Đánh giá việc sử dụng erythropoietin trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ tại bệnh viện đa khoa tỉnh thái bình
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.31 MB, 76 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
ĐỖ THỊ THU HIỀN
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
HÀ NỘI - 2015
BỘ Y TẾ
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
ĐỖ THỊ THU HIỀN
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH : Dược lý - Dược lâm sàng
MÃ SỐ : 60720405
Người hướng dẫn khoa học : GS. TS. Hoàng Thị Kim Huyền
HÀ NỘI - 2015
LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới GS. TS.
Hoàng Thị Kim Huyền - người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo tận
tình, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc và Khoa Thận nhân tạo Bệnh
viện Đa khoa tỉnh Thái Bình đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình
triển khai thực hiện luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại
học, các Thầy, Cô bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng Trường Đại học Dược
Hà Nội đã động viên, chia sẻ, hỗ trợ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi
trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn bố mẹ, gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã
luôn chia sẻ, động viên tôi vượt qua những khó khăn để tôi yên tâm học tập và
hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 19 tháng 8 năm 2015
HỌC VIÊN
Đỗ Thị Thu Hiền
MỤC LỤC
Trang
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ
....................................................................................................................................
1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1.
..........................................................................................................
3
SUY THẬN MẠN ............................................................................................................................
3
1.1.1. Định nghĩa
..............................................................................................................................................
3
1.1.2. Nguyên nhân
.........................................................................................................................................
3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh
................................................................................................................................
5
1.1.4. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của STM
1.1.5. Chẩn đoán STM
..................................................................................................................................
7
1.1.6. Điều trị STM giai đoạn cuối
1.2.
......................................................................
5
........................................................................................................
9
THIẾU MÁU VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN
STM ...........................................................................................................................................................
10
1.2.1. Nguyên nhân thiếu máu STM giai đoạn cuối ....................................................................
10
1.2.2. Hậu quả của thiếu máu trong STM ..........................................................................................
11
1.2.3. Cơ chế thiếu máu trong STM ......................................................................................................
11
1.2.4. Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM .....................................................................................
12
1.3.
EPO VÀ ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN
STM ...........................................................................................................................................................
12
1.3.1. Cấu trúc và phân loại
.......................................................................................................................
12
1.3.2. Cơ quan tổng hợp EPO
...................................................................................................................
14
1.3.3. Vai trò của EPO trong sự tạo thành tế bào hồng cầu
1.3.4. Dược động học
....................................................
14
....................................................................................................................................
16
1.3.5. Áp dụng EPO trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM
...................................
17
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................
21
2.1.
ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
2.2.
.........................................................................................................................
21
............................................................................................................................
21
PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................................................
21
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
2.2.2. Cỡ mẫu
..........................................................................................................................
21
.....................................................................................................................................................
22
2.2.3. Phương pháp thu thập dữ liệu
2.3.
................................................................................................
21
.....................................................................................................
22
NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .....................................................................................................
22
2.3.1. Khảo sát đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
2.3.2.
....................................................
22
Phân tích tính hợp lý trong sử dụng EPO trên bệnh nhân STM lọc
máu chu kỳ .............................................................................................................................................
22
2.3.3. Đánh giá hiệu quả và tính an toàn trong điều trị thiếu máu
2.4.
MỘT SỐ QUI ƢỚC TRONG NGHIÊN CỨU
......................................
24
...........................................................
24
2.4.1. Phân loại mức độ suy thận ............................................................................................................
24
2.4.2. Phân loại mức độ thiếu máu
........................................................................................................
25
2.4.3. Giới hạn bình thường của kết quả xét nghiệm
2.4.4. Phân loại mức độ tăng huyết áp
2.5.
XỬ LÝ KẾT QUẢ
................................................................................................
26
..........................................................................................................................
26
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1.
..................................................................
25
.............................................................................
27
ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU ..........................
27
3.1.1. Kết quả nghiên cứu về tuổi và giới ..........................................................................................
27
3.1.2. Kết quả nghiên cứu về mức độ thiếu máu
...........................................................................
29
3.1.3. Kết quả nghiên cứu về thời gian suy thận
...........................................................................
30
3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân có thẻ BHYT
...................................................................................................
30
3.2.
PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG EPO ĐIỀU TRỊ
THIẾU MÁU CHO BỆNH NHÂN STM LỌC MÁU CHU KỲ ...............................
31
3.2.1. Lựa chọn thuốc
3.2.2. Liều dùng
....................................................................................................................................
31
................................................................................................................................................
31
3.2.3. Đường dùng ...........................................................................................................................................
35
3.2.4. Thay đổi liều trong quá trình điều trị
.....................................................................................
35
3.2.5. Các biện pháp đảm bảo việc sử dụng EPO có hiệu quả
3.3.
..............................................
