Tìm hiểu thành phần hóa học của một số cây thuốc chi hedyotis mọc ở việt nam và điều chế một số dẫn xuất thioflavon từ các flavon cô lập được

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

&&&
PHẠM NGUYỄN KIM TUYẾN

TÌM HIỂU THÀNH PHẦN HÓA HỌC
CỦA MỘT SỐ CÂY THUỘC CHI HEDYOTIS
MỌC Ở VIỆT NAM VÀ ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT
THIOFLAVON TỪ CÁC FLAVON CÔ LẬP ĐƯC

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2008


ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

&&&

PHẠM NGUYỄN KIM TUYẾN

TÌM HIỂU THÀNH PHẦN HÓA HỌC
CỦA MỘT SỐ CÂY THUỘC CHI HEDYOTIS
MỌC Ở VIỆT NAM VÀ ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT
THIOFLAVON TỪ CÁC FLAVON CÔ LẬP ĐƯC

CHUYÊN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ
MÃ SỐ: 62 44 27 01
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS. TS. NGUYỄN KIM PHI PHỤNG
2. PGS. TS. PHẠM ĐÌNH HÙNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2008


CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc.
*****

LỜI CAM ĐOAN

Luận án Tiến Só Khoa Học Hóa Học: “Tìm hiểu thành phần hóa học của một
số cây thuộc chi Hedyotis mọc ở Việt Nam và điều chế một số dẫn xuất thioflavon
từ các flavon cô lập được” do tôi thực hiện. Theo sự hiểu biết của tôi, cũng như từ
các tài liệu tham khảo cung cấp bởi phần mềm Scifinder, các kết quả nghiên cứu
trong luận án nầy là mới, chưa được các tác giả khác công bố ở Việt Nam và trên
thế giới.

TP. Hồ Chí Minh, ngày 25 tháng 04 năm 2008
Nghiên cứu sinh

Phạm Nguyễn Kim Tuyến


Lời cảm ơn
Xin chân thành cảm ơn:
- DANIDA đã hỗ trợ kinh phí thông qua chương trình học bổng
ENRECA (GS.TS. Erik. W. Thulstrup và TS. Hoàng Ngọc Cường điều phối
chương trình).

- PGS.TS. Nguyễn Kim Phi Phụng đã tận tình hướng dẫn, truyền đạt
những kinh nghiệm quý báu, hỗ trợ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trên con
đường học tập và nghiên cứu khoa học trong nhiều năm qua. Cô luôn bên cạnh
động viên, chia sẻ và khích lệ nhằm hướng cho tôi hoàn tất chương trình học bậc
tiến só.
- GS.TS. Poul Erik Hansen đã nhiệt tình hướng dẫn, hỗ trợ vật chất và
tận tình dạy bảo tôi các kiến thức về NMR.
- PGS.TS. Fadhil S. Kamounah đã tận tình truyền đạt các kinh nghiệm
quý báu về tinh chế và kết tinh lại các sản phẩm trong tổng hợp hữu cơ, hỗ trợ
tôi vật chất và tinh thần để vượt qua giai đoạn khó khăn.
- PGS.TS. Fritz Duus đã tận tình truyền đạt cho tôi kiến thức về tổng hợp
hữu cơ, luôn động viên, chia sẻ và sẵn sàng giúp đỡ tôi trong mọi thời điểm khó
khăn.
- PGS.TS. Phạm Đình Hùng đã nhiệt tình giảng dạy và tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án.


