12. KHÁNG SINH HỌ CYCLIN

227

Kháng sinh họ cyclin

12. KHÁNG SINH HỌ CYCLIN
Mục tiêu
- Nhận diện được cấu trúc căn bản, sự liên quan giữa cấu trúc và tác động kháng khuẩn
của các kháng sinh họ tetracyclin.
- Trình bày được những kiến thức căn bản về điều chế, kiểm nghiệm các kháng sinh thông
dụng thuộc họ tetracyclin
- Vận dụng được những kiến thức về phổ tác dụng, tác dụng phụ và độc tính của các kháng
sinh thuộc họ tetracyclin trong thực hành sử dụng thuốc.

12.1. ĐẠI CƯƠNG
Kháng sinh họ cyclin bao gồm những dẫn chất của octahydronaphtacen, có hoạt phổ rộng.
Kháng sinh đầu tiên của nhóm này được phát hiện vào năm 1947 là clotetracyclin, được
phân lập từ nấm Streptomyces aureofaciens có trong đất của vùng Missouri, kế đến là
oxytetracyclin phát hiện vào năm 1949.
Nhóm này được chia thành 2 thế hệ:
- Thế hệ I gồm các chất có tác động ngắn đến trung bình như clotetracyclin, tetracyclin,
oxytetracyclin, demeclocyclin, rolitetracyclin
- Thế hệ II gồm các chất tác động kéo dài, hấp thu gần như hoàn toàn qua ruột như
doxycyclin, minocyclin
12.1.1. Cấu trúc chung

8

H3C
R1 R2 R3 R4 N CH3
H
H

7
6
3 OH
5a

5 4a

12a

9
10

4
1

11 12

OH O

OH
OH O

R5

2

O

Bảng 12.1. Cấu trúc của một số dẫn chất tiêu biểu, dùng trong trò liệu
Tên

 Thiên nhiên
Oxytetracyclin
Clorotetracyclin
Tetracyclin
Demeclocyclin
 Bán tổng hợp
Metacyclin
Doxycyclin
Minocyclin
Amicyclin
Rolitetracyclin

R1

R2

R3

R4

R5

R6

H
Cl
H
Cl

CH3

CH3
CH3
H

OH
OH
OH
OH

OH
H
H
H

NH2
NH2
NH2
NH2

H
H
H
H

= CH2
H
CH3
H
H
H

H
CH3
OH

OH
OH
H
H
H

NH2
NH2
NH2
NH2
NHX

H
H
H
NH2
H

H
H
N(CH3)2
H
H

X:

CH2

N


228

Kháng sinh họ cyclin

Một số kháng sinh có cấu trúc cyclin, nhưng tác dụng chủ yếu kháng tế bào, được dùng
làm thuốc điều trò ung thư như daunorubicin và doxorubicin (xem phần kháng sinh kháng
ung thư).
12.1.2. Danh pháp
Danh pháp của clotetracyclin theo IUPAC: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-cloro-4-dimethylamino-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydronaphtacen-2-carboxamid.
12.1.3. Điều chế
Phân lập từ vi sinh
Từ các loài Streptomyces khác nhau
Bán tổng hợp
Các chất bán tổng hợp thường đi từ các chất thiên nhiên (clotetracyclin hoặc tetracyclin),
trong đó:
- Vò trí 2: ï thay thế trên nhóm carboxamid (rolitetracyclin)
- Vò trí 6: loại nhóm hydroxyl hoặc methyl (metacyclin, minocyclin, doxycyclin)
- Vò trí 7: loại nhóm halogen, amin hóa (minocyclin)
- Vò trí 9: amin hóa (amicyclin)
Tổng hợp toàn phần
Một số cyclin có thể tổng hợp toàn phần bởi các các tác giả như WOODWARD, CONNOVER,
MUXFELDT, BARTON, HASSAL, KAMETANI... nhưng khó áp dụng trong sản xuất vì quá trình
tổng hợp khá phức tạp và hiệu suất không cao.
N
N

