Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenemcilastatin tại bệnh viện việt nam thụy điển, uông bí

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HÀ DƢƠNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN
TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN,
UÔNG BÍ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HÀ DƢƠNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN
TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN,
UÔNG BÍ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH : DƢỢC LÝ- DƢỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ : 60 72 04 05
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Trần Viết Tiệp
TS. Nguyễn Thành Hải

HÀ NỘI 2015


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những ngƣời thầy là TS. Trần Viết
Tiệp – Giám đốc Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí và TS. Nguyễn
Thành Hải – Giảng viên Bộ môn Dƣợc lâm sàng, trƣờng Đại học Dƣợc Hà
Nội, đã tận tình hƣớng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình thực
hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn BS. Nguyễn Quang Lƣơng – Trƣởng phòng
Kế hoạch tổng hợp cùng toàn thể các bác sĩ, dƣợc sĩ, cán bộ công nhân viên
tại phòng Kế hoạch tổng hợp, bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí giúp
đỡ và tạo điều kiện cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, sự hỗ trợ nhiệt tình của các
thầy cô giáo bộ môn Dƣợc lâm sàng – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội – là
những ngƣời đã chia sẻ, giải đáp các vƣớng mắc của tôi trong quá trình làm
luận văn.
Và tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các anh chị, các bạn trong
nhóm tải báo, nhóm tải tài liệu khoa học đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong việc
tìm kiếm tài liệu tham khảo để hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng, tôi cũng xin bày tỏ lòng yêu thƣơng, biết ơn tới gia đình, bạn
bè luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Học viên

Nguyễn Thị Hà Dƣơng

MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ................................................................................. 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH IMIPENEM ................................... 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học .................................................. 3
1.1.2. Cơ chế tác dụng ............................................................................... 5
1.1.3. Phổ tác dụng .................................................................................... 5
1.1.4. Dƣợc động học ................................................................................ 6
1.1.5. Dƣợc lực học ................................................................................... 8
1.1.6. Tác dụng không mong muốn ........................................................ 10
1.1.7. Tƣơng tác thuốc ............................................................................ 10
1.1.8. Liều dùng và cách dùng ................................................................ 11
1.1.9. Cơ chế kháng thuốc và tình hình đề kháng imipenem hiện nay ... 13
1.2. TỔNG QUAN VỀ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC ......................... 16
1.2.1. Đánh giá sử dụng thuốc (DUE)..................................................... 16
1.2.2. Quy trình thực hiện DUE .............................................................. 17
1.2.3. Tình hình nghiên cứu, thực hiện DUE trên thế giới và trong nƣớc
................................................................................................................. 21
1.3. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN
UÔNG BÍ .................................................................................................... 23
1.3.1. Quy mô bệnh viện và công tác sử dụng thuốc tại bệnh viện ........ 23
1.3.2. Các nghiên cứu về kháng sinh tại bệnh viện................................. 24
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 26

2.1. MỤC TIÊU 1: KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH
IMIPENEM/CILASTATIN TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY
ĐIỂN, UÔNG BÍ ......................................................................................... 26
2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu ................................................................... 26
2.1.2. Phƣơng pháp nghiên cứu............................................................... 26
2.2. MỤC TIÊU 2: ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP CỦA SỬ DỤNG
KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN DỰA TRÊN BỘ TIÊU CHÍ
CHUẨN XÂY DỰNG THEO QUY TRÌNH DUE .................................... 28
2.2.1. Xây dựng bộ tiêu chí đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo
quy trình DUE ......................................................................................... 28
2.2.2. Đánh giá tính phù hợp của sử dụng imipenem/cilastatin dựa trên
bộ tiêu chí chuẩn đã xây dựng................................................................. 37
2.3. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU .................................................... 38
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 39
3.1.

KHẢO

SÁT

TÌNH

HÌNH

SỬ

DỤNG

KHÁNG

SINH

IMIPENEM/CILASTATIN TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY
ĐIỂN, UÔNG BÍ ......................................................................................... 39
3.1.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu.................................................. 39
3.1.2. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin ........ 43
3.2. ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP CỦA SỬ DỤNG KHÁNG SINH
IMIPENEM/CILASTATIN DỰA TRÊN BỘ TIÊU CHÍ CHUẨN XÂY
DỰNG THEO QUY TRÌNH DUE ............................................................. 50
3.2.1. Đánh giá về sự phù hợp chỉ định .................................................. 50
3.2.2. Đánh giá về chống chỉ định........................................................... 51
3.2.3. Đánh giá về chế độ liều ................................................................. 51
3.2.4. Đánh giá về cách dùng .................................................................. 52
3.2.5. Giám sát sử dụng kháng sinh imipenem ....................................... 53
3.2.6. Đánh giá hiệu quả điều trị ............................................................. 53


Chƣơng 4. BÀN LUẬN .................................................................................. 54
4.1. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN
TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN, UÔNG BÍ ....................... 54
4.1.1. Về đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................. 54
4.1.2. Về đặc điểm sử dụng thuốc ........................................................... 58
4.2.