- GS.TSKH. Nguyễn Công Hào đã quan tâm, động viên và đóng góp
nhiều ý kiến quý báu cho các chuyên đề tiến só và luận án.
- PGS.TS. Trương Thế Kỷ đã quan tâm, động viên và đóng góp nhiều ý
kiến quý báu cho các chuyên đề tiến só và luận án.
- PGS.TS. Nguyễn Ngọc Sương đã quan tâm, động viên và đóng góp
nhiều ý kiến quý báu cho luận án.
- PGS.TS. Nguyễn Ngọc Hạnh đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi
hoàn thành tốt luận án.
- TS. Trần Lê Quan đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành
tốt luận án.
- TS. Phạm Thành Quân đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn
thành tốt luận án.
- Các kỹ thuật viên hóa học của Viện KHCN Hà Nội và trường đại học

Roskilde.
- Tất cả quý thầy cô trong Bộ Môn Hóa Hữu Cơ đã tận tình dạy bảo và
giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.
- Gia đình, bạn bè và đồng nghiệp luôn bên cạnh động viên và tạo điều
kiện cho tôi toàn tâm học tập và nghiên cứu.
- Phòng Sau Đại Học trường ĐH Khoa Học Tự Nhiên Tp. HCM


MỤC LỤC
Trang
MỞ ĐẦU
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ......................................................................................1
1.1. MÔ TẢ THỰC VẬT ...........................................................................................1
1.1.1. Hedyotis auricularia (L.) Lam. Cây An điền tai .......................................1
1.1.2. Hedyotis biflora (L.) Lam. Cây An điền hai hoa.......................................2
1.1.3. Hedyotis nigricans (L.) Lam. Cây Hoa kim cương ...................................2
1.2. VÙNG PHÂN BỐ ...............................................................................................3
1.2.1. H. auricularia (L.) Lam. Cây An điền tai.................................................3
1.2.2. H. biflora (L.) Lam. Cây An điền hai hoa ................................................4
1.2.3. H. nigricans (L.) Lam. Cây Hoa kim cương .............................................4
1.3. THÀNH PHẦN HÓA HỌC ...............................................................................4
1.3.1. H. auricularia (L.) Lam. ...........................................................................4
1.3.2. H. biflora (L.) Lam. ..................................................................................4
1.3.3. H. nigricans (L.) Lam. ..............................................................................5
1.3.4. H. capitellata var. mollis Pierre ex Pit. – Dạ Cẩm ...................................5
1.3.5. H. corymbosa L. ........................................................................................6
1.3.6. H. dichotoma Koen.Ex Roth .....................................................................6
1.3.7. H. diffusa L. ..............................................................................................6
1.4. NGHIÊN CỨU VỀ DƯC TÍNH ......................................................................9
1.4.1. H. auricularia (L.) Lam. ...........................................................................9

1.4.2. H. biflora (L.) Lam. ..................................................................................9


1.4.3. H. nigricans (L.) Lam. ............................................................................10
1.4.4. H. capitellata var. mollis Pierre ex Pit....................................................10
1.4.5. H. corymbosa L. Cỏ Lưỡi rắn .................................................................10
1.4.6. H. diffusa Willd. - Cỏ Bạch hoa xà thiệt thảo ........................................11
1.5. TỔNG HP THIOFLAVON TỪ FLAVON TƯƠNG ỨNG............................14
1.5.1. Sử dụng tác chất pentasulfur phosphor...................................................14
1.5.2. Sử dụng tác chất Lawesson ....................................................................16
1.5.3. Nhận xét chung.......................................................................................20
1.6. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ FLAVONOID ...............................22
1.6.1. Tác dụng biến đổi gien sinh học.............................................................22
1.6.2. Tác dụng kháng sự phát triển của các tế bào ung thư............................24
1.6.3. Tác dụng chống oxy hóa.........................................................................26
1.6.4. Tác dụng chống HIV-1 ...........................................................................27
1.7. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ THIOFLAVON ............................28
1.7.1. Hoạt tính ức chế tạo ra oxid nitric (iNOS inhibitor) ..............................28
1.7.2. Hoạt tính kháng khuẩn ............................................................................30
1.7.3. Hoạt tính quang sinh học .......................................................................34