O

COOH

TBSO
TBSO

OCH 3

O
O

+

TBSO
TBSO

N

O

O

N

O

OBn

OBn

O

N

BnO

N

O

2. TFA

O

N

1. LiOTf
TBSO
OH
TBSO
O

N

OBn

O

OBn

OPh
OBn O

OTBS

O
BnO

N

N
O

OH

O

OTBS

OH

1. HF
N

OBn O

O

+

OBn

2. H2/Pd
OH O

OH
OH O
doxycyclin

Sơ đồ 12.1. Qui trình tổng hợp toàn phần doxycyclin

NH 2
O


229

Kháng sinh họ cyclin

12.1.4. Tính chất lý hóa
- Các tetracyclin có màu vàng nhạt đến vàng sậm, vò đắng.
- Dạng base ít tan trong nước, tan trong alcol và các dung môi hữu cơ. Dạng muối có tính
tan ngược lại.
- Năng suất quay cực: tả triền và giá trò tương đối cao.
- Phát huỳnh quang trong môi trường kiềm
- Nhóm dimethylamin ở vò trí 4 làm cho sản phẩm có tính kiềm, trong khi đó các nhóm
phenol và enol có tính acid nhẹ.
- Các cyclin cho phản ứng alcaloid với acid picric, iodomercuric, iodoiodid...
- Tan được trong dung dòch kiềm và phản ứng tạo tạo màu với Fe3+
- Kết hợp với các ion hóa trò 2 và 3, thường nhất là Fe 3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+, tạo các

phức chelat không tan, kém hấp thu qua ruột.
- Kém bền với nóng ẩm và ánh sáng chiếu trực tiếp, dẫn đến sự phân hủy thuốc, tạo
thành một số dẫn chất như anhydrotetracyclin 4-epitetracyclin, anhydro 4-epitetracyclin
có độc tính cao trên thận.
12.1.5. Kiểm nghiệm
Đònh tính
- Phản ứng màu: để phân biệt nhanh có thể dựa vào phản ứng tạo màu với acid sulfuric
đậm đặc sau đó pha loãng với nước, hoặc phản ứng với dung dòch kẽm 50 %.
Bảng 12.2. Phản ứng màu của các tetracyclin
Sản phẩm
Clotetracyclin
Demeclotetracyclin
Doxycyclin
Oxytetracyclin
Tetracyclin

Acid sulfuric đậm đặc
Xanh dương → xanh lá → nâu
Tím → vàng
Vàng
Đỏ → vàng
Tím đỏ → vàng

D.d kẽm clorid 50 %
Đỏ thẫm
Tím
Vàng

- Phản ứng phát huỳnh quang: hòa tan chế phẩm trong dung dòch NaOH loãng, thấm lên
giấy lọc và sấy ở 60 oC, soi dưới đèn UV 365 nm: các vết chấm phát huỳnh quang vàng

hoặc xanh lơ.
- Quang phổ IR
- Sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Đònh lượng
Phương pháp vi sinh
- Phương pháp khuếch tán trên thạch
- Phương pháp đo độ đục.
Phương pháp hóa lý
- Phương pháp đo huỳnh quang
- Phương pháp so màu
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
- Phương pháp đònh lượng trong môi trường khan


230

Kháng sinh họ cyclin

12.1.6. Dược động học
- Dạng muối (hydroclorid) được hấp thu nhanh qua hệ tiêu hóa, tốt nhất là môi trường
acid dạ dày, kém hơn ở ruột non.
- Hấp thu tốt nhất là minocyclin (100%), doxycyclin (95%); hấp thu trung bình là
tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%); hấp thu thấp nhất là clotetracyclin (30%).
- Thức ăn ảnh hưởng rất nhiều đến sự hấp thu của các cyclin trừ minocyclin và
doxycyclin. Các yếu tố làm giảm sự hấp thu của thuốc ở ruột như pH kiềm, các ion kim
loại hóa trò II và III. Gốc phosphat làm tăng sự hấp thu.
- Tích lũy trong hệ võng mạc nội mô, lách, tủy xương, ngà răng, men răng, qua được
nhau thai, sữa mẹ, các mô và dòch cơ thể nhưng kém vào dòch não tủy.
- Đào thải chủ yếu qua nước tiểu (người suy thận thuốc tích lũy lâu trong cơ thể) và
phân. Ngoại trừ minocyclin chủ yếu thải qua mật.