37
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH
37
NHÂN STM LỌC MÁU CHU KỲ .....................................................................................
3.3.1. Hiệu quả điều trị thiếu máu dựa trên các chỉ số huyết học ........................................
37
3.3.2.
Hiệu quả điều trị thiếu máu dựa trên dựa trên kết quả nghiên cứu
về sắt và ferritin huyết thanh .......................................................................................................
40
3.3.3. Các tác dụng không mong muốn
..............................................................................................
41
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ................................................................................................................
44
4.1.
BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG
MẪU NGHIÊN CỨU ....................................................................................................................
44
4.2.
BÀN LUẬN VỀ TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG EPO
4.3.
BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ VIỆC SỬ DỤNG EPO TRONG
ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG
MUỐN .....................................................................................................................................................
49
.............................
46
4.3.1. Hiệu quả dựa vào các chỉ số huyết học ................................................................................
49
4.3.2. Hiệu quả điều trị bằng EPO trên số trường hợp cần truyền máu
4.3.3.
...........................
50
Hiệu quả điều trị thiếu máu dựa trên kết quả nghiên cứu về sắt và
ferritin huyết thanh ............................................................................................................................
50
4.3.4. Các tác dụng không mong muốn
..............................................................................................
51
KẾT LUẬN
..........................................................................................................................................
53
KIẾN NGHỊ
........................................................................................................................................
55
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ST
:
Suy thận
STM
:
Suy thận mạn
HA
:
Huyết áp
THA
:
Tăng huyết áp
MLCT
:
Mức lọc cầu thận
EPO
:
Erythropoietin
TNT
:
Thận nhân tạo
DĐH
:
Dược động học
BFU-E
:
Burst Forming Unit - Erythroid
Tế bào tiền sinh hồng cầu
CFU-E
:
Colony Forming Unit - Erythroid
Tế bào tiền hồng cầu non
Hct
:
Hematocrit
Huyết cầu tố
Hb
:
Hemoglobin
Huyết sắc tố
UI
:
United Internationale
Đơn vị quốc tế
DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
Tên bảng
Trang
1.1
Phân loại mức độ suy thận theo Nguyễn Văn Xang
8
1.2
So sánh các thông số dược động học giữa các EPO
16
2.1
Phân loại mức độ suy thận
24
2.2
Các trị số bình thường của xét nghiệm sinh hóa máu
25
2.3
Các trị số bình thường của xét nghiệm huyết học
25
2.4
Các trị số bình thường của xét nghiệm sinh hóa nước tiểu
25
2.5
Phân độ huyết áp
26
3.1
Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới
27
3.2
Số lượng bệnh nhân theo mức độ thiếu máu
29
3.3
Kết quả nghiên cứu về thời gian suy thận
30
3.4
Tỷ lệ bệnh nhân tham gia BHYT
30
3.5
Các biệt dược của Erythropoietin sử dụng
31
3.6
Số bệnh nhân tương ứng với các mức liều dùng
31
3.7
Liên quan giữa chỉ số Hb và lựa chọn mức liều ban đầu
32
3.8
Liên quan giữa chỉ số Hct và lựa chọn mức liều ban đầu
33
3.9
Số bệnh nhân tương ứng với mức liều duy trì trong tuần
34
3.10
Tỷ lệ bệnh nhân ở mỗi đường dùng thuốc và thời điểm tiêm
35
3.11
Số lượt điều chỉnh liều trong quá trình điều trị
35
3.12
Số lượng bệnh nhân được hiệu chỉnh liều EPO liên quan đến
mức Hb
36
3.13
Tỷ lệ bệnh nhân ở mỗi mức Hb theo thời gian điều trị
37
STT
Tên bảng
Trang
3.14
Tỷ lệ bệnh nhân ở mỗi mức Hct theo thời gian điều trị
38
3.15
Tỷ lệ bệnh nhân cần truyền máu
39
3.16
Diễn biến hàm lượng sắt trung bình theo tháng
40
3.17
Diễn biến hàm lượng sắt theo thời gian điều trị
40
3.18
Giá trị trung bình huyết áp bệnh nhân qua các tháng điều trị
41
3.19
Sự thay đổi số lượng bệnh nhân ở các mức huyết áp theo thời
gian điều trị
42
3.20
Kết quả nghiên cứu về điện giải đồ
42
3.21
Kết quả nghiên cứu ADE về mặt lâm sàng
43
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
STT
Tên hình
Trang
1.1
Cấu tạo phân tử của EPO
13
1.2
Cơ chế feed-back điều hòa sản sinh hồng cầu theo nhu cầu
oxy của thận
15
3.1
Phân bố bệnh nhân theo tuổi
27
3.2
Phân bố bệnh nhân theo giới
28
3.3
Phân bố bệnh nhân theo mức độ thiếu máu
29
ĐẶT VẤN ĐỀ
Suy thận mạn (STM) là tình trạng suy giảm chức năng thận xảy ra một
cách thường xuyên, liên tục, kéo dài nhiều năm và không hồi phục do nhiều
nguyên nhân khác nhau, hậu quả là làm xơ hóa các nephron và làm giảm dần
mức lọc cầu thận (MLCT). Khi MLCT giảm dưới 60ml/phút kéo dài liên tục ít
nhất 3 tháng được coi là STM [16]. Trong cơ thể, thận có nhiều chức năng khác
nhau, trong đó chức năng nội tiết rất quan trọng là sản sinh erythropoietin
(EPO) - một nội tiết tố có tác dụng biệt hóa hồng cầu, vì vậy khi suy thận thì
thiếu máu là một biểu hiện không thể tránh khỏi. Mức độ thiếu máu phụ thuộc
vào mức độ suy thận, suy thận càng nặng thì mức độ thiếu máu càng tăng.
