BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LƠXÊMI CẤP DÒNG LYMPHO TÁI PHÁT Ở NGƯỜI LỚN BẰNG PHÁC ĐỒ HYPER - CVAD
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (389.92 KB, 91 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
--------------------
ĐÀO THỊ THANH NGA
BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LƠXÊMI
CẤP DÒNG LYMPHO TÁI PHÁT
Ở NGƯỜI LỚN BẰNG PHÁC ĐỒ HYPER - CVAD
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2008
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
--------------------
ĐÀO THỊ THANH NGA
BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
LƠXÊMI CẤP DÒNG LYMPHO TÁI PHÁT
Ở NGƯỜI LỚN BẰNG PHÁC ĐỒ HYPER - CVAD
Chuyên ngành: HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
Mã số: 60.72.25
ơ
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
Ts. NGUYỄN HÀ THANH
Hà Nội - 2008
Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của riêng tôi, những số liệu trong
nghiên cứu này là có thật, do tôi thu thập tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung
ương một cách khoa học và chính xác.
Kết quả thu thập trong nghiên cứu này chưa được đăng tải trên bất cứ một
tạp chí hay công trình khoa học nào. Các bài trích dẫn đều là những tài liệu đii
được công nhận.
Hà nội, ngày 10 tháng 11 năm 2008
Học viên
Đào Thị Thanh Nga
Danh mục Các chữ viết tắt
ALL ............................ Acute Lymphoblastic Leukemia
AML ........................... Acute Myelogenous Leukemia
Ara-C .......................... Arabinosyl-cytosine (cytarabin)
CALGB ....................... Cancer and Leukemia Group B
CR……………………Complete remisson
FAB ............................ French - American - British
G - CSF ....................... Granulocyte Colony – Stimulating Factor
G/l ............................... Giga/lít 109/lít)
HST............................. Huyết sắc tố
Hyper-CVAD ............. Hyperfractionated cyclophosphamid, vincristin,
doxorubicin và dexamethason
KLB ............................ Không lui bệnh
LBHT .......................... Lui bệnh hoàn toàn
LBMP ......................... Lui bệnh một phần
LXM cấp..................... Lơxêmi cấp
NST Ph1 ...................... Nhiễm sắc thể Philadelphia
NT............................... Nhiễm trùng
SLBC........................... Số lượng bạch cầu
SLBCHTT ...................
Số lượng bạch cầu hạt
trung tính SLTC........................... Số lượng tiểu cầu
T/l ............................... Tera/lít (1012/lít)
TKTƯ ......................... Thần kinh trung ương
mục lục
Trang
Đặt vấn đề
1
Chương 1: Tổng quan tài liệu
3
1.1. Dịch tễ học bệnh lơxêmi cấp
3
1.2. Bệnh nguyên, bệnh sinh bệnh lơxêmi cấp
3
1.2.1. Nguyên nhân gây bệnh
3
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
3
1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
4
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
4
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
4
1.4. Phân loại LXM cấp dòng lympho
5
1.4.1.Phân loại theo FAB
5
1.4.2. Phân loại theo WHO
5
1.4.3. Phân loại theo dấu ấn miễn dịch
5
1.5. Điều trị lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) ở người trưởng thành
6
1.5.1. Nguyên tắc điều trị ALL
6
1.5.2. Hoá trị liệu
7
1.5.3. Điều trị hỗ trợ
10
1.5.4. Điều trị một số thể ALL người lớn
11
1.5.5. Hoá trị liệu liều cao trong ALL tái phát và phác đồ hyperCVAD
12
1.6. Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị ALL ở Việt Nam
Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
14
16
2.1. Đối tượng nghiên cứu
16
2.2. Phương pháp nghiên cứu
16
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
16
2.2.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán ALL tái phát
17
2.2.3. Phác đồ điều trị hyper-CVAD
17
2.2.4. Điều trị hỗ trợ
19
2.2.5. Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị
19
2.2.6. Theo dõi điều trị
20
2.2.7. Xử lý số liệu
22
2.2.8. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu
22
Chương 3: Kết quả nghiên cứu
23
3.1. Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nghiên cứu
23
3.1.1. Tuổi của bệnh nhân nghiên cứu
23
3.1.2.Giới tính của bệnh nhân nghiên cứu
24
3.1.3. Thể bệnh của bệnh nhân nghiên cứu
24
3.2. Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm máu ngoại vi và tuỷ xương của
nhóm nghiên cứu trước điều trị
25
3.3. Kết quả điều trị ALL tái phát bằng phác đồ hyper-CVAD
26
3.3.1. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết
học trong cả liệu trình điều trị hyper-CVAD (6 đợt)
26
3.3.2. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết
học trước và sau từng đợt điều trị hyper-CVAD
29
3.3.3. Diễn biến của từng đợt điều trị hyper-CVAD
34
3.3.4. Biến chứng nhiễm trùng sau điều trị hoá chất
38
3.3.5. SLBC thấp nhất và thời điểm phục hồi SLBCHTT sau điều
trị hoá chất
43
3.3.6. Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD
45
3.3.7. Tỉ lệ và nguyên nhân tử vong
47
3.3.8. Độc tính của thuốc
47
Chương 4: Bàn luận
50
4.1. Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nghiên cứu
50
4.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới
50
4.1.2. Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh
50
4.2. Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm máu ngoại vi và tuỷ xương
của bệnh nhân trước điều trị phác đồ hyper-CVAD
50
4.3. Bàn luận về kết quả điều trị ALL tái phát bằng phác đồ hyperCVAD
52
4.3.1. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết
học trong cả liệu trình điều trị hyper-CVAD
53
4.3.2. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết
học trong từng đợt điều trị hyper-CVAD
55
4.3.3. Diễn biến của từng đợt điều trị hyper-CVAD
57
4.3.4 Biến chứng nhiễm trùng qua các đợt điều trị
60
4.3.5. Thời điểm phục hồi SLBCHTT sau điều trị hoá chất
65
4.3.6. Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD
66
4.3.7. Tỉ lệ và nguyên nhân tử vong
66
4.3.8. Độc tính của thuốc
67
Kết luận
70
Kiến nghị
71
Tài liệu tham khảo
Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
Danh mục các bảng
Trang
Bảng 3.1.
Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trước điều trị
25
Bảng 3.2.
Các chỉ số huyết học trong quá trình điều trị
27
Bảng 3.3.
Triệu chứng thiếu máu trước và sau từng đợt điều trị
29
Bảng 3.4.
Triệu chứng xuất huyết trước và sau từng đợt điều trị
29
Bảng 3.5.
Hội chứng thâm nhiễm trước và sau từng đợt điều trị
30
Bảng 3.6.
Triệu chứng nhiễm trùng trước và sau từng đợt điều trị
31
Bảng 3.7.
Chỉ số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi trước và sau từng đợt
32
điều trị
Bảng 3.8.
Chỉ số xét nghiệm tế bào tuỷ xương trước và sau từng đợt
33
điều trị
Bảng 3.9.
Phân bố vị trí nhiễm trùng trong từng đợt điều trị (số bệnh nhân)
Bảng 3.10. Thời điểm xuất hiện biểu hiện nhiễm trùng sau từng đợt
39
41
điều trị
Bảng 3.11. Các tác nhân gây nhiễm trùng phân lập được trong từng đợt
43
điều trị
Bảng 3.12. SLBC và SLBCTT thấp nhất sau điều trị hoá chất
Bảng 3.13. Thời điểm phục hồi SLBCTT 0,5 G/l
Bảng 3.14. Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị
Bảng 3.15. Tỷ lệ tăng GOT sau từng đợt điều trị (%)
Bảng 3.16. Tỷ lệ tăng GPT sau từng đợt điều trị (%)
Bảng 3.17. Tỷ lệ tăng creatinin sau từng đợt điều trị (%)
Bảng 4.1. Tỷ lệ bệnh nhân ALL có biểu hiện lâm sàng
Bảng 4.2. Các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tuỷ xương trước điều trị 52
43
44
46
48
48
49
51
Danh mục các biểu đồ và sơ đồ
Trang
Sơ đồ 1.1.
Mô hình đánh giá mức độ nguy cơ trong
7
ALL Sơ đồ 2.1. Thiết kế nghiên cứu
17
Biểu đồ 3.1.
Phân bố tuổi của bệnh nhân nghiên cứu
23
Biểu đồ 3.2.
Phân bố bệnh nhân theo giới
24
Biểu đồ 3.3.
Phân bố thể bệnh của bệnh nhân nghiên cứu
24
Biểu đồ 3.4.
Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng trong liệu trình điều trị
26
Biểu đồ 3.5.
Tỷ lệ % blast máu và tuỷ trong liệu trình điều trị
27
Biểu đồ 3.6.
SLTB tuỷ trong liệu trình điều trị
27
Biểu đồ 3.7.
Diễn biến nồng độ HST (g/l) trong từng đợt điều trị
34
Biểu đồ 3.8.
Diễn biến SLBC (G/l) trong từng đợt điều trị
35
Biểu đồ 3.9.
Diễn biến SLBCHTT (G/l) trong từng đợt điều trị
36
Biểu đồ 3.10.
Diễn biến SLTC (G/l) trong từng đợt điều trị
37
Biểu đồ 3.11.
Các vị trí nhiễm trùng thường gặp sau điều trị hoá chất
38
Biểu đồ 3.12.
Tỷ lệ nhiễm trùng sau từng đợt điều trị
40
Biểu đồ 3.13.
Tỉ lệ xác định được tác nhân gây nhiễm trùng
41
Biểu đồ 3.14.
Tỷ lệ các tác nhân gây nhiễm trùng phân lập được
trong cả liệu trình điều trị
42
Biểu đồ 3.15.