12.1.7. Phổ kháng khuẩn
Nhóm tetracyclin có tác động kìm khuẩn (bacteriostatic), độ nhạy cảm và sự đề kháng
giữa các chất trong cùng nhóm, nói chung tương tự nhau. Tuy nhiên, minocyclin là chất có
hiệu lực mạnh nhất, kế đến là doxycyclin, yếu nhất là tetracyclin và oxytetracyclin.
Các cyclin có hoạt phổ rộng không chỉ trên vi khuẩn gram dương và gram âm, mà còn trên
một số mầm nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium, có hoạt tính
yếu trên vi nấm Candida, tác động ức chế gián tiếp sự phát triển của amib ruột.
Kháng sinh nhóm nầy tác động trên vi khuẩn gram dương ở liều thấp hơn so với vi khuẩn
gram âm, nhưng thực tế ít dùng điều trò nhiễm khuẩn gram dương do các chủng này đềà
kháng nhanh với thuốc.
12.1.8. Cơ chế tác động
Tất cả các cyclin có tác động kìm khuẩn, ngoại trừ minocyclin có tác động diệt khuẩn.
Các cyclin kết dính với tiểu thể 30S của ribosom sau khi đi qua màng tế bào của vi khuẩn.
Sự kết dính này dẫn đến ngăn cản ARN-t kết hợp với ARN-m, cuối cùng acid amin khôâng
được phóng thích tại ribosom, do vậy sự tổng hợp protein bò ức chế.
12.1.9. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
7

H3C
CH3
N
H 5 H
3 OH

6

8

4a
12a

5a

9
10

11 12

OH O

4
1

OH
OH O

R

2

O

- Tính thân dầu càng mạnh, tác dụng kháng khuẩn và dược động học càng tăng.
- Vòng A / B cis, C12a mang nhóm OH α làm tăng tác dụng kháng khuẩn.
- Nhóm N(CH3)2 ở vò trí 4 hướng trục (cấu hình S của C 4) có tác dụng, nhưng khi epimer
hóa tác dụng giảm đến 90%.
- Nhóm alkyl cồng kềnh gây bất lợi cho tác động của thuốc.
- Nhóm CH3 (α) và OH (β) ở vò trí 6 trong đa số các tetracyclin là không cần thiết.

231

Kháng sinh họ cyclin

- Các nhóm thế trên N của carboxamid (C2) không làm tăng độ nhạy cảm của thuốc
nhưng tăng dược động hoặc tăng độ tan. Ngược lại nếu thay bằng nhóm nitril hoặc
carboxymethyl thì không thuận lợi về mặt tác dụng.
- Các phức hợp với cation đa hóa trò không có tác dụng.
12.1.10. Chỉ đònh
Các cyclin được lựa chọn để trò nhiễm Mycoplasma pneumonia, Rickettsia, Vibro và
Chlamydia (viêm cổ tử cung, đường tiểu, trực tràng, mào tinh hoàn, hột xoài, mắt hột)
Các cyclin còn được dùng để thay thế penicillin trong điều trò bệnh than, giang mai, lậu,
nhiễm trùng hô hấp do H. influenza.
Trò nhiễm Brucella, dòch hạch (phối hợp aminosid)
Đôi khi dùng trò Protozoa như Etamoeba histolytica, Plasmodium falciparum,
Chỉ đònh đặc biệt đối với mụn trứng cá...
12.1.11. Tác dụng phụ
Phản ứng quá mẫn như: sốt, ban đỏ (hiếm gặp)
Gây rối loạn đường tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy
Gây viêm tónh mạch huyết khối khi dùng dạng IV, đau nơi chích khi dùng dạng IM
Sử dụng lâu dài kháng sinh cyclin, có nguy cơ gây rối loạn tạp khuẩn ruột. Trường hợp
nặng nhiễm Clostridium difficile gây chứng viêm ruột màng giả.
Trên gan: độc cho gan khi dùng liều cao (> 4g/ngày)
Trên xương và răng: tạo phức hợp cyclin-calcium-orthophosphat, gây đổi màu răng, hư
men răng, trẻ chậm phát triển hệ xương.
Trên thận: rối loạn chức năng thận, suy thận khi dùng cyclin kém phẩm chất.
Trên da: tăng sự nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng khi tiêáp xúc lâu dài
Trên tiền đình: chóng mặt, mất sự điều hòa, buồn nôn ói mửa (minocyclin)
12.1.12. Tương tác thuốc
Các chế phẩm của sữa, sắt, các thuốc dạ dày loại antacid... làm giảm hấp thu các cyclin