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM...............................................................................35
2.1. HÓA CHẤT, THIẾT BỊ...................................................................................35
2.1.1. Hóa chất ..................................................................................................35
2.1.2. Thiết bò....................................................................................................35
2.2. ĐIỀU CHẾ CAO VÀ CÔ LẬP CÁC HP CHẤT ........................................37
2.2.1. Thu hái và xử lý mẫu..............................................................................37
2.2.2. Xác đònh độ ẩm ......................................................................................37

2.2.3. Xác đònh hàm lượng tro ..........................................................................38
2.2.4. Điều chế các loại cao .............................................................................39
2.2.5. Trích ly, cô lập một số hợp chất hữu cơ .................................................41
2.3. ĐIỀU CHẾ CÁC DẪN XUẤT THIOFLAVON .............................................49
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu.........................................................................49
2.3.2. Điều chế thioflavon trực tiếp từ flavon tương ứng .................................50
2.3.3. Điều chế thioflavon qua hai giai đoạn: alkyl hóa rồi mới thio hóa ........51
2.3.4. Kết luận ..................................................................................................55
2.4. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC ......................................................55
2.4.1. Thử tính kháng ký sinh trùng sốt rét.......................................................55
2.4.2. Thử nghiệm tính kháng khuẩn ................................................................55
2.4.3. Thử nghiệm độc tính Brine shrimp.........................................................56
2.4.4. Thử nghiệm tính kháng ung thư..............................................................57

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN...........................................................59
3.1. KHẢO SÁT CẤU TRÚC HÓA HỌC .............................................................59
3.1.1. Các hợp chất cô lập từ loài H. auricularia (L.) Lam..............................59
3.1.1.1. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-PE A..............................59
3.1.1.2. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-PE B..............................61
3.1.1.3. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-CLO A ..........................63
3.1.1.4. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-CLO B ..........................64
3.1.1.5. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-CLO C ..........................65
3.1.1.6. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-EA A.............................67
3.1.1.7. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-EA B .............................70


3.1.1.8. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-EA C .............................72
3.1.1.9. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-EA D.............................75
3.1.1.10. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-ME A ..........................76
3.1.1.11. Kết luận...................................................................................78

3.1.2. Các hợp chất cô lập từ loài H. biflora L. ................................................78
3.1.2.1. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-CLO A.........................78
3.1.2.2. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-CLO B.........................80
3.1.2.3. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-EA A ...........................80
3.1.2.4. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-EA B ...........................83
3.1.2.5. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-EA C ...........................84
3.1.2.6. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-EA D ...........................87
3.1.2.7. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-ME A ..........................88
3.1.2.8. Kết luận.....................................................................................90
3.1.3. Các hợp chất cô lập từ loài H. nigricans L.............................................90
3.1.3.1. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-PE A ............................90
3.1.3.2. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-PE B ............................92
3.1.3.3. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-CLO A.........................94
3.1.3.4. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-CLO B .........................96
3.1.3.5. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-CLO C .........................96
3.1.3.6. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-CLO D.........................97
3.1.3.7. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-EA A............................98
3.1.3.8. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-EA B..........................100
3.1.3.9. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-EA C..........................101
3.1.3.10. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-EA D........................103
3.1.3.11. Kết luận.................................................................................106


3.1.4. Kết luận chung......................................................................................106
3.2. NHẬN DANH CÁC THIOFLAVON ĐIỀU CHẾ ĐƯC ...........................111
3.2.1. Nhận danh các sản phẩm từ sự alkyl hóa các flavonoid .....................111
3.2.2. Nhận danh các sản phẩm từ sự thio hóa các flavonoid .......................113
3.2.3. Kết luận ...............................................................................................124
3.3. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC ................................125
3.3.1. Thử tính kháng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum.............125

3.3.2. Thử tính kháng khuẩn ..........................................................................125
3.3.3. Thử độc tính Brine shrimp và tính kháng ung thư ...............................126

KẾT LUẬN
KIẾN NGHỊ HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO
DANH MỤC CÔNG TRÌNH
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN
Trang
Bảng 1.1: Hiệu suất các phản ứng điều chế thioflavon từ flavon tương ứng với