Thời điểm phục hồi SLBCTT
điều trị
45
Biểu đồ 3.16.
Tỷ lệ lui bệnh sau từng đợt điều trị
Biểu đồ 3.17.
Tỷ lệ lui bệnh sau cả liệu trình điều trị
0,5 G/l sau từng đợt
46
47
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
Lơxêmi cấp (LXM cấp) là một nhóm bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh
và tích luỹ trong tuỷ xương và ở máu ngoại vi những tế bào tạo máu ác tính,
những tế bào này dần dần sẽ ức chế, lấn át quá trình trưởng thành và phát
triển của các dòng tế bào máu bình thường [35]. Lơxêmi cấp được chia ra làm
hai loại: lơxêmi cấp dòng tuỷ (Acute Myelogenous Leukemia - AML) và
lơxêmi cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL) [35].
LXMc là nhóm bệnh thường gặp nhất trong các bệnh máu ác tính.
Theo Hoffbrand, tỉ lệ mắc bệnh LXM cấp ở Mỹ là là 2,3/100.000 dân,
chiếm khoảng 1,2% các bệnh ung thư [34].
Sinh bệnh học của LXM cấp gắn liền với những biến loạn nhiễm sắc
thể (NST) dẫn tới rối loạn trong quá trình tổng hợp các protein tham gia vào
quá trình phát triển và trưởng thành của các tế bào tạo máu [34].
Mục đích của điều trị LXM cấp là tiêu diệt tối đa các tế bào ác tính
nhằm tạo ra và duy trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn [32]. Hiện nay có nhiều
phương pháp điều trị LXM cấp như hóa chất, tia xạ, ghép tế bào gốc tạo máu
đồng loài phù hợp HLA, nhưng đa hóa trị liệu vẫn là phương pháp điều trị
quan trọng nhất [11], [32], [34].
Trong ALL hoá trị liệu tấn công cho phép đạt tỷ lệ lui bệnh cao [4],
[13], [24], [28], [32], [33]. Tuy vậy tình trạng tái phát khá thường gặp với
nhiều biến chứng nặng và tiên lượng xấu. Vì vậy, việc lựa chọn phác đồ điều
trị phù hợp trong ALL tái phát sẽ giúp bệnh nhân duy trì khả năng lui bệnh
lâu dài hơn. Trong trường hợp này, điều trị hoá chất với liều rất cao thường
được cân nhắc [27]. Với ALL tái phát, hyper-CVAD là một phác đồ điều trị
khá hiệu quả [26], [37], [38], [42]. Phác đồ này mới được áp dụng gần đây ở
nước ta. Do thời gian điều trị kéo dài nên việc theo dõi toàn bộ liệu trình điều
trị còn hạn chế. Vì vậy, để góp phần đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ
hyper-CVAD, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu:
“Nghiên cứu một số diễn biến lâm sàng và xét nghiệm tế bào máu
ngoại vi và tuỷ xương của bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho tái phát
điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD tại Viện Huyết học – Truyền máu
Trung ương”.
Chương 1
Tổng quan tài liệu
1.1. Dịch tễ học bệnh lơxêmi cấp
Theo Hoffbrand, tại Mỹ tỷ lệ LXM cấp trong cộng đồng là
2,3/100.000 người, chiếm khoảng 1,2% các bệnh ung thư [34]. Tỉ lệ nam/ nữ
là 2,9/1,9. Tại Việt Nam, tỉ lệ mắc bệnh LXM cấp trong cộng đồng chưa được xác định. Theo Trần Thị Minh Hương, giai đoạn 1997 – 1999 tại Viện
Huyết học Và Truyền máu, bệnh LXM cấp gặp nhiều nhất trong số các bệnh
về máu với tỷ lệ 38,5% trong đó LXM cấp dòng lympho chiếm tỷ lệ 17,3%
[3].
1.2. Bệnh nguyên, bệnh sinh bệnh lơxêmi cấp
1.2.1. Nguyên nhân gây bệnh
Trong quá trình tạo máu, sự đột biến có thể xảy ra ở bất kỳ giai đoạn
nào, tại bất kỳ dòng tế bào nào và gây nên bệnh lý tế bào tạo máu. Lơxêmi
cấp thuộc nhóm bệnh lý chỉ tăng sinh nhưng không biệt hoá [34], [76].
Hiện nay nguyên nhân gây bệnh LXM cấp vẫn chưa được xác định một
cách chính xác, các yếu tố nguy cơ gây bệnh gồm: yếu tố di truyền, phóng xạ,
hóa chất, thuốc và phơi nhiễm nghề nghiệp [25], [34], [50], [65], [76].
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh của lơxêmi cấp hiện nay vẫn chưa được xác định rõ.