ngoại trừ doxycyclin, minocyclin ít bò ảnh hưởng bỡi các yếu tố trên.
Phenyltoin và các barbiturat giảm tác dụng của cyclin do tăng cảm ứng men gan.
12.2. MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH
TETRACYCLIN
HO CH3
H

H3C
CH3
N
H
OH
NH2

OH O

C22H24N2O8

OH
OH O

O

P.t.l: 444,4

Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-naphthacen-2-carboxamid


232

Kháng sinh họ cyclin

Điều chế
-

Phương pháp vi sinh: phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces aureofaciens,
Streptomyces rimosus, Streptomyces viridofaciens.
Phương pháp bán tổng hợp: loại nhóm clor từ clorotetracyclin bằng cách hydrogen hóa
với sự có mặt của Pd/C. Phương pháp này không hiệu quả bằng phương pháp lên men
vi sinh.

Tính chất
Bột kết tinh vàng, không mùi, bền vững trong không khí, nhưng bò phân hủy khi chòu tác
động của ánh sáng làm cho sản phẩm có màu vàng sậm.
Hoạt tính bò ảnh hưởng khi ở dạng dung dòch có pH dưới 2 và bò phân hủy nhanh trong
dung dòch hydroxyd kiềm.
Kiểm nghiệm
Đònh tính
-

Sắc ký lớp mỏng
Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu đỏ tím, thêm nước chuyển màu vàng
Không cho phản ứng của ion clorid.

Thủ tinh khiết
Tạp chất liên quan: 4-epitetracyclin, anhydrotetracyclin, 4-epi anhydrotetracyclin, 2acetyl-2-dicarboxamidotetracyclin
Đònh lượng
Phương pháp sắc ký lỏng. Hoạt lực: ≥ 870 mcg/mg tính trên chất base khan nước.
Chỉ đònh
Ngoài công dụng nêu trong phần đại cương, tetracyclin còn dùng điều trò viêm loét dạ dày

do Helicobacter pylori.
Tetracyclin điều trò tốt đối với trường hợp nhiễm Toxoplasma.
CLOTETRACYCLIN HYDROCLORID
Cl HO CH3
H

OH O

C22H23ClN2O8,HCl

H3C
CH3
N
H
OH
OH
OH O

NH2
O

.HCl

P.t.l: 515,3

Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-cloro-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo naphthacen-2-carboxamid
Điều chế
Phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces aureofaciens.
Người ta cũng đã phân lập được bromtetracyclin từ môi trường nuôi cấy Streptomyces

233

Kháng sinh họ cyclin

aureofaciens, chất này có tác dụng tương tự clotetracyclin.
Tính chất
Bột vàng, tan nhẹ trong nước và alcol, tan trong dung dòch kiềm và carbonat.
Kiểm nghiệm
Đònh tính
Sắc ký lớp mỏng
Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu xanh dương đậm, chuyển thành xanh lá cây hơi
xanh dương, thêm nước chuyển thành màu nâu nhạt.
Cho phản ứng của ion clorid.
Đònh lượng
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Chỉ đònh
Tương tự tetracyclin. nhưng nhiều tai biến hơn, hấp thu kém, thời gian bán thải ngắn (5
giờ) và nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp hơn (3 mcg/ml).
OXYTETRACYCLIN
HO CH3 OH N(CH3)2
H
H
OH
OH
NH2
HO OH
HO OH
O
.2H2O