Thiếu máu ở bệnh nhân STM ở giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ ngoài nguyên
nhân do thiếu hụt EPO còn do các nguyên nhân khác như thiếu sắt, đời sống
hồng cầu giảm do nhiễm độc các chất ứ đọng trong máu, mất máu trong các
buổi lọc, suy dinh dưỡng... Thiếu máu gây thiếu oxy cho các cơ quan quan
trọng như tim, não, phổi, gan, thận và tất cả các cơ quan khác trong cơ thể làm
giảm sút chất lượng cuộc sống. Chính vì thế, với bệnh nhân STM giai đoạn
cuối thì việc điều trị thiếu máu là một trong những mục tiêu cơ bản và quan
trọng nhất.
Trước đây, điều trị thiếu máu chỉ duy nhất là bằng truyền máu thường
kỳ. Nhưng việc truyền máu có thể đem lại nhiều nguy cơ cao cho bệnh nhân
như lây nhiễm HIV, viêm gan B, phụ thuộc vào truyền máu, quá tải sắt, sản
sinh kháng thể độc với tế bào [12]. Năm 1983, các nhà nghiên cứu chế tạo
thành công EPO nhờ công nghệ gen gọi tắt là erythropoietin người tái tổ hợp
(rHu-EPO). Năm 1989, rHu-EPO được FDA phê duyệt chỉ định điều trị thiếu
máu cho bệnh nhân STM [21]. EPO chính thức được nhập vào Việt Nam từ
năm 1997. Sau đó, ngày càng được sử dụng rộng rãi hơn để điều trị thiếu máu
1
cho bệnh nhân STM. Tuy nhiên, việc sử dụng EPO trên bệnh nhân STM còn bị
hạn chế bởi khung quỹ bảo hiểm y tế. Vì vậy việc sử dụng EPO với phác đồ
nào và hiệu quả ra sao vẫn chưa được khẳng định.
Khoa thận nhân tạo - Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thái Bình luôn có một số
lượng lớn bệnh nhân STM được điều trị lọc máu theo chu kỳ. Hầu hết các bệnh
nhân đều được điều trị thiếu máu bằng EPO. Để góp phần sử dụng EPO hợp lý
và có hiệu quả trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM lọc máu chu kỳ,
chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá việc sử dụng Erythropoietin trong điều
trị thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện Đa
khoa tỉnh Thái Bình” với mục tiêu:
1. Phân tích tính hợp lý trong sử dụng EPO để điều trị thiếu máu ở bệnh
nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thái Bình.
2. Đánh giá hiệu quả và tính an toàn trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân
suy thận mạn lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thái Bình.
2
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. SUY THẬN MẠN
1.1.1. Định nghĩa
Suy thận là sự giảm mức lọc cầu thận (MLCT) dưới mức bình thường.
Suy thận được gọi là mạn tính khi mức lọc cầu thận giảm thường xuyên, cố
định, có liên quan đến sự giảm về số lượng nephron chức năng. [1]
Suy thận mạn (STM) là một hội chứng lâm sàng và sinh hóa tiến triển
mạn tính qua nhiều năm tháng, hậu quả của sự xơ hóa các nephron chức năng
gây giảm sút từ từ MLCT dẫn đến tình trạng tăng nitơ phi protein máu như uê,
creatinin máu, acid uric…
Đặc trưng của STM là:
- Có tiền sử bệnh thận tiết niệu kéo dài
- MLCT giảm dần
- Nitơ phi protein máu tăng dần
- Kết thúc trong hội chứng urê máu cao
1.1.2. Nguyên nhân
Suy thận mạn thường do các nhóm nguyên nhân chính sau đây:
1.1.2.1. STM do bệnh cầu thận mạn
STM do bệnh cầu thận mạn chiếm khoảng 40% số bệnh nhân STM [7].