TÍNH

PHÙ

HỢP

CỦA

SỬ

DỤNG

KHÁNG

SINH

IMIPENEM/CILASTATIN DỰA TRÊN BỘ TIÊU CHÍ CHUẨN XÂY
DỰNG THEO QUY TRÌNH DUE ............................................................. 59
4.2.1. Về chỉ định .................................................................................... 60
4.2.2. Về chống chỉ định ......................................................................... 61
4.2.3. Về liều dùng .................................................................................. 61
4.2.4. Về cách dùng ................................................................................. 62
4.2.5. Về giám sát sử dụng kháng sinh imipenem .................................. 63
4.2.6. Về hiệu quả điều trị ....................................................................... 63
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................ 64
1. KẾT LUẬN ............................................................................................. 64
2. ĐỀ XUẤT ............................................................................................... 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1. PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN
PHỤ LỤC 2. HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG IMIPENEM/CILASTATIN TRONG
THỰC HÀNH LÂM SÀNG ĐƢỢC HỘI ĐỒNG THUỐC VÀ ĐIỀU TRỊ PHÊ
DUYỆT
PHỤ LỤC 3. ĐÁNH GIÁ CỦA BÁC SĨ LÂM SÀNG
PHỤ LỤC 4. HIỆU CHỈNH LIỀU VÀ KHOẢNG CÁCH ĐƢA LIỀU CỦA
IMIPENEM/CILASTATIN
PHỤ LỤC 5. TỔNG HỢP VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA IMIPENEM/CILASTATIN

PHỤ LỤC 6. DANH SÁCH BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ADE

:

Adverse Drug Event / Biến cố có hại

ADR

:

Adverse Drug Reaction / Phản ứng bất lợi của thuốc

AUC

:

Area Under the Curve / Diện tích dƣới đƣờng cong

BN

:

Bệnh nhân

BNF

:

British National Formulary

BNFC

:

British National Formulary for Children

Clcr

:

Clearence Creatinine / Độ thanh thải creatinin

CNS

:

Central Nervous System / Hệ thống thần kinh trung ƣơng

DHP

:

Dehydropeptidase

HĐT&ĐT :

Hội đồng thuốc và điều trị

DUE

:

Drug Use Evaluation / Đánh giá sử dụng thuốc

FDA

:

Food and Drug Administration /
Cục quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ

HDSD

:

Hƣớng Dẫn Sử Dụng

ICU

:

Intensive Care Unit / Khoa Điều trị tích cực

I.V.

:

Intravenus/ Tiêm tĩnh mạch

KPC

:

Klebsiella pneumoniae Carbapenemase

KSĐ

:

Kháng sinh đồ

MIC

:

Minimum Inhibitory Concentration /
Nồng độ ức chế tối thiểu

MSD

:

Merck Sharp & Dohme

MUE

:

Medication Use Evaluation / Đánh giá liệu pháp điều trị

NCVK

:

Nuôi cấy vi khuẩn

NK

:

Nhiễm khuẩn

NMD-1

:

New Delhi Metallo-beta-lactamase-1


OMP

:

Outer Membrane Protein / Protein ngoài màng

PAE

:

Post-Antibiotic Effect/ Tác dụng hậu kháng sinh

PBPs

:

Penicillin-binding proteins / Protein liên kết Penicillin

XN

:

Xét nghiệm

TT

:

Trung tâm

VAP

:

Ventilation Asscociated Pneumonia/ Viêm phổi do thở
máy

VPMP

:

Viêm phổi mắc phải

WHO

:

World Health Organization / Tổ chức Y tế thế giới


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các thông số dƣợc động học của imipenem ..................................... 7
Bảng 1.2. Tác dụng invitro trên vi khuẩn của một số carbapenem................... 9
Bảng 1.3. Liều imipenem I.V. cho ngƣời lớn có chức năng thận bình thƣờng
và trọng lƣợng cơ thể > 70 kg ......................................................................... 12
Bảng 2.1. Các tiêu chí chung ......................................................................... 29
Bảng 2.2. Bộ khung các tiêu chí sử dụng imipenem ...................................... 29
Bảng 2.3. Cơ sở xây dựng bộ tiêu chí ............................................................. 30
Bảng 2.4. Các thông tin từ các tài liệu về chỉ định của imipenem ................. 32
Bảng 2.5. Liều imipenem I.V. cho ngƣời lớn có chức năng thận bình thƣờng
và trọng lƣợng cơ thể > 70 kg ......................................................................... 33
Bảng 2.6. Bảng tiêu chí về cách dùng imipenem ............................................ 34
Bảng 2.7. Các tác dụng không mong muốn của imipenem ............................ 34
Bảng 2.8. Các tƣơng tác thuốc với imipenem ................................................. 35
Bảng 3.1. Đặc điểm về giới, tuổi, thời gian điều trị ........................................ 39
Bảng 3.2. Phân nhóm bệnh nhân theo các mức ClCr ....................................... 40
Bảng 3.3. Số bệnh nhân làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn ........................... 41

Bảng 3.4. Vi khuẩn đƣợc phân lập trong mẫu nghiên cứu ............................. 42
Bảng 3.5. Thời gian có kết quả kháng sinh đồ ................................................ 43
Bảng 3.6. Lý do lựa chọn imipenem/cilastatin ............................................... 44
Bảng 3.7. Các chỉ định điều trị bằng imipenem/cilastatin .............................. 44
Bảng 3.8. Phác đồ điều trị ............................................................................... 45
Bảng 3.9. Phối hợp kháng sinh trong phác đồ ban đầu ................................... 45
Bảng 3.10. Phối hợp kháng sinh trong phác đồ thay thế ................................ 46
Bảng 3.11. Liều imipenem/cilastatin và khoảng cách đƣa liều trong ngày .... 46
Bảng 3.12. Thời gian truyền imipenem .......................................................... 48
Bảng 3.13. Dung môi pha thuốc ..................................................................... 49
Bảng 3.14. Tình trạng bệnh nhân khi ra viện .................................................. 49