Đa số các tác giả trên thế giới đều cho rằng sinh bệnh học của lơxêmi cấp gắn
liền với những biến loạn nhiễm sắc thể (NST). Các biến loạn NST này dẫn tới
rối loạn trong quá trình tổng hợp các protein tham gia vào quá trình
phát triển và trưởng thành của các tế bào tạo máu và gây ra bệnh lơxêmi cấp
[25], [34], [59], [76]. Nguyên nhân sâu xa của những biến loạn này là những
yếu tố nguy cơ ở trên.
1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh khởi phát cấp tính, biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi, hoa mắt
chóng mặt, chán ăn, sụt cân, đau các xương dài, ức, sườn, đau khớp. Ngoài ra
còn có thể gặp sốt cao kéo dài, xuất huyết, nổi hạch, ra mồ hôi nhiều [34],
[76].
Triệu chứng thực thể thường liên quan một cách chặt chẽ với quá trình
giảm sinh của các dòng tế bào tạo máu bình thường do sự tăng sinh ác tính
của các tế bào lơxêmi và sự thâm nhiễm vào các cơ quan, bao gồm: (1) Thiếu
máu; (2) Xuất huyết do số lượng tiểu cầu giảm; (3) Nhiễm trùng (NT) do
giảm số lượng và chức năng của bạch cầu hạt trung tính (BCHTT); (4) Thâm
nhiễm, trong đó nhiều bệnh nhân ALL có thâm nhiễm thần kinh trung ương
(TKTƯ) [20], [21], [34], [39], [76].
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
Máu ngoại vi bệnh nhân thường có số lượng hồng cầu (SLHC) và nồng
độ huyết sắc tố (HST) giảm, số lượng bạch cầu (SLBC) thường tăng. Bạch
cầu hạt trung tính thường có rối loạn chức năng thực bào và bất thường về
hình thái.
Đa số bệnh nhân có số lượng tiểu cầu (SLTC) giảm. [34], [76]
Tủy xương bệnh nhân thường thấy tình trạng tủy giàu tế bào trừ một số
ít trường hợp tủy nghèo hoặc mật độ bình thường. Các dòng tế bào tạo máu
bình thường bị lất át bởi những tế bào non ác tính chiếm tỷ lệ >30% các tế
bào có nhân trong tủy xương [16], [34].
Xét nghiệm tế bào di truyền và sinh học phân tử cho thấy nhiều tổn
thương NST và gen (chẳng hạn NST Ph1), có ý nghĩa tiên lượng [57], [63].
1.4. phân loại LXM cấp dòng lympho
1.4.1. Phân loại theo FAB
Lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) được chẩn đoán xác định khi tế bào
non - ác tính chiếm ít nhất 30% các tế bào có nhân trong tủy xương [16].
Phân loại ALL dựa vào đặc điểm hình thái tế bào, hóa học tế bào, miễn
dịch và những biến đổi di truyền của các tế bào non - ác tính. Phân loại về
hình thái học và hóa học tế bào dựa theo hệ thống phân loại của FAB, chia
bệnh ALL ra làm 3 thể ký hiệu là L1, L2, L3 [16].
1.4.2. Phân loại theo WHO
Bổ sung cho phân loại FAB, phân loại WHO nhấn mạnh ý nghĩa tiên
lượng của các tổn thương gen và tế bào di truyền trong LXM cấp. Trong phân
loại WHO, ALL được chẩn đoán xác định khi tế bào non - ác tính chiếm ít
nhất 20% các tế bào có nhân trong tủy xương và được xếp chung với bệnh lý
ác tính dòng lympho theo các dưới nhóm sau:
(1) ALL và u lympho tế bào tiền thân dòng B;
(2) ALL và u lympho tế bào tiền thân dòng T;
(3) U lympho và lơxêmi cấp Burkit [32], [49], [50], [76].
1.4.3. Phân loại theo dấu ấn miễn dịch
Dựa trên đặc điểm về dấu ấn miễn dịch, ALL được chia thành các dưới
nhóm chính bao gồm [15], [19]:
(1) Dòng lympho B:
B sớm (early B): hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: HLA-DR,
TdT, CD19;
B chung (common B): hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: HLADR, TdT, CD19, CD10 (CALLA)
Tiền B: hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: HLA-DR, TdT, CD19,
Ig trong bào tương;
B chín (mature B): hình thái: L3; dấu ấn miễn dịch: HLA-DR, TdT,
CD19, Ig trên bề mặt tế bào.
(2) Dòng lympho T:
Tiền T (Pre – T): hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: TdT, CD3,
CD7 ;
T chín (mature T): hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: TdT, CD3,
CD7, CD1a/2.
1.5. Điều trị lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) ở người trưởng thành
1.5.1. Nguyên tắc điều trị ALL
Hiện nay, việc điều trị ALL đa thay đổi cơ bản so với trước, nhằm đạt
mục tiêu là lui bệnh lâu dài và tiến đến khỏi bệnh [11], [24], [32], [33]. Với
các phương pháp điều trị mới, tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn lên tới 90%, tỷ lệ khỏi
bệnh đạt 25-40% [13], [28], [30]. Trên nguyên tắc, việc điều trị bao gồm các
bước sau:
(1) Đánh giá mức độ nguy cơ;
(2) Lựa chọn phác đồ đa hóa trị liệu;
(3) Thực hiện liệu trình điều trị bao gồm: điều trị tấn công, củng cố, dự
phòng xâm lấn hệ thần kinh trung ương, duy trì [11], [21], [35],
[55], [63], [64].
