Tài liệu Kháng sinh nhóm cyclin docx

1
2
ĐẠI CƯƠNG
• Gồm những dẫn chất của octahydronaphtacen.
• Có hoạt phổ rộng.
• Kháng sinh đầu tiên được phát hiện là
Clotetracyclin (1947); Oxytetracyclin (1949)
• Nhóm này được chia thành 2 thế hệ:
• Thế hệ I : có tác động ngắn đến trung bình
(clotetracyclin, tetracyclin, oxytetracyclin,
demeclocyclin, rolitetracyclin);
• Thế hệ II : có tác động kéo dài, hấp thu gần
như hoàn toàn qua ruột (doxycyclin,
minocyclin)
3
CẤU TRÚC
R
6
R
1
O
OH
D
C
B
A
1
2
3
4
5

6
7
8
9
10
11 12
4a
12a
5a
11a
R
3
R
4
R
5
OH
R
2
H
N(CH
3
)
2
OH
O
H
OH
CO
4

TÍNH CHẤT LÝ HÓA
• Phát huỳnh quang trong môi trường kiềm.
• Nhóm dimethylamin ở vị trí 4 → tính kiềm.
• Các nhóm phenol và enol → tính acid nhẹ.
• Cho phản ứng alcaloid với acid picric,
iodomercurid, iodoiodid
• Cho phản ứng tạo màu với Fe
3+
R
6
R
1
O
OH
D
C
B
A
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12
4a

12a
5a
11a
R
3
R
4
R
5
OH
R
2
H
N(CH
3
)
2
OH
O
H
OH
CO
5
TÍNH CHẤT LÝ HÓA
• Kết hợp với các ion hóa trị 2 và 3 (Fe
3+
, Cu
2+
,
Fe

2+
, Co
2+
, Zn
2+)
→ phức chelat không tan, kém
hấp thu qua ruột.
• Nóng ẩm và ánh sáng chiếu trực tiếp → phân
hủy thuốc → các dẫn chất anhydrotetracyclin
4-epitetracyclin, anhydro 4-epitetracyclin có
độc tính cao trên thận.
6
KIỂM NGHIỆM
Định tính
• Phản ứng phát huỳnh quang: dd chế phẩm /
NaOH loãng → phát huỳnh quang vàng hoặc
xanh lơ ở đèn UV 365nm
• Quang phổ IR
• Sắc ký lớp mỏng (SKLM), sắc ký lỏng hiệu
năng cao (HPLC)
7
KIỂM NGHIỆM
Định tính
• Phản ứng màu: tạo màu với H
2
SO
4
đđ,
phản ứng với dd ZnCl
2

50 %.
Đỏ thẩm
-
Tím
Vàng
Xanh dương → xanh lá → nâu
Vàng
Đỏ → vàng
Tím đỏ → vàng
Clotetracyclin
Doxycyclin
Oxytetracyclin
Tetracyclin
D.d ZnCl
2
50 %
Acid sulfuric đậm đặcSản phẩm
8
KIỂM NGHIỆM
Định lượng
• Phương pháp vi sinh học
- Phương pháp khuếch tán trên thạch
- Phương pháp đo độ đục.
• Phương pháp hóa lý
- Phương pháp đo huỳnh quang
- Phương pháp so màu
- HPLC
- Phương pháp định lượng trong môi trường
khan
9

DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hấp thu
• Dạng muối (hydroclorid) được hấp thu
nhanh trong môi trường acid dạ dày.
• Hấp thu tốt nhất là minocyclin (100%),
doxycyclin (95%);
Hấp thu trung bình là tetracyclin,
oxytetracyclin (60-80%);
Hấp thu thấp nhất là clotetracyclin (30%).
• Các yếu tố làm giảm sự hấp thu: pH kiềm,
các ion kim loại hóa trị II và III.
• PO
4
3-
làm tăng sự hấp thu.
10
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Phân phối
• Tích lũy trong hệ võng mạc nội mô, lách,
tủy xương, ngà răng, men răng, qua được
nhau thai, sữa mẹ, các mô và dịch cơ thể
nhưng kém vào dịch não tủy.
Thải trừ
• Đào thải chủ yếu qua nước tiểu (người
suy thận thuốc tích lũy lâu trong cơ thể)
và phân.
• Minocyclin chủ yếu thải qua mật.
11
PHỔ KHÁNG KHUẨN
• Tác động kìm khuẩn (bacteriostatic),

