đƣợc sử dụng phối hợp với fibrat, niacin hoặc
statin trong điều trị tăng TG máu.
-

Điều trị phối hợp thuốc
Điều trị phối hợp thuốc khi bệnh nhân không đạt đƣợc mục tiêu đơn trị liệu:
+ Bệnh nhân không đạt mục tiêu LDL-C và non-HDL-C với statin đơn trị
liệu: Bổ sung vào phác đồ chất ức chế hấp thu cholesterol hoặc chất tạo
phức với acid mật
+ Bệnh nhân tăng LDL-C phối hợp với bất thƣờng TG, HDL:
 Bệnh nhân không đạt mục tiêu LDL-C và HDL-C thấp phối hợp
niacin và statin
 Bệnh nhân không đạt mục tiêu LDL-C và TG cao có thể phối hợp
thêm fibrat và dầu cá
+ Bệnh nhân tăng TG máu nặng không đạt đƣợc mục tiêu non-HDL-C với
fibrat hoặc dầu cá: có thể cân nhắc bổ sung thêm statin. Việc phối hợp
statin và fibrat làm tăng tỷ lệ mắc bệnh cơ nặng và tiêu cơ vân, vì vậy
bệnh nhân đƣợc giám sát chặt chẽ. [42]

1.1.5.3.

Thảo dược điều chỉnh RLLPM

Ở Việt Nam, đã có rất nhiều công trình nghiên cứu khác nhau về việc sử
dụng thảo dƣợc trong điều trị RLLPM:

16