Mô hình đánh giá mức độ nguy cơ (theo Cancer and Leukemia
Group B - CALGB) được đưa ra dựa trên các tiêu chí: lâm sàng, miễn dịch, tế
bào di truyền, mức độ đáp ứng với điều trị tấn công. Mô hình này chia bệnh
nhân
ALL làm 2 nhóm: nhóm nguy cơ tiêu chuẩn và nhóm nguy cơ cao, trên cơ sở
đó lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp [43], [45]. Sơ đồ 1.1 dưới đây mô tả chi
tiết mô hình
đánh giá mức độ nguy cơ trong ALL.
Đặc điểm
miễn dịch
Tế bào B
trưởng
thành
Đặc điểm
lâm sàng
Đặc điểm tế
bào di truyền
Mức độ đáp
ứng điều trị
Tuổi >30
WBC >30
G/l
t(9;22) hoặc
BCR-ABL
Nguy cơ cao
t(4;11) hoặc
tái tổ hợp
gen MLL)
Không đạt
lui bệnh
hoàn toàn
sau 4 tuần
điều trị tấn
công
Tế bào tiền
B, hoặc T
Nguy cơ
tiêu chuẩn
Khác Khác Khác
Sơ đồ 1.1. Mô hình đánh giá mức độ nguy cơ trong ALL (theo CALGB) [43]
1.5.2. Hoá trị liệu
1.5.2.1. Điều trị tấn công
Mục tiêu của hoá trị liệu tấn công trong ALL nhằm đạt tình trạng lui
bệnh hoàn toàn (Complete remission – CR) về huyết học (không còn tế bào
blast trong máu và tuỷ xương (<5% blast trong tuỷ), hồi phục sinh máu bình
thường) [33], [76].
Dựa trên đặc điểm đáp ứng thuốc của ALL, thuốc hoá chất cơ sở
thường dùng trong điều trị tấn công bao gồm vincristin và prednisolon. Thử
nghiệm CALGB bổ sung anthracyclin (daunorubicin) giúp tăng tỷ lệ CR lên
70-85%. Các phác đồ hiện nay thường bổ sung thêm L-asparaginase và/hoặc
cyclophosphamid (vincristin, prednisolon, daunorubicin, asparaginase ±
cyclophosphamid) [33], [52], [53], [60], [61]. Các thể ALL tái phát hoặc
không đáp ứng với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn cần cân nhắc dùng hoá trị liệu
liều cao (ví dụ Hyper-CVAD).
Asparaginase có cơ chế tác động tương đối đặc hiệu trong ALL: là
men có nguồn gốc từ vi khuẩn, phân huỷ amino acid asparagin có trong tuần
hoàn. Tế bào ALL không có khả năng tổng hợp asparagin do đó cần
asparagin ngoại sinh để tổng hợp protein [53], [58].
Phác đồ điều trị tấn công ALL liều tiêu chuẩn thường dùng bao gồm:
(1) Prednisolon 60 mg/m2 đường uống ngày 1-7;
(2) Vincristin 2 mg đường tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22;
(3) Daunorubicin 45 mg/m2 đường tĩnh mạch (truyền trong 30 phút)
ngày 1, 8, 15, 22;
(4) L-asparaginase 5.000 IU/m2 đường tĩnh mạch (truyền trong 30
phút) ngày 15-28 [58], [60], [68], [76].
1.5.2.2. Điều trị củng cố
Trong ALL, người ta thường điều trị củng cố sau CR bằng các thuốc
không kháng chéo để tiêu diệt nốt các tế bào ung thư còn sót lại sau điều trị
tấn công [58]. Nghiên cứu trên ALL trẻ em cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều
trị củng cố. Tuy nhiên kết quả không rõ ràng với ALL người lớn. Nghiên cứu
của Anh (UKALL study group) và của Italia (GIMEMA) không cho thấy
hiệu quả rõ rệt của điều trị củng cố sớm (ngay sau khi đạt CR) cũng như
muộn (tuần 20 sau hoá trị liệu tấn công) [13], [28]. Nghiên cứu của Mỹ
(CALGB) và Đức (GMALL), ngược lại, cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị
củng cố giúp kéo dài thời gian lui bệnh và sống thêm (tương ứng là 29 và 36
tháng) so với nhóm chứng lịch sử [44], [30], [31], [33], [45]. Như vậy, vấn đề
điều trị củng cố trong ALL người lớn còn nhiều bàn cai
Các phác đồ điều trị củng cố thông thường cho ALL người lớn hiện
nay bao gồm:
(1) Với ALL nguy cơ tiêu chuẩn:
Methotrexate liều cao + L-asparaginase;
Teniposid + cytarabin.