Bảng 3.15. Đánh giá về sự phù hợp chỉ định điều trị ..................................... 50
Bảng 3.16. Đánh giá về liều dùng của thuốc .................................................. 51
Bảng 3.17. Đánh giá về cách dùng dung môi pha imipenem ......................... 52
Bảng 3.18. Đánh giá về thời gian truyền imipenem ....................................... 53
Bảng 3.19. Hiệu quả điều trị ........................................................................... 53


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của acid olivanic, acid clavulanic, và thienamycin
........................................................................................................................... 3
Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của imipenem và cilastatin.................................... 4
Hình 1.3. Sơ đồ tổ chức bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí ............. 23


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong hơn 60 năm, các loại thuốc kháng sinh đã đƣợc coi là thần dƣợc để
chữa bệnh nhiễm trùng. Tuy nhiên, song hành với việc phát minh hàng loạt

các kháng sinh với hoạt lực ngày càng cao là sự phát triển của các chủng vi
khuẩn kháng kháng sinh, một quá trình tiến hóa tự nhiên của vi sinh vật, và
đƣợc tăng tốc bởi sự lạm dụng các loại kháng sinh. Từ cuối những năm 1980
đến năm 2011, không có một nhóm kháng sinh mới nào đƣợc phát minh và
tình trạng đa kháng thuốc đã xuất hiện trên nhiều chủng vi khuẩn [43]. Điều
này có nghĩa là tốc độ phát minh kháng sinh mới đang chậm hơn so với sự
phát triển đề kháng của vi sinh vật và nguy cơ không còn kháng sinh để điều
trị nhiễm khuẩn trong tƣơng lai.
Các carbapenem là kháng sinh có hoạt phổ rộng nhất hiện nay, tác dụng
trên cả các chủng vi khuẩn kháng các β-lactam khác. Tại các cơ sở y tế,
carbapenem đang là lựa chọn cuối cùng trong điều trị nhiễm khuẩn, là kháng
sinh dự trữ và là lựa chọn ƣu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm tại
khoa điều trị tích cực để chống lại các chủng vi khuẩn đa kháng. Tuy nhiên
cánh cửa này có nguy cơ bị khép lại vì đã xuất hiện các chủng vi khuẩn
K.pneumoniae tiết bla-KPC và E.coli tiết NDM-1 phá huỷ cấu trúc
carbapenem và di truyền gen đề kháng cho các thế hệ vi khuẩn sau [43].
Nguyên do dẫn đến tình trạng này là việc sử dụng không hợp lý kháng sinh
carbapenem làm kéo dài thời gian điều trị bệnh, giảm hiệu quả sử dụng thuốc,
đồng thời gia tăng khả năng kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn, thậm
chí tăng độc lực của vi khuẩn và còn tăng gánh nặng kinh tế cho bệnh nhân.
Bệnh viện Việt Nam – Thuỵ Điển Uông Bí là bệnh viện đa khoa khu vực
hạng 1 trực thuộc Bộ Y tế. Với quy mô là một bệnh viện tuyến cuối của khu
vực, đặc điểm bệnh lý của các bệnh nhân đƣợc điều trị rất phức tạp, đặc biệt
là các trƣờng hợp nhiễm khuẩn, bội nhiễm, do đó, bệnh viện có nhu cầu sử
dụng kháng sinh lớn. Kháng sinh imipenem đã đƣợc đƣa vào sử dụng tại bệnh


viện từ năm 2012. Đây đƣợc coi là kháng sinh hoàn toàn mới và là kháng sinh
dự trữ tại bệnh viện vì chƣa có nghiên cứu cụ thể nào để đánh giá, hƣớng dẫn
sử dụng kháng sinh này phù hợp với thực trạng các bệnh nhiễm khuẩn tại

bệnh viện. Chính vì vậy, Ban lãnh đạo Bệnh viện, Hội đồng thuốc và điều trị
rất mong muốn thiết lập các hƣớng dẫn nhằm sử dụng imipenem phù hợp,
nâng cao chất lƣợng sử dụng thuốc, hiệu quả điều trị, giảm sự kháng thuốc
của vi khuẩn để bảo vệ giá trị sử dụng của imipenem tại bệnh viện Việt Nam
– Thụy Điển Uông Bí.
Từ thực tế và nhu cầu nhƣ trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
“Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin tại bệnh viện
Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí” với hai mục tiêu sau:
- Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin tại bệnh
viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí.
- Đánh giá tính phù hợp của sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin dựa
trên bộ tiêu chí chuẩn xây dựng theo quy trình DUE.
Kết quả nghiên cứu hy vọng góp phần nâng cao chất lƣợng điều trị cho
bệnh nhân và bảo tồn giá trị sử dụng của kháng sinh impenem tại bệnh viện
Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH IMIPENEM
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học
Lịch sử ra đời
Cuối những năm 1960, do vi khuẩn chứa β-lactamase xuất hiện và đe dọa
việc sử dụng các penicillin, nên việc tìm kiếm các chất ức chế β-lactamase đã
bắt đầu một cách nghiêm túc. Năm 1976, các chất ức chế β-lactamase đầu tiên
đã đƣợc phát hiện. Acid olivanic là sản phẩm tự nhiên đƣợc sản xuất bởi các
vi khuẩn Gram dƣơng Streptomyces clavuligerus. Acid olivanic có một
"khung carbapenem" (carbon ở vị trí 1, thế tại C-2, C-6 ethoxy, và sp2 lai C3) và hoạt động nhƣ một β-lactam phổ rộng. Do sự bất ổn định và khả năng
thâm nhập kém vào tế bào vi khuẩn, các acid olivanic đã không đƣợc tiếp tục