Tỉ lệ này thay đổi theo từng nước, từng vùng, giảm ở các nước có nền công
nghiệp phát triển. Bệnh cầu thận có thể do nguyên phát có kèm hội chứng thận
hư hoặc không; hoặc thứ phát như: lupus, đái tháo đường, Schonlein Henoch có
tổn thương thận… [2], [1]
3
1.1.2.2. STM do bệnh ống kẽ thận mạn tính
STM do bệnh ống kẽ thận mạn tính có thể là viêm bể thận mạn do nhiễm
khuẩn bệnh này chiếm tỷ lệ khoảng 30% bệnh nhân STM [1] hoặc bệnh kẽ thận
mạn không do nhiễm khuẩn như viêm thận kẽ do thuốc, viêm thận kẽ do lắng
đọng các tinh thể caxi, urat...
1.1.2.3. STM do bệnh mạch máu thận
Bệnh lý mạch máu thận có thể gặp phải do nhiều nguyên nhân [7]
- Huyết khối vi mạch thận
- Tắc tĩnh mạch thận
- Hẹp động mạch thận
- Viêm nút quanh động mạch
- Viêm mạch dị ứng
- Bệnh u hạt Wegenner
1.1.2.4. STM do bệnh thận bẩm sinh, di truyền [1], [7]
Các bệnh thận bẩm sinh, di truyền chiếm 5% - 10% bệnh nhân ST giai
đoạn cuối và không thay đổi theo thời gian.
- Thận đa nang: chiếm khoảng 80% các bệnh nhân bị bệnh thận di truyền.
- Loạn sản thận.
- Hội chứng Alport… (viêm cầu thận có điếc).
- Hội chứng móng - xương bánh chè.
- Hội chứng thận hư bẩm sinh.
- Bệnh thận chuyển hóa (cystino, oxalo).
1.1.2.5. STM không tìm thấy nguyên nhân
Một số trường hợp khi bệnh nhân đến ở giai đoạn muộn rất khó tìm thấy
nguyên nhân ban đầu gây nên bệnh thận mạn. [7]
4
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh
Để giải thích cơ chế sinh bệnh học của STM, đã có nhiều giả thuyết được
đưa ra. Nhưng cho đến nay, thuyết nephron nguyên vẹn do Bricker đề xuất và
chứng minh được hầu hết các tác giả thừa nhận [1], [3], [6], [22]. Thuyết
nephron nguyên vẹn cho rằng: trong hầu hết các bệnh thận mạn tính có tổn
thương quan trọng khối lượng nephron, thì chức năng thận còn lại là do các
nephron được coi là nguyên vẹn đóng góp. Các nephron được coi là nguyên
vẹn có đặc điểm tương đối đồng nhất về mặt chức năng của cả cầu thận và ống
thận, có khả năng đáp ứng về mặt chức năng bao gồm cả chức năng cầu thận
cũng như chức năng ống thận. Như vậy, các nephron được coi là nguyên vẹn
vẫn còn giữ được chức năng và giữ được cân bằng cầu - ống thận ở một mức độ
nào đó. Một nephron không nguyên vẹn không còn chức năng cầu thận và ống
thận, đồng thời không tham gia vào chức năng của thận mà bị loại khỏi vòng
chức năng. Khi khối lượng nephron chức năng bị tổn thương quá nhiều, số còn
lại không đủ để duy trì sự hằng định của nội môi thì sẽ bắt đầu xuất hiện các
biến loạn về nước, điện giải, về tuần hoàn, về hô hấp, về tiêu hóa, về thần kinh
tạo nên hội chứng STM. Các rối loạn chính:
- Mức lọc cầu thận giảm.
- Tái hấp thu và bài tiết ở ống thận bị rối loạn sẽ dẫn đến rối loạn cân
bằng nước và điện giải.
- Sản xuất 1,25 dihydroxycholecalciferol của ống thận giảm.
- Giảm sản xuất Erythropoietin dẫn đến thiếu máu.
- Tăng huyết áp do tăng Renin.
1.1.4. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của STM [1], [12], [22]
1.1.4.1. Biểu hiện lâm sàng
Da của bệnh nhân STM thường có màu xám nhợt do thiếu máu ứ đọng
các sản phẩm chuyển hóa, có thể ngứa do lắng đọng canxi gợi ý có cường chức
năng tuyến cận giáp thứ phát.
5
Phù: STM do viêm cầu thận mạn thường có phù, ngược lại STM do viêm
thận, bể thận mạn thường không có phù, ở giai đoạn cuối có thể có phù do có
kèm cao huyết áp và suy dinh dưỡng, suy tim.
Thiếu máu: là triệu chứng hằng định của STM, mức độ thiếu máu tương
ứng với mức độ nặng của STM. ST càng nặng mức độ thiếu máu càng nhiều.