(2) Với ALL nguy cơ cao:
Cytarabin liều cao + mitoxantron;
Methotrexate liều cao + L-asparaginase;
Cyclophosphamid + cytarabin [58], [76].
1.5.2.3. Điều trị duy trì
Nghiên cứu trên ALL trẻ em cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị duy
trì. Với ALL người lớn một số nghiên cứu như CALGB cũng cho thấy hiệu
quả của điều trị duy trì [35]. Phác đồ thường dùng bao gồm 6-mercaptopurin
hàng ngày và methotrexate hàng tuần, phối hợp với các đợt điều trị bằng
vincristin và prednisolon [34].
Cơ chế điều trị duy trì là làm tế bào ung thư phơi nhiễm lâu dài với
thuốc, do đó có thể tiêu diệt các dòng tế bào ALL kháng thuốc phân chia
chậm còn sót lại [33], [76]. Cũng vì vậy mà thường không điều trị duy trì với
ALL tế bào B trưởng thành đáp ứng điều trị tấn công tốt (là tế bào trưởng
thành có khả năng gián phân nhanh và mạnh).
Phác đồ điều trị duy trì bao gồm:
1
6-mercaptopurin 60 mg/m2/ngày uống hàng ngày;
Methotrexate 20 mg/m2 uống hàng tuần;
Điều trị duy trì kéo dài trong 2 năm [58].
1.5.2.4. Điều trị dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương
Dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương là một phương pháp điều
trị cơ bản trong ALL do tỷ lệ thâm nhiễm thần kinh trung ương khá cao
(khoảng 1/3 số bệnh nhân), nhất là ALL tế bào B trưởng thành (10% bệnh
nhân khởi phát với triệu chứng thâm nhiễm thần kinh trung ương) [20], [21].
Ưu điểm của phương pháp này được chứng minh bằng thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên có đối chứng [24], [54].
Phác đồ điều trị thường bao gồm hoá chất nội tuỷ (methotrexate,
cytarabin) và/hoặc tia xạ sọ nao, ngay khi bắt đầu hoá trị liệu tấn công. Phác
đồ dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương [58],
[76]: Methotrexate 15 mg tiêm tuỷ sống ngày 1;
Cytarabin 40 mg tiêm tuỷ sống ngày 1;
Dexamethason 4 mg tiêm tuỷ sống ngày 1.
1.5.3. Điều trị hỗ trợ
1.5.3.1. Sử dụng hợp lý các sản phẩm máu
Nếu huyết sắc tố (HST) giảm < 80 g/l cần truyền khối hồng cầu.
Truyền khối tiểu cầu nhất là khi tiểu cầu giảm nặng (< 10 G/l). Nếu bệnh
nhân có số lượng bạch cầu giảm quá nặng (< 0,5 G/l) và không đáp ứng với
điều trị kháng sinh có thể truyền khối bạch cầu hạt trung tính [34].
1.5.3.2. Chống nhiễm trùng
Nhiễm trùng cơ hội thường gặp ở bệnh nhân LXMc điều trị hoá chất:
nhiễm vi khuẩn Gram (+); nhiễm nấm (candida albica); nhiễm virus thường là
CMV, Herpes [12], [48]. Điều trị dự phòng bằng kháng sinh, -globulin miễn
dịch, truyền bạch cầu hạt trung tính nếu số lượng bạch cầu hạt < 0,5G/l [14].
Sau khi có kết quả nuôi cấy vi khuẩn, nấm và kết quả kháng sinh đồ, cần
dùng kháng sinh đặc hiệu, liều cao nhằm nhanh chóng dập tắt tình trạng
nhiễm trùng hoặc nấm. Có thể phối hợp với các chất kích thích sinh bạch cầu
hạt như G-CSF, GM-CSF [34], [45].
1.5.3.3. Ghép tế bào gốc tạo máu điều trị ALL
Ghép tế bào gốc tạo máu điều trị ALL chủ yếu là ghép đồng loại phù
hợp HLA [62]. Ngoài tác dụng điều trị hỗ trợ đơn thuần, phương pháp ghép tế
bào gốc tạo máu điều kiện hạn chế phối hợp với truyền tế bào lympho của
người cho mới được áp dụng gần đây [59], [76]. Phương pháp này cho phép
tận dụng hiệu ứng mảnh ghép chống LXM, giúp đạt được tình trạng lui bệnh
với ít biến chứng hơn ghép tế bào gốc diệt tuỷ cổ điển, đồng thời mở rộng
được phạm vi chỉ định ghép.
1.5.4. Điều trị một số thể ALL người lớn
Lựa chọn điều trị trong một số thể bệnh ALL người lớn không đáp ứng
tốt theo liệu trình hoá trị liệu thông thường được mô tả kỹ hơn dưới đây.