nghiên cứu. Ngay sau đó, hai chất ức chế β-lactamase đã đƣợc phát hiện: (i)
acid clavulanic từ S.clavuligerus, là chất ức chế β -lactamase đầu tiên trên
lâm sàng, và (ii) thienamycin từ Streptomyces cattleya (Hình 1) [32].

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của acid olivanic, acid clavulanic, và
thienamycin
Thienamycin là "carbapenem" đầu tiên và đóng vai trò là hợp chất gốc
cho tất cả các carbapenem. Một loạt các carbapenem khác cũng đã đƣợc
3


nghiên cứu và phát triển [32]. Năm 1985, imipenem (Primaxin™) là
carbapenem đầu tiên đƣợc chấp thuận cho sử dụng lâm sàng tại Hoa Kỳ [23].
Vì imipenem bị chuyển hóa nhanh chóng trong cơ thể bởi các enzym
dehydropeptidase nằm ở ống lƣợn gần nên phải đƣợc sử dụng cùng với
cilastatin, một phân tử ức chế hoạt động của dehydropeptidase [8, 28].
Cấu trúc hóa học
Các carbapenem là kháng sinh β-lactam khác với penicillin trong việc có
một nguyên tử cacbon thay thế lƣu huỳnh ở vị trí 1 và một liên kết đôi giữa
C2 và C3 trong cấu trúc vòng thiazolidin. Hoạt phổ rộng của các carbapenem
đến từ kháng nội tại gần nhƣ tất cả β-lactamase. Tác dụng ổn định βlactamase do các nhóm thế trans-α-1-hydroxyethyl ở vị trí 6 của khung
carbapenem; trong khi các chuỗi bên của penicillin và cephalosporin có cấu
hình cis [28].
Imipenem (monohydrat N-formimidoylthienamycin) là một dẫn xuất của
thienamycin, sản xuất bởi Streptomyces cattleya. Tên hóa học của imipenem
là (5R, 6S)-3-[[2 (formimidoylamino) ethyl] Thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic monohydrat. Tinh thể
imipenem có màu trắng nhạt, trọng lƣợng phân tử 317,37; ít tan trong nƣớc và
methanol. Công thức hóa học là C12H17N3O4S • H2O [16].

Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của imipenem và cilastatin [32]

4


1.1.2. Cơ chế tác dụng
Là một phân nhóm của các β-lactam, các carbapenem có chung tác dụng
thông qua cơ chế gắn với các protein liên kết penicillin (PBPs). PBPs là các
protein liên kết penicillin xúc tác sự hình thành peptidoglycan trong thành tế
bào của vi khuẩn. Những hiểu biết hiện tại về quá trình này cho thấy khung
polisacarit hình thành một chuỗi xoắn thuận phải với một chu kỳ mỗi ba lƣợt
của xoắn. Các carbapenem hoạt động nhƣ chất ức chế dựa trên các peptidase
của PBP và có thể ức chế peptide liên kết chéo cũng nhƣ các phản ứng
peptidase khác. Một yếu tố quan trọng về hiệu quả của các carbapenem là khả
năng liên kết với nhiều PBP khác nhau [32]. Imipenem ƣu tiên liên kết với
PBP 2, tiếp theo là 1A và 1B, và có ái lực yếu nhất với PBP3 [23, 28]. Ái lực
lớn nhất của imipenem đối với Escherichia coli là PBP 1A, 1B, 2, 4, 5 và 6;
đối với Pseudomonas aeruginosa là 1A, 1B, 2, 4 và 5. Tác dụng diệt khuẩn có
liên quan đến liên kết với PBP 2 và PBP 1B [16]. Cuối cùng, vách tế bào của
vi khuẩn suy yếu và các cụm tế bào vỡ do áp suất thẩm thấu [1, 32].
Đối với vi khuẩn Gram dƣơng, quá trình này xảy ra ngay trên bề mặt tế
bào và diễn ra dễ dàng. Nhƣng cấu trúc của thành tế bào vi khuẩn Gram âm ít
petidoglycan và có lớp vỏ phospholipid bao phủ bên ngoài làm các penicillin
khó thấm qua. Carbapenem xâm nhập tế bào vi khuẩn Gram âm thông qua các
protein ngoài màng (OMP), còn đƣợc gọi là porin; sau khi đi vào khoang chu
chất, các carbapenem acyl hóa các PBP. Do đó, các carbapenem có phổ tác
dụng rộng hơn các kháng sinh khác trong nhóm β-lactam [23, 28].
1.1.3. Phổ tác dụng
Các carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay, có tác dụng trên
nhiều loại vi khuẩn Gram âm và dƣơng, vi khuẩn ƣa khí và kỵ khí, các vi
khuẩn tiết ra β-lactamase, kể cả chủng kháng methicilin. Imipenem có một
mức độ ổn định cao trong sự hiện diện của β-lactamase, gồm cả các