Xuất huyết: có thể gặp chảy máu mũi, chảy máu chân răng, chảy máu
tiêu hóa. Nếu có chảy máu đường tiêu hóa thì làm suy giảm chức năng thận
nhanh.
Tiêu hóa: giai đoạn đầu bệnh nhân thường chán ăn, buồn nôn và nôn;
giai đoạn cuối có thể tiêu chảy, loét niêm mạc và đường tiêu hóa.
Tăng huyết áp: khoảng 80% bệnh nhân STM bị THA. Tình trạng THA
còn phụ thuộc vào nguyên nhân gây STM: với bệnh nhân STM do bệnh lý
mạch máu thận hay trong bệnh lý cầu thận thì biểu hiện THA đến sớm và nặng
hơn so với bệnh nhân STM do viêm đài bể thận mạn. Cần lưu ý bệnh nhân
STM có từng đợt THA nặng làm chức năng thận suy giảm nhanh chóng hơn
tạo ra một vòng xoắn bệnh lý giữa STM và THA. Bệnh nhân có thể tử vong
nếu tình trạng THA không được kiểm soát kịp thời.
Suy tim ứ huyết: là hậu quả của quá tải dịch, THA, nhiễm độc cơ tim,
thiếu máu và rối loạn điện giải.
Viêm màng ngoài tim khô hoặc có dịch khi urê máu tăng quá cao. Viêm
màng ngoài tim thường liên quan với loét niêm mạc ống tiêu hóa.
Chuột rút: có thể do giảm natri và calci máu.
Yếu cơ, lắng đọng calci trong cơ gặp ở những bệnh nhân lọc máu chu kỳ.
Viêm thần kinh ngoại vi, biểu hiện dị cảm, cảm giác kiến bò, bỏng rát ở
chân.
Hôn mê do urê máu cao có thể xuất hiện ở giai đoạn cuối của ST. Bệnh
nhân thờ ơ, ngủ gà, có thể co giật, rối loạn tâm thần rồi đi vào hôn mê.
6
Tổn thương xương trong STM là hậu quả của giảm calci máu, tăng
phosphat máu, cường chức năng tuyến cận giáp thứ phát, nhiễm độc nhôm.
Thể tích nước tiểu thay đổi tùy thuộc vào giai đoạn và căn nguyên gây
suy thận. ST do viêm thận bể thận thường tiểu nhiều (2 - 3 lít/ngày). Ở giai
đoạn ST nặng thì hầu hết bệnh nhân tiểu ít (500 - 800 ml/ngày). Tuy nhiên, tình
trạng thiếu niệu hoặc vô niệu là biểu hiện trong đợt cấp của STM hoặc ST giai
đoạn cuối.
1.1.4.2. Biểu hiện cận lâm sàng
MLCT giảm <60 ml/phút.
Nitơ phi protein tăng cao: Urê máu > 80mmol/lít; creatinin máu > 130 mol/l.
Na+ máu giảm; K+ bình thường hoặc tăng khi vô niệu hoặc đợt tiến triển
của STM.
Ca++ máu giảm; Phospho máu tăng.
Nước tiểu xuất hiện protein niệu, hồng cầu niệu và bạch cầu niệu.
1.1.5. Chẩn đoán STM [1], [12], [16]
1.1.5.1. Chẩn đoán xác định
* Chẩn đoán bệnh nhân có suy thận dựa vào:
- Nồng độ urê, creatinin trong máu tăng.
- MLCT giảm dưới 60 ml/phút.
* Chẩn đoán tính chất mạn tính của suy thận dựa vào:
- Thời gian tăng urê kéo dài trên 3 tháng.
- Thời gian giảm MLCT giảm dưới 60 ml/phút kéo dài trên 3 tháng.
- Kích thước thận: giảm đều hoặc không đều cả hai bên, nhu mô thận
tăng âm làm khó phân biệt danh giới giữa nhu mô thận và đài bể thận.
- Trụ nước tiểu to.
7
1.1.5.2. Chẩn đoán nguyên nhân
Tìm các nguyên nhân gây STM như bệnh cầu thận mạn, bệnh viêm đài
bể thận mạn, bệnh mạch máu thận, bệnh bẩm sinh và di truyền.
1.1.5.3. Chẩn đoán phân biệt
Trong trường hợp không đủ điều kiện để chẩn đoán tính chất mạn tính
của ST, cần chẩn đoán phân biệt với ST cấp hoặc đợt cấp của STM.
1.1.5.4. Chẩn đoán giai đoạn
Tiến triển của STM có thể từ 5 - 10 năm hoặc lâu hơn tùy theo sự giảm
sút từ từ số lượng nephron chức năng và MLCT.
Theo Nguyễn Văn Xang, mức độ ST được chia thành 4 giai đoạn dựa
vào hệ số thanh thải creatinin và creatinin máu [19].