• Minocyclin > doxycyclin > tetracyclin và
oxytetracyclin.
• Phổ rộng:
- Gr (+), Gr (-);
-Mầm nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia,
Mycoplasma, Plasmodium, virus.
-Yếu trên vi nấm (Candida)
- Ức chế gián tiếp amib ruột.
12
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
• Trừ minocyclin, các cyclin có tác động kìm
khuẩn.
• Kết dính với tiểu đơn vị 30s của ribosom →
ngăn cản ARN-t kết hợp với ARN-m →ức
chế sự phóng thích acid amin tại ribosom,
→ sự tổng hợp protein bịức chế.
13
CHỈ ĐỊNH
• Trị viêm cổ tử cung, đường tiểu, trực tràng,
mào tinh hoàn, hột xoài, mắt hột
• Dùng để thay thế PNC trong điều trị bệnh
than, giang mai, lậu, nhiễm trùng hô hấp do
H. influenza.
• Trị nhiễm Brucella, dịch hạch
• Đôi khi dùng trị Protozoa như Etamoeba
histolytica, Plasmodium falciparum,
• Chỉ định đặc biệt đối với mụn trứng cá
• Phối hợp kháng sinh khác trong điều trị H.
pylori
14

TÁC DỤNG PHỤ
• Phản ứng quá mẫn: sốt, ban đỏ
• Gây rối loạn đường tiêu hóa
• Gây viêm tĩnh mạch huyết khối khi dùng dạng
IV, đau nơi chích khi dùng dạng IM
• Rối loạn tạp khuẩn ruột. Trường hợp nhiễm
Clostridium difficile nặng gây chứng viêm
ruột màng giả.
15
TÁC DỤNG PHỤ
• Trên gan: độc cho gan (> 4g/ngày)
• Trên xương và răng: tạo phức hợp cyclin -
calcium-orthophosphat → vàng răng.
• Trên thận: rối loạn chức năng thận, suy
thận khi dùng cyclin kém phẩm chất (dạng
epi).
• Trên da: tăng sự nhạy cảm với ánh sáng,
tổn thương da nặng khi tiêp xúc lâu dài
• Trên tiền đình: chóng mặt, mất sự điều
hòa, buồn nôn ói mửa (minocyclin)
16
TƯƠNG TÁC THUỐC
• Các chế phẩm của sữa, sắt, các thuốc dạ
dày loại antacid làm giảm hấp thu các
cyclin, trừ doxycyclin, minocyclin
• Phenyltoin và các barbiturat giảm tác dụng
của cyclin do tăng cảm ứng men gan.
17
MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH - TETRACYCLIN
H

H
O
OH
D
C
B
A
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12
4a
12a
5a
11a
NH
2
OH
CH
3
H
N(CH
3

)
2
OH
O
H
OH
CO
OH
H
18
MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH - TETRACYCLIN
Chỉ định
• Trị viêm loét dạ dày do Helicobacter pylori.
• Đạt hiệu quả điều trị tốt đối với trường hợp
nhiễm Toxoplasma.
19
MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH – CLOTETRACYCLIN.HCl
H
Cl
O
OH
D
C
B
A
1
2
3
4
5

6
7
8
9
10
11 12
4a
12a
5a
11a
NH
2
OH
CH
3
H
N(CH
3
)
2
OH
O
H
OH
CO
OH
H
, HCl
20
MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH – DOXYCYCLIN

Kiểm nghiệm
Định tính
-Sắc ký lớp mỏng
-Phản ứng với H
2
SO
4
đđ → màu vàng.
- Không cho phản ứng của ion clorid.
Định lượng
-HPLC
Dược động học
-Hấp thu nhanh, ít bịảnh hưởng bởi thức ăn .
-T
1/2
= 15 - 20 giờ.
21
MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH – DOXYCYCLIN
Chỉ định
- Tác dụng mạnh trên vi khuẩn Gr (+) và Gr (-)
- Tác dụng một số chủng Sterptococcus
faecalis đề kháng với các cycline khác
- Được lựa chọn đầu tiên cho trường hợp “tiêu
chảy của người đi du lịch”
- Tác dụng tốt trên vi khuẩn yếm khí , phòng
bệnh do leptospirosis.
- Dùng thay thế penicillin để trị Treponema
palladium và Neiseria gonorrhea
22
MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH – MINOCYCLIN.HCl

7
6
OH
O
CONH
2
OH
N(CH
3
)
2
O
OH
OH
(CH
3
)
2
N
, HCl
Kiểm nghiệm
Định tính
-Phản ứng với H
2
SO
4
→ màu vàng sáng
-Cho phản ứng của ion clorid.
Định lượng
-HPLC

23
MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH – MINOCYCLIN.HCl
Dược động học
-Hấp thu tốt, ít bịảnh hưởng bởi thức ăn và
các chế phẩm có sữa cũng như các antacid
và các chế phẩm có sắt.
-Thời gian bán thải kéo dài hơn ở người suy
thận.
Chỉ định
-Tác dụng mạnh trên Gr (+), Streptococcus
viridans, Gr (-), Mycobacterium marinum.
-Ít bị đề kháng
- Độc tính thấp