penicillinase và các cephalosporinase tạo ra bởi vi khuẩn Gram âm và Gram
5


dƣơng. Imipenem ức chế mạnh các β-lactamase của một số vi khuẩn Gram
âm nhất định vốn đã kháng với hầu hết kháng sinh nhóm β-lactam, ví dụ,
Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., và Enterobacter spp.. Imipenem có
tác dụng in vitro chống lại một loạt các vi khuẩn Gram dƣơng và Gram âm
[23], bao gồm:
 Vi khuẩn Gram dƣơng hiếu khí:
- Enterococcus faecalis (S. faecalis) (Imipenem không có tác dụng in
vitro đối với Enterococcus faecium [S. faecium] [16, 28]).
- Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (bao gồm các
chủng sản xuất penicillinase).
- Streptococcus pneumonia, Streptococcus agalactiae (Streptococci
nhóm B), Streptococcus pyogenes.
 Vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Acinetobacter spp., Citrobacter spp.,
Enterobacter

spp.,

Escherichia

coli,

Gardnerella

vaginalis,

Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp.,

Morganella

morganii,

Proteus

vulgaris,

Providencia

rettgeri,

Pseudomonas aeruginosa (Imipenem không có tác dụng in vitro đối với
Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia và một số chủng P. cepacia),
Serratia spp., bao gồm S. marcescens.
 Vi khuẩn Gram dƣơng kỵ khí: Bifidobacterium spp., Clostridium spp.,
Eubacterium

spp.,

Peptococcus

spp.,

Peptostreptococcus

spp.,

Propionibacterium spp..
 Vi khuẩn Gram âm kỵ khí: Bacteroides spp., bao gồm B. fragilis;

Fusobacterium spp..
1.1.4. Dƣợc động học
1.1.4.1. Hấp thu
Tất cả các carbapenem đều đƣợc bào chế dƣới dạng tiêm vì không hấp thu
đƣợc qua đƣờng tiêu hóa.
6


Với đƣờng truyền tĩnh mạch thông thƣờng, nồng độ đỉnh trong huyết
tƣơng (Cmax) của imipenem/cilastatin với liều 500mg hoặc 1000mg tƣơng ứng
là 30-35 mg/l và 60-70 mg/l. Nồng độ giảm xuống còn 0,5 mg/l (liều 500mg)
và 2 mg/l (liều 1000mg) từ 4 đến 6 giờ sau khi kết thúc thời gian truyền. Tỷ lệ
liên kết protein huyết tƣơng của imipenem là khoảng 20%, và cilastatin là
40% [16, 23, 28].
Bảng 1.1. Các thông số dƣợc động học của imipenem [28]
Liều
(g)

Cmax
(mg/l)

0.5

30-35

AUC
t1/2
(mg.h/l) (h)
42.2
1

1

60-70

186

Vd
(l/kg)

0.230.31

Liên kết
protein
(%)

Thải trừ
qua thận
còn hoạt
tính (%)
60-70

20

Kèm
cilastatin

Khoảng
thời gian
đƣa liều

q6h
q8h

1.1.4.2. Phân bố
Các carbapenem xâm nhập tốt vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể.
Các nghiên cứu đã chứng minh rằng imipenem thâm nhập tốt vào nhiều mô
của cơ thể. Từ 1-2 giờ sau truyền tĩnh mạch imipenem, nồng độ imipenem tại
mô sau một liều 500mg: 1,6 mg/l trong đờm; 2,2 mg/kg trong mô hạch; 5,3
mg/kg trong mô tuyến tiền liệt; 2,2-3,8 mg/kg trong cơ quan sinh dục nữ; 1679 mg/kg trong vỏ thận và 14-102 mg/kg trong tủy thận. Nồng độ mô vƣợt
quá MIC đối với hầu hết các vi khuẩn hiếu khí. Nồng độ dịch não tủy của
imipenem 1-8 giờ sau một liều 1000mg là 0,6-0,9 mg/L ở ngƣời tình nguyện
khỏe mạnh và 1,1-2,3 mg/l ở bệnh nhân bị viêm màng não. Imipenem thâm
nhập vào mô phổi (mô phổi bất kỳ) 1 giờ sau khi truyền tĩnh mạch 1000mg là
5-9 mg/l [28].

7


1.1.4.3. Chuyển hóa và thải trừ
Imipenem bị chuyển hóa nhanh chóng bởi DHP-1 nên phải đƣợc sử dụng
cùng với cilastatin để đạt đƣợc thời gian bán thải thích hợp và ngăn chặn khả
năng độc tính trên thận. Cả imipenem và cilastatin có cùng thời gian bán thải
khoảng 1 giờ [28]. Trong sự hiện diện của cilastatin, 60-70% imipenem đƣợc
bài tiết dƣới dạng còn hoạt tính qua nƣớc tiểu trong 10h. Không có sự tích lũy
của imipenem/cilastatin trong huyết tƣơng hoặc nƣớc tiểu đƣợc quan sát với
phác đồ dùng thƣờng xuyên, nhƣ khoảng thời gian đƣa liều là mỗi 6 giờ ở
bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng [16].
Do thải trừ qua thận là chính nên cần thay đổi liều và khoảng thời gian
đƣa liều của imipenem đối với các mức độ khác nhau của suy thận. Ở những
bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (Cl Cr ≤10 ml/phút), thời gian bán thải của