Bảng 1.1: Phân loại mức độ suy thận theo Nguyễn Văn Xang
Creatinin máu
Mức độ
MLCT
suy thận
(ml/ph)
mg/dl
mol/l
Bình thường
120
0,8 - 1,2
70 -106
Độ I
60 - 41
1,5
130
Bảo tồn
Độ II
40 - 21
1,5 - 3,4
130 - 299
Bảo tồn
Độ IIIa
20 - 11
3,5 - 5,9
300 - 499
Bảo tồn
Độ IIIb
10 - 5
6,0 - 10
500 - 900
Lọc máu
Độ IV
5
10
> 900
Lọc máu bắt buộc
hoặc ghép thận
Chỉ định điều trị
Chẩn đoán phân loại mức độ ST có ý nghĩa quan trọng trong thực hành
lâm sàng, đặc biệt giúp xác định thời điểm cần điều trị thay thế thận suy. Hiện
nay, ở Việt Nam đang áp dụng phân loại mức độ ST theo Nguyễn Văn Xang.
8
1.1.6. Điều trị STM giai đoạn cuối [3], [22], [25]
Điều trị STM giai đoạn cuối, lọc máu là chỉ định bắt buộc. Lọc máu
ngoài thận bằng hai phương pháp là chạy thận nhân tạo và lọc ngoài màng
bụng, ngoài ra nếu bệnh nhân có điều kiện kinh tế có thể ghép thận.
Lọc máu bằng chạy thận nhân tạo là phương pháp điều trị hữu hiệu giúp
kéo dài cuộc sống có chất lượng cho bệnh nhân ST.
Thận nhân tạo: là phương pháp lọc máu dựa trên nguyên tắc trao đổi qua
lại giữa máu bệnh nhân và dịch lọc thông qua một màng bán thấm cellulose
hoặc sợi tổng hợp. Dịch lọc có thành phần gần giống với thành phần của dịch
ngoài tế bào cơ thể.
* Chỉ định lọc máu bằng thận nhân tạo
- STM giai đoạn cuối.
- Có tăng K+ máu > 6,5mEq mà điều trị nội khoa không hiệu quả.
- Suy thận do các nguyên nhân không đáp ứng với điều trị nội khoa có
chỉ định chạy thận.
- Ngộ độc chỉ áp dụng hiệu quả với các chất được lọc qua màng bán
thấm như gardenal, phenobarbital.
* Chống chỉ định: trụy tim mạch, rối loạn nhịp tim, suy tim toàn bộ, rối
loạn đông máu nặng, suy kiệt do ung thư.
* Biến chứng khi chạy thận nhân tạo
- Biến chứng cấp trong mỗi lần lọc máu: tụt huyết áp gặp 20 - 30% do
thiếu hụt khối lượng tuần hoàn vì tăng siêu lọc, nôn, buồn nôn, đau đầu, đau
ngực, tan máu, tắc mạch hơi, chảy máu, tụ máu nơi lọc, nhiễm trùng, rách màng
lọc…
- Biến chứng mạn: liên quan đến lọc máu kéo dài
9
+ Tim mạch: nhồi máu cơ tim, xơ vữa mạch máu, suy tim, THA, tràn
dịch, tràn máu màng tim. Bệnh nhân đa số tử vong vì biến chứng tim mạch, tai
biến mạch máu não.
+ Thần kinh, tâm thần: bệnh não do urê máu cao, viêm đa dây thần kinh,
bệnh não do nhiễm độc nhôm.
+ Huyết học: Thiếu máu do tan máu, thiếu sắt, thiếu acid folic, thiếu
B12, thiếu EPO, dinh dưỡng không đủ hoặc dễ gây chảy máu do chức năng
biến loạn.
+ Xương khớp: loãng xương, nhuyễn xương, thống phong thứ phát,
cường cận giáp thứ phát, vôi hóa các phần mềm.
+ Miễn dịch: bị nhiễm trùng như HIV, viêm gan B, C,…
1.2. THIẾU MÁU VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN STM
Thiếu máu là giảm số lượng hồng cầu, giảm nồng độ Hb và Hct trong
một đơn vị thể tích máu dẫn đến thiếu oxy cung cấp cho các mô tế bào trong cơ
thể, trong đó giảm Hb là quan trọng nhất.
Dựa vào nồng độ Hb để chẩn đoán xác định thiếu máu ở bệnh nhân
STM. Thiếu máu ở nữ giới khi Hb < 115g/l, nam giới < 135g/l. [4]
1.2.1. Nguyên nhân thiếu máu STM giai đoạn cuối
1.2.1.1. Sản xuất thiếu EPO [11], [12], [22], [23]
Đây là nguyên nhân chính gây thiếu máu ở bệnh nhân STM. Nồng độ
EPO không tăng ở bệnh nhân STM khi nồng độ Hb giảm. Nơi sản xuất ra trên
90% EPO là các tế bào ở nội mô nằm mạch máu bao quanh ống thận. Các mạch
máu này nằm ở lớp vỏ và lớp tùy ngoài.