1.5.4.1. ALL tế bào T và tế bào tiền B
Hoá trị liệu tấn công và dự phòng xâm lấn thần kinh trung ương cho
tất cả bệnh nhân;
Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ tiêu chuẩn đạt CR được tiếp tục điều
trị củng cố và duy trì; bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao được
khuyến cáo ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại sau CR lần 1;
Điều trị củng cố hoàn tất trong vòng 6 tháng kể từ khi bắt đầu hoá trị
liệu tấn công;
Điều trị duy trì kéo dài 2 năm bằng 6-mercaptopurin và
methotrexate, xen kẽ bằng các đợt điều trị vincristin và prednisolon
[34], [41], [60].
Kết quả thử nghiệm CALGB 8811 cho thấy tỷ lệ CR là 85%, thời gian
CR trung bình là 27 tháng, tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 43 tháng là 46%
[44].
1.5.4.2. ALL tế bào B chín
Thể bệnh này tuy chỉ chiếm 5% trường hợp ALL người lớn nhưng đáp
ứng kém với hoá trị liệu liều thông thường. Người ta sử dụng 2 phác đồ chính
là B-NHL 86 và Hyper-CVAD để điều trị ALL tế bào B chín [23], [72].
1.5.4.3. ALL có NST Ph1 dương tính
Thể bệnh này chiếm 20% trường hợp ALL người lớn, bệnh nhân
thường lớn tuổi và có số lượng bạch cầu (SLBC) cao. Đa số đạt CR với hoá
trị liệu liều tiêu chuẩn nhưng tái phát rất sớm (thời gian sống thêm 8-16
tháng, chỉ có 10% sống thêm không bệnh) [29]. Do đó lựa chọn điều trị là
ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại sau khi đạt CR lần đầu [56], [57], [59].
1.5.5. Hoá trị liệu liều cao trong ALL tái phát và phác đồ hyper-CVAD
Trong quá trình điều trị các bệnh nhân ALL người lớn, tỷ lệ lui bệnh
đạt được có thể lên tới 60-80%. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân tái phát khá cao,
chiếm khoảng 30-40%, kèm theo là tiên lượng xấu. Trong những trường hợp
này người ta thường phải sử dụng các phác đồ hoá trị liệu liều rất cao nhằm
tái lập và cố gắng duy trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn [42], [46], [47]. Các
phác đồ hoá trị liệu liều cao còn được sử dụng cho các thể ALL đáp ứng kém
với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn [18], [22], [23], [27], [71].
Nguyên tắc chung của hoá trị liệu liều cao là sử dụng liệu trình điều trị
quay vòng nhiều đợt, mỗi đợt ngắn ngày nhưng hoá chất sử dụng liều rất cao.
2 phác đồ chính hiện nay là phác đồ B-NHL 86 (Đức) và Hyper-CVAD
(Trung tâm ung thư M.D. Anderson – Mỹ). Cả 2 phác đồ này đều gồm 6-8
đợt điều trị liều cao, không kèm theo điều trị duy trì. Ngoài ra, một số trung
tâm còn sử dụng phác đồ hoá chất với cytarabin (Ara-C) liều cao để điều trị
ALL tái phát.
Phác đồ hyper-CVAD bắt đầu với nghiên cứu của Murphy nhằm xây
dựng liệu trình điều trị cho trẻ bị u lympho Burkitt giai đoạn cuối [40], [51].
Tuy vậy, nhiều nghiên cứu về sau chỉ ra rằng phác đồ này cũng rất hiệu quả
trong điều trị tấn công cũng như điều trị ALL tái phát ở người lớn [42], [72].
Phác đồ hyper-CVAD sử dụng cyclophosphamid và doxorubicin liều cao
luân phiên với methotrexate liều cao và cytarabin trong 6-8 đợt điều trị [42].
Phác đồ hyper-CVAD cho phép đạt CR trên 44% trường hợp ALL tái phát và
50% trường hợp ALL kháng với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn. Tỷ lệ này ở các
nghiên cứu khác giao động từ 17-80%. Một số nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cho thấy phác đồ hyper-CVAD ưu việt hơn phác đồ Ara-C liều cao,
chủ yếu do tác động chọn lọc hơn tới các tế bào lymphoblast và ít độc tính
hơn [67], [69]. Nghiên cứu ở Trung tâm Ung thư Anderson điều trị bệnh nhân
ALL tái phát bằng phác đồ này đạt tỷ lệ lui bệnh là 44% và thời gian sống
thêm trung bình là 42 tuần. Kantarjian đa sử dụng hyper-CVAD điều trị bệnh
nhân ALL chẩn đoán lần đầu cũng cho hiệu quả rất tốt, tỷ lệ lui bệnh
đạt tới 91%, tỷ lệ sống trên 5 năm là 38%. Hiện có các nghiên cứu phối hợp
phác đồ hyper-CVAD và rituximab để điều trị ALL tế bào B, hyper-CVAD
phối hợp imatinib điều trị ALL có NST Ph1 dương tính, đều cho kết quả khả
quan [56], [57], [70], [73].