imipenem tăng lên đến 4 giờ. Mặc dù imipenem và cilastatin đã đƣợc loại bỏ
một cách hiệu quả bằng cách chạy thận nhân tạo, nhƣng chỉ có một tỷ lệ nhỏ
các imipenem đã đƣợc gỡ bỏ bởi lọc máu phúc mạc (3-5%) [28].
1.1.5. Dƣợc lực học
Tƣơng tự với các kháng sinh β-lactam khác, tham số dƣợc lý quan trọng
nhất để dự đoán vi khuẩn và hiệu quả lâm sàng là thời gian mà nồng độ thuốc
trong huyết tƣơng đƣợc duy trì trên giá trị MIC (T> MIC).
Đối với phần lớn β-lactam, giá trị T > MIC nên lớn hơn 50% khoảng thời
gian đƣa liều. Đối với các carbapenem, một T > MIC khoảng 20% là cần thiết
cho tác dụng kìm khuẩn, trong khi T> MIC khoảng 40% đạt đƣợc tác dụng
diệt khuẩn [23, 28]. Không giống nhƣ các β-lactam khác, các carbapenem
đƣợc báo cáo cho tác dụng hậu kháng sinh (PAE) chống lại cả vi khuẩn
Gram dƣơng và vi khuẩn Gram âm. PAE của imipenem kéo dài trong khoảng
từ 2 đến 4 tiếng tƣơng ứng cho E. coli và P.aeruginosa, với nồng độ
imipenem gấp bốn lần MIC [28].

8


Bảng 1.2. Tác dụng invitro trên vi khuẩn của một số carbapenem [28]
Vi Khuẩn

Imipenem

Meropenem

Ertapenem

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

S.aureus (MS)

≤0.5

≤0.5

0.12

0.12

0.12

0.25

S.aureus (MR)

32

32

16

32

8

>32

S.epidermidis

0.016

0.016

0.12

0.12

0.25

0.25

Streptococcus pyogenes ≤0.008 ≤0.008 ≤0.008 ≤0.008 ≤0.008 ≤0.008
S.agalactiae

0.016

0.016

0.03

0.06

0.03

0.06

S.pneumoniae (PR)

0.5

1

0.5

1

1

2

Enterococcus faecalis

1

4

8

16

8

16

E.faecium

>8

>8

>16

>16

>16

>16

Acinetobacter spp.

0.25

0.25

0.25

1

4

>8

Enterobacter aerogenes

1

1

≤0.015

0.03

≤0.015 ≤0.015

E.cloacae

0.5

2

0.03

0.06

≤0.015

0.06

E.coli (ESBL)

≤0.5

≤0.5

0.03

0.06

≤0.06

0.25

Haemophilus influenzae

1

4

0.063

0.25

0.06

0.12

K.pneumoniae (ESBL)

0.25

1

0.03

0.03

≤0.06

≤0.06

Proteus mirabilis

1

2

0.06

0.06

≤0.06

≤0.06

P.vulgaris

2

4

0.125

0.12

0.16

0.25

P.aeruginosa

1

>8

0.5

16

>8

>8

Salmonella spp.

≤0.5

≤0.5

0.03

0.03

≤0.06

≤0.06

Serratia marcescens

1

2

0.06

0.06

0.03

0.12

Shigella spp.

≤0.5

≤0.5

0.03

0.03

≤0.06

≤0.06

Bacteroides fragilis

0.25

0.5

0.12

0.5

0.25

0.5

Clostridium difficile

2

4

2

4

4

4

C.perfringens

0.016

0.12

≤0.06

≤0.06

0.06

0.06

Lactobacillus spp.

0.12

8

0.25

>16

2

>16

9


1.1.6. Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng phụ thƣờng gặp báo cáo với imipenem/cilastatin bao gồm
kích thích tại chỗ tiêm, tiêu chảy, phát ban, buồn nôn, nôn và ngứa. Những tác
dụng phụ đƣợc coi là nhẹ đến trung bình và dẫn đến ngƣng điều trị ở 1,8%
bệnh nhân điều trị với imipenem/cilastatin. Giống nhƣ β-lactam khác,
imipenem /cilastatin làm tăng thoáng qua men gan nhƣ ALT, phosphatase
kiềm và lactate dehydrogenase. Ngoài ra, imipenem/cilastatin đã đƣợc báo
cáo gây ra sự gia tăng creatinin và ure huyết (<1%). Thay đổi huyết học
thƣờng gặp nhất đối với imipenem/cilastatin là tăng tiểu cầu và bạch cầu ái
toan (<2%) [28].
Điều cần chú ý đối với imipenem/cilastatin là sự xuất hiện của các cơn
động kinh. Giai đoạn thử nghiệm III và giám sát sau khi đƣa ra thị trƣờng đã
ghi nhận tỷ lệ co giật imipenem gây ra là 1,5-2%. Yếu tố nguy cơ gây co giật
bao gồm chức năng thận bị suy giảm, rối loạn hoặc nhiễm trùng thần kinh
trung ƣơng, đột quỵ hoặc tiền sử động kinh, cũng nhƣ liều cao
imipenem/cilastatin (1g mỗi 6 giờ) [28]. Các carbapenem, bao gồm
imipenem, có thể làm giảm nồng độ acid valproic huyết tƣơng dƣới mức điều
trị, dẫn đến mất kiểm soát cơn động kinh. Nồng độ acid valproic huyết tƣơng
nên đƣợc theo dõi thƣờng xuyên sau khi bắt đầu điều trị bằng carbapenem.
Điều trị thay thế kháng sinh hoặc thuốc chống co giật khác nên đƣợc xem xét
nếu nồng độ acid valproic huyết tƣơng giảm xuống dƣới khoảng điều trị hoặc
một cơn động kinh xảy ra [16].
1.1.7. Tƣơng tác thuốc
Điều trị probenecid cùng với imipenem/cilastatin gây ra sự sụt giảm 30%
imipenem thanh thải qua thận. Dƣợc động học cilastatin bị ảnh hƣởng khi
điều trị đồng thời với probenecid, ức chế bài tiết cilastatin ở ống thận làm