1.2.1.2. Thiếu các yếu tố tạo máu
Các yếu tố có vai trò quan trọng trong quá trình tạo máu như: sắt, acid
folic, vitamin B12, vitamin C,… Nếu không được cung cấp đầy đủ những
thành phần này thì cơ thể sẽ bị thiếu máu. [11], [33]
10
1.2.1.3. Giảm đời sống hồng cầu
Ở bệnh nhân STM, đời sống hồng giảm từ 120 ngày xuống còn 70 - 80
ngày [22]. Đó là hiện tượng hủy huyết mạn tính và cường lách. Hủy huyết là do
các thủ thuật lọc máu trong TNT (ngộ độc nhôm, cloramine do môi trường urê
máu cao, focmon, dịch lọc quá ưu trương hoặc nhược trương, rét run, sốt
cao…). Nghiên cứu đồng vị phóng xạ cho thấy, bệnh nhân lọc máu kéo dài có
chứng lách to đời sống hồng cầu ngắn và tăng phá hủy hồng cầu.[22], [25], [32]
1.2.1.4. Ức chế sản xuất hồng cầu
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh có mối liên quan giữa tăng urê huyết
và ức chế sự phát triển của hồng cầu ở giai đoạn đầu và quá trình tổng hợp
hematocrit. [22]
1.2.2. Hậu quả của thiếu máu trong STM
Thiếu máu là tình trạng giảm số lượng hồng cầu và giảm nồng độ
Hemoglobin, gây thiếu hụt đáp ứng oxy theo nhu cầu của các mô trong cơ thể.
Điều này gây ra nhiều triệu chứng và dấu hiệu khác nhau ở bệnh nhân STM:
đau thắt ngực, suy tim, giảm nhận thức và độ tập trung, giảm sức đề kháng của
cơ thể. [3], [22]
1.2.3. Cơ chế thiếu máu trong STM
Ở cùng mức độ thiếu máu, bệnh nhân STM có nồng độ EPO thấp hơn
nhiều so với bệnh nhân thiếu máu không có tình trạng suy thận. Điều đó chứng tỏ
thiếu máu của STM là do EPO không được sản xuất đầy đủ. [3], [16], [22]
EPO được các tế bào nội mạch máu bao quanh ống thận tiết ra. Khi áp
suất riêng phần của oxy ở tổ chức trong nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản
xuất EPO. EPO tác dụng lên tế bào tiền sinh dòng hồng cầu ở tủy xương để
hồng cầu trưởng thành đảm nhiệm chức năng vận chuyển oxy, CO2 và H+.
STM làm giảm sản xuất EPO dẫn đến giảm quá trình điều hòa tạo hồng
cầu ở tủy xương. Đây là nguyên nhân chính gây thiếu máu trong suy thận.
11
1.2.4. Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM
Đa số bệnh nhân STM đều có thiếu máu đẳng sắc với hồng cầu bình
thường mà nguyên nhân chủ yếu là sự thiếu hụt sản sinh EPO.
Có 3 biện pháp để điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM:
- Truyền máu: biện pháp điều trị này có nguy cơ nhiễm trùng, lây nhiễm
HIV, viêm gan và các tai biến do truyền máu. [3], [8]
- Sử dụng androgen: Androgen có tác dụng kích mô thận còn lại hoặc
gan sản sinh EPO. thuốc này có nhiều tác dụng phụ như giữ nước, tăng cân,
tăng cholesterol trong máu, tổn thương cơ và gan, nam hóa, ảnh hưởng đến sự
phát triển của trẻ em. 25% số bệnh nhân được điều trị bằng androgen gặp các
tác dụng phụ này. [12]
- Sử dụng rHu-EPO: hiện nay, rHuEPO được coi là biện pháp điều trị
thiếu máu cho bệnh nhân STM hiệu quả nhất và đúng theo cơ chế bệnh sinh.
[3], [12], [29]
1.3. EPO VÀ ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN STM
1.3.1. Cấu trúc và phân loại
Cấu tạo phân tử của EPO đã được xác định là một glycoprotein, mỗi
phân tử EPO có trọng lượng khoảng 30.400 dalton. Phần tác dụng của EPO là
một mạch đơn polypeptid với 165 acid amin, trọng lượng phân tử khoảng 18
dalton. Phần cacbohydrat gồm: 3 mạch liên kết N và 1 mạch liên kết O, chiếm
khoảng 40% trọng lượng phân tử [20], [27].