OH
OH

C22H24N2O9

P.t.l: 460,4

Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro3,5,6,10, 12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-naphthacen-2-carboxamid.
Tên khác: 5-hydroxytetracyclin
Điều chế
Phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces rimosus
Tính chất
-

Dạng base ít tan trong nước, dạng hydroclorid có vò đắng hơn và tan trong nước
Kết hợp với K+ tạo các phenolat ở các oxy 1, 12a, 12 và 11.
Tạo muối hydroclorid với acid hydrocloric ở nhóm 4-dimethylamino.
Cả hai dạng mất hoạt tính nhanh trong môi trường kiềm và các dung dòch pH < 2.

Kiểm nghiệm
Đònh tính
-

Sắc ký lớp mỏng
Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu đỏ sậm, thêm nước chuyển thành vàng.
Không cho phản ứng của ion clorid.


234

Kháng sinh họ cyclin

Đònh lượng
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Chỉ đònh: Tương tự tetracyclin.
DEMECLOCYCLIN HYDROCLORID
Cl HO H

H3C
CH3
N
H
H
OH
OH
OH O

OH O

NH2
.HCl

O

C21H21ClN2O8,HCl;

P.t.l: 501,3

Tên khoa học: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-clo-4-dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo naphthacen-2-carboxamid.
Tên khác: 7-clo-6-demethyltetracyclin

Điều chế
Năm 1957, Mc Cormick phân lập được demeclocyclin từ môi trường nuôi cấy chủng
Streptomyces aureofaciens đột biến, đến năm 1959 chất nầy được đưa vào sử dụng.
Tính chất
Do cấu trúc có vài thay đổi nên demeclocyclin có thêm vài đặc điểm riêng sau:
- Bền vững hơn trong môi trường acid lẫn kiềm và các dòch của cơ thể. Thời gian bán
thải dài 12 giờ.
- Làm tăng sự cảm quang hơn so với các chất trong cùng nhóm.
- Hoạt lực tăng hơn: 300 mg demeclocyclin tương đương 500 mg tetracyclin.
Kiểm nghiệm
Đònh tính
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng với H2SO4 đậm đặc cho màu tím, thêm nước chuyển thành vàng.
- Phản ứng của ion clorid.
Đònh lượng
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
DOXYCYCLIN
H CH3 OH N(CH3)2
OH

OH O

C22H24N2O8,H2O

OH
OH O

NH2
O

P.t.l: 462,5

Tên khoa học: (4S,4aR,5s,5aR,6R,12aS)-4-dimethylamino-1,4,4a,5,6,11,12a-octahydro-3,


235

Kháng sinh họ cyclin

5,10,12,12a-pentahydroxy -6α-methyl-1,11-dioxo-2-naphtacen carboxamid.
Tên khác: 6-deoxy-5-oxytetracyclin
Doxycyclin có 2 đồng phân epi 6α và 6β, trong đó đồng phân epi 6α mạnh hơn gấp 6 lần.
Điều chế
Bán tổng hợp bằng sự hyrdo hóa xúc tác dưới áp suất metacyclin (6-deoxy-6-demethyl-6methylene-5-oxytetracyclin).
CH2 OH
H

N(CH 3) 2
OH

R

S

OH
H

R-SH

N(CH3 )2

OH

NH 2
OH

O

OH
OH O

NH 2

O

OH

O

metacyclin

OH
OH O
(I)

H CH3 OH
(I)