tăng AUC và tăng thời gian bán thải từ 0,8-1,7 giờ. Triệu chứng co giật đã

10


đƣợc báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng imipenem/cilastatin và ganciclovir
cũng nhƣ vaganciclovir [28].
Các

báo cáo cho thấy dùng đồng thời các carbapenem, bao gồm

imipenem, với acid valproic hoặc muối divalproex có thể làm giảm nồng độ
acid valproic huyết tƣơng dƣới mức điều trị, dẫn đến tăng nguy cơ co giật.
Mặc dù chƣa biết cơ chế của tƣơng tác này, dữ liệu từ các nghiên cứu trong
ống nghiệm và trên động vật cho rằng các carbapenem có thể ức chế quá trình
thủy phân chất chuyển hóa glucuronid của acid valproic (VPA-g) trở thành
acid valproic, do đó làm giảm nồng độ acid valproic trong huyết thanh [16].
Tác dụng hạ huyết áp thoáng qua đã đƣợc ghi nhận khi sử dụng đồng thời
imipenem với haloperidol. Một số bệnh nhân suy chức năng thận đã gặp tác
dụng phụ thần kinh trung ƣơng (bao gồm co giật và run) trong khi dùng
imipenem/cilastatin cùng ciclosporin. Imipenem/cilastatin có thể ảnh hƣởng
đến nồng độ của ciclosporin. Sử dụng imipenem cùng aminophyllin hoặc
theophyllin cũng có thể gây cơn co giật nhƣng chƣa rõ nguyên nhân [31].
1.1.8. Liều dùng và cách dùng
Mỗi liều 125 mg, 250 mg, hoặc 500 mg nên đƣợc truyền tĩnh mạch trong
20-30 phút. Mỗi liều 750 mg hoặc 1000 mg nên đƣợc truyền trên 40-60 phút.
Ở những bệnh nhân bị buồn nôn trong quá trình truyền, tốc độ truyền có thể
bị chậm lại [16, 30].
 Ngƣời lớn
Tổng liều hàng ngày cho imipenem phải dựa vào loại và mức độ nghiêm

trọng của bệnh, dựa trên việc xem xét mức độ nhạy cảm của các tác nhân gây
bệnh, chức năng thận, và cân nặng của bệnh nhân. Bệnh nhân ngƣời lớn có
chức năng thận suy giảm, đƣợc đánh giá bởi ClCr ≤ 70mL/ph/1,73 m2.
Liều dùng cho bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng và trọng lƣợng
cơ thể > 70 kg đƣợc trích dẫn trong Bảng 1.3.

11


Khuyến cáo tổng liều tối đa hàng ngày của imipenem không vƣợt quá 50
mg/kg/ngày hoặc 4,0 g/ngày, tùy theo mức nào thấp hơn. Không có bằng
chứng cho thấy liều cao hơn cung cấp hiệu quả tốt hơn.
Bảng 1.3. Liều imipenem I.V. cho ngƣời lớn có chức năng thận bình
thƣờng và trọng lƣợng cơ thể > 70 kg
Mức độ nhiễm khuẩn

Nhiễm khuẩn
với vi khuẩn
nhạy cảm

Nhiễm khuẩn do vi khuẩn
ít nhạy cảm hơn (chủ yếu 1
số chủng P.aeruginosa)

Nhẹ

250mg q6h

500mg q6h

Trung bình

500mg q8h /
500mg q6h

500mg q6h/1g q8h

Nặng, đe dọa tính mạng

500mg q6h

1g q8h / 1g q6h

NT niệu chƣa biến
chứng

250mg q6h

250mg q6h

NT niệu biến chứng

500mg q6h

500mg q6h

Bệnh nhân có ClCr ≤ 70 mL/ph/1,73 m2 và cân nặng thấp hơn 70 kg cần
liều lƣợng imipenem nhƣ đƣợc chỉ ra trong Phụ lục 4 [16, 33].
ClCr có thể đƣợc tính toán từ nồng độ creatinin huyết thanh theo công thức
Crokroft & Gault:

ClCr(nam) = ((140 – Tuổi) x Thể trọng)/ (72 x CCr)
ClCr(nữ) = ClCr(nam) x 0,85
Trong đó:
- Tuổi: năm
- Thể trọng: kg
- CCr: nồng độ creatinin trong huyết thanh tính theo mg/dl.
CCr(mg/dl) = CCr(µmol/l)/88,4
- ClCr: ml/ph/1,73 m2