Phác đồ B-NHL 86 dùng methotrexate liều cao liên tục phối hợp với
cyclophosphamid và ifosfamid luân phiên nhau [76]. Hiện chưa có nhiều
thông tin về so sánh hiệu quả điều trị của hai phác đồ B-NHL và hyperCVAD.
1.6. Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị ALL ở Việt Nam
Tại Việt Nam, việc điều trị ALL đa có rất nhiều tiến bộ, từ áp dụng đa
hoá trị liệu cho đến tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu. Tuy nhiên, đa hoá trị
liệu vẫn là phương pháp cơ bản nhất, phù hợp nhất trong điều kiện kinh tế
của nước ta hiện nay [11].
Đa có một số nghiên cứu về điều trị ALL ở nước ta. Với điều trị ALL
trẻ em, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Minh Thi và cộng sự (2008) về
phác đồ Fralle 93 trên 128 bệnh nhi cho thấy 90,63% đạt lui bệnh hoàn toàn
(LBHT), tỷ lệ tái phát sau LBHT là 20,31% [10]. Tác giả Nguyễn Thị Trúc
Lệ và cộng sự (2008) nghiên cứu về phác đồ Fralle 2000 (sử dụng
methotrexate liều cao) trên 67 bệnh nhi ALL thấy rằng 97% đạt LBHT [7].
Tác giả Bùi Ngọc Lan và cộng sự (2006) nghiên cứu trên 55 bệnh nhi ALL
nguy cơ tiêu chuẩn cho thấy tỷ lệ LBHT sau điều trị hoá chất tấn công là
89,1%; tỷ lệ tái phát là 18,4% [6].
Về ALL người lớn, tác giả Đặng Hoàng Anh và cộng sự (2006) đa mô
tả đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của 65 bệnh nhân ALL [1]. Tác giả Bạch
Quốc Khánh và cộng sự (2004) đa nghiên cứu 71 bệnh nhân ALL người lớn
và mô tả đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh lý này [5]. Tác giả Bạch
Quốc Khánh và cộng sự (2004) cũng nghiên cứu trên 69 bệnh nhân ALL chẩn
đoán lần đầu được điều trị hoá chất tấn công với kết quả 82,6% bệnh nhân đạt
lui bệnh hoàn toàn; 5,8% đạt lui bệnh một phần (LBMP) và 11,6% không lui
bệnh (KLB) [4]. Cũng trong nghiên cứu này, tác giả Bạch Quốc Khánh cho
biết tỷ lệ tái phát sau 1-3 năm là khá cao, lên tới 56,1% [4].
Nhìn chung, các nghiên cứu về điều trị ALL ở Việt nam đều thống nhất
rằng tỷ lệ lui bệnh sau điều trị hoá chất tấn công khá cao, nhất là ở trẻ em [4],
[6], [7], [8], [10]. Mặc dù vậy, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân tái phát nhanh
chóng sau khi đạt LBHT lần đầu [4], [6], [10]. Điều này đặt ra nhu cầu
phải lựa chọn phác đồ điều trị tái tấn công cho các bệnh nhân tái phát. Một số
nghiên cứu ban đầu cho thấy hoá chất liều rất cao (chẳng hạn methotrexate
trong phác đồ Fralle 2000) cho phép đạt và duy trì tỷ lệ LBHT cao hơn, gợi ý
việc ưu tiên lựa chọn phác đồ sử dụng hoá chất liều rất cao cho ALL tái phát,
chẳng hạn phác đồ hyper-CVAD như mô tả ở trên. Tuy nhiên điều trị ALL tái
phát chưa được nghiên cứu nhiều, phần nào do việc theo dõi dọc còn gặp khó
khăn, nhất là với các phác đồ đòi hỏi điều trị nhiều đợt và kéo dài như phác
đồ hyper-CVAD.
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Gồm 36 bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) tái phát được điều
trị tại Khoa Lâm sàng bệnh máu C8, Viện Huyết học - Truyền máu Trung
ương từ tháng 1/2006 đến tháng 8/2008, đáp ứng các tiêu chuẩn sau: (1)
Được chẩn đoán ALL tái phát; (2) Tuổi từ 16 trở lên; (3) Bệnh nhân, gia đình
đồng ý và tuân theo chế độ điều trị.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu của chúng tôi thuộc loại nghiên cứu phối hợp hồi cứu và
tiến cứu. Các dữ liệu lâm sàng và xét nghiệm được xử lý thống kê so sánh
trước, trong và sau quá trình điều trị:
(1) Theo dõi sự thay đổi lâm sàng và xét nghiệm trước và sau điều trị
tái phát bằng phác đồ: Hyper – CVAD.
(2) Theo dõi tỷ lệ lui bệnh của bệnh nhân ALL tái phát sau điều trị.
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu được mô tả dưới đây.