H2

O

N(CH 3) 2
OH
NH 2

Ni Raney
OH

O

OH
OH O

O

Sơ đồ 12.2. Điều chế doxycyclin dược dụng
Tính chất
Bột tinh thể màu vàng. Tan rất ít trong nước, tan nhiều trong acid loãng hoặc hydroxyd
kiềm loãng, tan vừa phải trong acol, không tan trong cloroform và ether. Sự thiếu nhóm
hydroxyl ở vò trí 6 làm cho doxycyclin bền vững trong môi trường acid và kiềm.
Kiểm nghiệm
Đònh tính
Sắc ký lớp mỏng
Phản ứng với H2SO4 cho màu vàng.
Không cho phản ứng của ion clorid.
Đònh lượng
Phương pháp sắc ký lỏng
Dược động học
Hấp thu nhanh và gần như trọn vẹn (90 %) ít bò ảnh hưởng bởi thức ăn và các chế phẩm
sữa, do vậy liều dùng thấp hơn so với các cyclin khác.

Thời gian bán thải dài từ 15-20 giờ.
Chỉ đònh
Hoạt tính và chỉ đònh giống như các cyclin khác.


236

Kháng sinh họ cyclin

Kháng vi khuẩn gram dương 2 lần mạnh hơn tetracyclin, cá biệt có thể lên đến 10 lần
trong trường hợp Streptococcus viridans. Ngoài ra vài chủng Sterptococcus faecalis đề
kháng với các tetracyclin khác vẫn còn nhạy cảm với doxycyclin.
Trên vi khuẩn gram âm, doxycyclin cũng có hoạt tính mạnh hơn 2 lần so với tetracyclin.
Doxycyclin là thuốc lựa chọn đầu tiên cho trường hợp “tiêu chảy của người đi du lòch” do
nhiều mầm vi khuẩn khác nhau gây ra. Doxycyclin còn là thuốc tốt nhất trong nhóm cyclin
trò vi khuẩn yếm khí và được dùng phòng bệnh do leptospirosis
Dùng thay thế penicillin để trò Treponema palladium và Neiseria gonorrhea khi người bệnh
bò chống chỉ đònh với penicillin.
MINOCYCLIN HYDROCLORID
(CH3)2N

H

H

N(CH3)2
OH
NH2

OH

OH O

OH O

.HCl

O

C23H28ClN3O7

P.t.l: 494,9

Tên khoa học: (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphtacen carboxamid.
Tên khác: 7-dimethyl-6-deoxy-6-demethyl tetracyclin
Điều chế
Đi từ nguyên liệu là 6-demethyltetracyclin, phản ứng với dibenzylazodicarboxylat thu
được 7-{1,2-bis (carbobenzoxy)hydrazino}-6-demethyltetracyclin. Hydro hóa chất tạo
thành với xúc tác của palladium và formaldehyd tạo minocyclin. Sau cùng tạo muối
hydroclorid.
OH
H

BzOOCHN

N(CH3)2
H
OH
NH2

OH O

OH
OH O

BzOOC-N
BzOOC-N

O

N

COOBz
OH
H

H

N(CH3)2
OH
NH2

OH O

OH
OH O

O

6-demethyltetracyclin
(CH3)2N

H2/HCHO

H

H

N(CH3)2
OH
NH2

HCl
OH O

OH
OH O

O

.HCl

Sơ đồ 12.3. Tổng hợp minocyclin
Tính chất
Bột kết tinh, không mùi, màu vàng, vò đắng nhẹ. Hút ẩm nhẹ, bền trong không khí khô.
nh sáng trực tiếp và ẩm làm cho chế phẩm bò sẫm màu.
Hoạt tính bò ảnh hưởng do sự epime hóa. Bền vững trong môi trường acid và base.