12


Những bệnh nhân có ClCr 6-20 ml/ph/1,73m2 nên đƣợc điều trị bằng
imipenem với liều 125 mg hoặc 250 mg mỗi 12 giờ cho hầu hết các tác nhân
gây bệnh. Có thể có tăng nguy cơ co giật khi dùng liều 500 mg mỗi 12 giờ
cho những bệnh nhân này.
 Trẻ em
Đối với bệnh nhân nhi trên 3 tháng tuổi, liều khuyến cáo cho các bệnh
nhiễm trùng không viêm màng não là 15-25 mg/kg mỗi sáu giờ. Dựa trên các
nghiên cứu ở ngƣời lớn, liều tối đa hàng ngày để điều trị các bệnh nhiễm
trùng với các vi khuẩn nhạy cảm là 2,0 g mỗi ngày, và các bệnh nhiễm trùng
với các vi khuẩn nhạy cảm vừa phải (chủ yếu là một số chủng P. aeruginosa)
là 4,0 g/ngày. Liều cao hơn (lên đến 90 mg/kg/ngày ở trẻ lớn) đã đƣợc sử
dụng ở bệnh nhi bị xơ nang với chức năng thận bình thƣờng.
Đối với bệnh nhân nhi nhỏ hơn 3 tháng tuổi (cân nặng ≥ 1,500 kg), chế độ
liều lƣợng sau khuyến khích cho các bệnh nhiễm trùng không bị CNS:
- < 1 tuần tuổi: 25 mg/kg mỗi 12 giờ
- 1 – 4 tuần tuổi: 25 mg/kg mỗi 8 giờ
- 4 tuần – 3 tháng tuổi: 25 mg/kg mỗi 6 giờ.
Imipenem không đƣợc khuyến cáo ở những bệnh nhi bị nhiễm trùng hoặc

rối loạn CNS vì nguy cơ co giật. Imipenem không đƣợc khuyến cáo ở những
bệnh nhi < 30 kg có chức năng thận suy giảm vì không có sẵn số liệu [16].
1.1.9. Cơ chế kháng thuốc và tình hình đề kháng imipenem hiện nay
Cơ chế đề kháng với carbapenem bao gồm sản xuất các β-lactamase, thay
đổi tính thấm kháng sinh, các đột biến làm thay đổi biểu hiện và chức năng
của porin và PBPs. Sự kết hợp của các cơ chế này có thể gây ra kháng
carbapenem mức độ cao ở một số loài vi khuẩn nhất định, nhƣ K.pneumoniae,
P.aeruginosa và A. baumannii. Cơ chế đề kháng carbapenem trong cầu khuẩn
Gram dƣơng và trực khuẩn Gram âm có sự khác biệt. Đối với cầu khuẩn
Gram dƣơng, đề kháng carbapenem thƣờng là kết quả của sự thay thế trong
13


chuỗi acid amin của PBP làm thay đổi đích tác dụng của carbapenem. Trong
khi đó tất cả các cơ chế trên đều có thể xuất hiện trong các trực khuẩn Gram
âm đề kháng carbapenem [32].
Carbapenemase là β-lactamase cụ thể với khả năng thủy phân
carbapenem. Sản xuất β -lactamase dƣờng nhƣ là nguyên nhân phổ biến nhất
của đề kháng carbapenem. Một số lƣợng ngày càng tăng của carbapenemase
loại A (ví dụ, enzym KPC và GES), metallo-β-lactamase lớp B (ví dụ, VIM,
IMP, và NDM β-lactamase), và carbapenemase lớp D (ví dụ, OXA-23, 24/40,
48, 51, 55, 58, và 143) gần đây đã xuất hiện. Ngoài ra, sản xuất quá mức β lactamase lớp C, chẳng hạn nhƣ CMY-10 và PDC β–lactamase, có thể dẫn
đến đề kháng carbapenem, đặc biệt là khi kết hợp với cơ chế đề kháng khác
(ví dụ, mất porin).
Protein ngoài màng (OMP - Outer Membrane Proteins) đƣợc nhóm lại
thành bốn họ lớn: porin không đặc hiệu, porin chất nền chuyên biệt, kênh
porin, và bơm porin. Thay thế, hoặc giảm biểu hiện, hoặc mất bơm porin đều
dẫn đến giảm sự thâm nhập của carbapenem vào periplasm, đặc điểm này tồn
tại ở P.aeruginosa, K.pneumoniae, E.aerogenes, E.coli, Serratia marcescens,
Proteus mirabilis, C.freundii, A.baumannii, E.cloacae, Proteus rettgeri,

Shigella dysenteriae, và Salmonella enterica. Ở đây chúng ta mô tả ngắn gọn
kháng carbapenem có sẵn trên lâm sàng do thay đổi trong OprD của
P.aeruginosa. Vai trò sinh lý của OprD là vận chuyển các acid amin cơ bản.
OprD là porin chính đƣợc sử dụng cho khuếch tán carbapenem vào
P.aeruginosa và đƣợc xác định vì mất porin này dẫn đến sự đề kháng
imipenem của P.aeruginosa. Sự mất mát này đã đƣợc quy cho các đột biến và
quy định tiêu cực của phiên mã gen OprD.
Bơm tống thuốc là một phức hợp protein ba bên, đƣợc báo cáo chủ yếu ở
các chủng vi khuẩn kháng thuốc P.aeruginosa, E.aerogenes, và A. baumannii.
Hệ thống bơm tống thuốc này đƣợc phân thành nhiều siêu họ: SMR (Small
14