EPO sử dụng trong lâm sàng được sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp
ADN và những dạng EPO người tái tổ hợp này có tên epoetin. Epoetin alpha,
epoetin beta, epoetin gamma, epoetin omega, epoetin zeta là những EPO người
tái tổ hợp từ có nguồn gốc từ một gen EPO người dòng đơn. Tất cả các epoetin
12
đều chứa 165 acid amin. Epoetin và EPO tự nhiên hoàn toàn giống nhau về
trình tự acid amin và có chuỗi oligosaccharid rất giống nhau về cấu trúc hydrat
carbon. Phân tử của chúng có nhiều nhóm glycosyl nhưng khác nhau về vị trí
các nhóm glycosin. Epoetin delta là một EPO người tái tổ hợp từ dòng tế gen
người bị biến đổi. Epoetin này có cùng trình tự acid amin và vị trí nhóm
glycosyl như EPO người [5]. Đây là các ESA thế hệ 1, chúng có thời gian bán
thải ngắn nên thường được dùng 1 đến 3 lần một tuần.
Dạng alpha được sử dụng đầu tiên vào năm 1988, với một số biệt dược
như: eprex, epokin, hemax, Ior EpoCIM, epotiv, epocassa... Dạng beta bắt đầu
được sử dụng từ năm 1990 với biệt dược là neorecormon.
Hình 1.1. Cấu tạo phân tử của EPO
Darbopoetin là ESA thế hệ thứ hai, được FDA phê duyệt năm 2001.
Darbopoetin có thời gian bán thải dài hơn các EPO thế hệ 1 nên được dùng 1
lần một tuần hoặc 2 tuần một lần [21].
Thế hệ EPO thứ 3 là các thuốc tác dụng trên thụ thể EPO, có thời gian bán
thải dài hơn thế hệ 2 nên có thể dùng hai tuần một lần hoặc một tháng một lần [21].
13
1.3.2. Cơ quan tổng hợp EPO
Ở người lớn, thận là cơ quan chủ yếu tổng hợp EPO (90%). Ở bào thai,
EPO được sản xuất tại gan. Ngày nay, nhờ kỹ thuật hybridation invitro, người
ta đã chứng minh được các tế bào nội mạc quanh ống thận sản xuất ra EPO
(khoảng 90%) [12]. Ở bệnh nhân ST các tế bào này bị hủy hoại và xơ hóa dẫn
đến giảm khả năng tổng hợp EPO [3], [28]. Ngoài ra, EPO được sản xuất tại
các cơ quan khác như: gan, lách và các tuyến dưới hàm (khoảng 10-14%) [5].
EPO được sử dụng trên lâm sàng là EPO người tái tổ hợp - được sản xuất bằng
công nghệ tái tổ hợp DNA.
1.3.3. Vai trò của EPO trong sự tạo thành tế bào hồng cầu
Thận là cơ quan chủ yếu điều hòa sự sản xuất EPO theo cơ chế đáp ứng
ngược (feed-back) với lượng oxy cung cấp cho tổ chức. Khi áp suất riêng phần
oxy ở tổ chức trong nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản xuất EPO. EPO tác
động lên tế bào tiền sinh dòng hồng cầu ở tủy xương, biệt hóa hồng cầu từ tế
bào tiền sinh hồng cầu (BFU-E) và mạnh nhất là từ tế bào tiền hồng cầu non
(CFU-E) để tạo ra nguyên bào hồng cầu (normoblast) [20]. Từ nguyên bào
hồng cầu tạo thành hồng cầu lưới, rồi thành hồng cầu trưởng thành đi vào máu
và thực hiện chức năng của mình. Khi oxy ở tổ chức được cung cấp đầy đủ thì
thận đáp ứng ngược lại, giảm sản xuất EPO.
14
Hình 1.2. Cơ chế feed-back điều hòa sản sinh hồng cầu
theo nhu cầu oxy của thận
EPO là một chất kích thích tạo máu. EPO điều hòa sự tạo hồng cầu bằng
cách kích thích và tăng sinh tế bào tiền hồng cầu, kích thích giải phóng hồng cầu
lưới vào vòng tuần hoàn, kích thích tổng hợp Hb. Sự giải phóng EPO có thể được
tăng lên bởi tình trạng thiếu oxy hoặc thiếu máu, nồng độ EPO có thể tăng lên tới
1.000 lần so với nồng độ EPO trong máu lúc bình thường [5], [28]. Đáp ứng tạo
hồng cầu của EPO giảm nếu như không cung cấp đầy đủ sắt, folic... [11], [12].
EPO alpha và EPO beta là EPO người tái tổ hợp đang được sử dụng trong
lâm sàng, chúng có tác dụng dược lý giống như EPO nội sinh và được sử dụng
để điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM phải lọc máu và tiền lọc máu. Nhờ đó mà
có thể làm giảm hoặc tránh phải truyền máu cho những đối tượng bệnh nhân
này. Tất cả các bệnh nhân nên được kiểm tra và bổ sung sắt khi cần thiết.
15