237

Kháng sinh họ cyclin

Kiểm nghiệm
Đònh tính
Sắc ký lớp mỏng
Phản ứng với H2SO4 cho màu vàng sáng, thêm nước trở thành vàng nhạt.
Cho phản ứng của ion clorid.
Đònh lượng
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
Dược động học
- Hấp thu tốt bằng đường uống và đạt nồng độ rất cao trong huyết tương, ít bò ảnh hưởng
bởi thức ăn và các chế phẩm có sữa cũng như các antacid và các chế phẩm có sắt.
- Kết hợp với protein huyết tương khoảng 70 %
- Thời gian bán thải dài; 11-17 giờ.
- Bài xuất qua nước tiểu với khoảng 10 % không bò biến đổi, thời gian bán thải kéo dài
hơn ở người suy thận.
Chỉ đònh
So với tetracyclin, tác dụng của minocyclin có nhiều thuận lợi hơn trên một số chủng:
Gram dương (mạnh hơn 2-4 lần), trên Streptococcus viridans (mạnh hơn 8 lần), riêng trên
Streptococcus faecalis tác dụng yếu như tetracyclin; gram âm (mạnh hơn 2-4 lần), có hiệu
quả đặc biệt trên Mycobacterium marinum.
Minocyclin bò vi khuẩn đề kháng ở mức độ thấp, ngay cả với Staphylococci.
Độc tính về nhạy cảm với ánh sáng và rối loạn đường tiêu hóa thường ít hơn các cyclin
khác.
ROLITETRACYCLIN
H3C OH
H

OH O

N(CH3)2

OH
H
N
OH
OH O
O
H

C27H33N3O8
Tên khác: N-(1-pyrolidinylmethyl) tetracyclin

N

P.t.l: 527.57

Cấu trúc
Roliteracyclin có cấu trúc tương tự tetracyclin nhưng R1 = 1-pyrolidinyl methyl. Trong
dược phẩm dùng rolitetracyclin base hoặc dạng muối nitrat.
Điều chế
Hòa tan tetracyclin, formaldehyd và pyrolidin trong dung môi hữu cơ, phản ứng ngưng tụ
xảy ra dẫn đến sự tạo thành rolitetracyclin kết tủa.
Tính chất
Bột kết tinh vàng nhạt, mùi đặc biệt giống amin rất dễ tan trong nước (1 g / 0,8 ml nước).


238

Kháng sinh họ cyclin

Nhóm pyrolidinyl methyl làm tăng độ tan của chế phẩm khoảng 2500 lần (1 g tetracyclin

base tan trong 2500 ml nước), dung dòch trong nước gần như trung tính, ít kích ứng nơi tiêm
do vậy rolitetracyclin được dùng để pha tiêm.
H 3 C OH
H

H

N(CH 3) 2
OH

H3 C OH
H

HCHO/pyrrolidin

NH 2
OH

OH
OH O

O

OH

O

O

H

N(CH 3 )2
OH
H
N

OH
OH O

N

O

Chất nầy được chuyển hóa trong cơ thể thành tetracyclin, nên được xem như là tiền chất
của tetracyclin.
HO CH3
H

H3 C
CH3
N
H
OH

HCHO /
HNRR'

HO CH 3
H

NH 2
OH

O

OH
OH O

O

OH

O

H 3C
CH 3
N
H
OH
H
N
OH
OH O
O

R
N

R'

lymecyclin: R = lysin, R1 = H
rolitetracyclin: RR' = pyrrolidin

Dược động học
- Bài xuất qua thận nhiều hơn qua mật và ruột nên ít ảnh hưởng đến hệ vi sinh ruột.
- Thời gian bán thải: 4-6 giờ
- Nồng độ trong huyết thanh 3 mcg/ml sau khi tiêm bắp 0,15 g rolitetracyclin.
Chỉ đònh
Xem phần đại cương, dùng tiêm bắp hoặc tiêm tónh mạch
amicyclin...............................................228
minocyclin.....................................227, 228
clotetracyclin.........................................227
MINOCYCLIN......................................236
CLOTETRACYCLIN...........................232
oxytetracyclin........................................227
demeclocyclin........................................227
OXYTETRACYCLIN...........................233
DEMECLOCYCLIN.............................234
rolitetracyclin.................................227, 228
doxycyclin.....................................227, 228
ROLITETRACYCLIN..........................237
DOXYCYCLIN.....................................234
tetracyclin..............................................227
metacyclin..............................................228
TETRACYCLIN...................................231