15

tác chất P2S5 trong dung môi acetonitril
Bảng 1.2: Hiệu suất các phản ứng điều chế thioflavon từ flavon tương ứng

16

với tác chất P2S5 trong dung môi THF khan
Bảng 1.3: Hiệu suất các phản ứng điều chế thioflavon từ flavon tương ứng

17

với tác chất Lawesson trong dung môi toluen khan
Bảng 1.4: Hiệu suất các phản ứng điều chế thioflavon từ flavon tương ứng và

18

tác chất Lawesson trong điều kiện chiếu xạ vi sóng, không dung môi
Bảng 1.5: Hiệu suất các phản ứng điều chế thioflavon từ flavon tương ứng

19

với tác chất Lawesson trong dung môi hữu cơ, chiếu xạ vi sóng
Bảng 1.6: Kết quả thử nghiệm hoạt tính biến đổi gien của một số flavonoid

23

Bảng 1.7: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng oxy hóa ngăn chặn sự phát

27

triển tế bào ung thư HepG2 của quercetin và rutin
Bảng 1.8: Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế sự tạo ra NO trên tế bào vi thần

30

kinh đệm BV2 của các hợp chất thioflavon và flavon tương ứng
Bảng 1.9: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn của 12 hợp chất

33

thioflavon và 12 hợp chất flavon tương ứng
Bảng 2.1: Kết quả độ ẩm trên các bộ phận của ba loài H. auricularia,

38

H. biflora và H. nigricans
Bảng 2.2: Kết quả hàm lượng tro trên các bộ phận của ba loài H. auricularia,
H. biflora và H. nigricans

38


Bảng 2.3: Lượng của các loại cao và thu suất so với cao etanol ban đầu của

39

ba loài cây khảo sát
Bảng 2.4: Kết quả sắc ký cột silica gel áp dụng trên cao eter dầu hỏa (2,6 g)

42

của cây H. auricularia
Bảng 2.5: Kết quả sắc ký cột silica gel áp dụng trên cao cloroform (14,9 g)

43

của cây H. auricularia
Bảng 2.6: Kết quả sắc ký cột silica gel áp dụng trên cao etyl acetat (21,4 g)

44

của cây H. auricularia
Bảng 2.7: Kết quả sắc ký cột silica gel áp dụng trên cao metanol (43,3 g)

45

của cây H. auricularia
Bảng 2.8: Tổng kết các hợp chất cô lập được từ kết quả sắc ký cột silica gel

46

trên các cao của cây H. auricularia
Bảng 2.9: Tổng kết các hợp chất cô lập được từ kết quả sắc ký cột silica gel

47

trên các cao của cây H. biflora
Bảng 2.10: Tổng kết các hợp chất cô lập được từ kết quả sắc ký cột silica gel

48

trên các cao của cây H. nigricans
Bảng 2.11: Hiệu suất các phản ứng biến đổi flavon thành thioflavon

51

Bảng 2.12: Hiệu suất các phản ứng metyl hóa theo phương pháp B

53

Bảng 2.13: Hiệu suất các phản ứng alkyl hóa theo phương pháp A

53

Bảng 3.1: Số liệu phổ NMR của AURI-PE A so sánh với quinizarin

60

Bảng 3.2: Số liệu phổ NMR của AURI-PE B so sánh với b-sitosterol

62

Bảng 3.3: Số liệu phổ NMR của AURI-CLO A so sánh với hợp chất chuẩn

64

2-formyl-5-hydroxymetylfuran.
Bảng 3.4: Số liệu phổ NMR của AURI-CLO B so sánh với acid ursolic

66


Bảng 3.5: Số liệu phổ NMR của AURI-CLO C so sánh với acid oleanolic

68

Bảng 3.6: Số liệu phổ NMR của AURI-EA A so sánh với hợp chất chuẩn

70

1’-O-etyl-b-D-galactopyranosid
Bảng 3.7: Số liệu phổ NMR của hợp chất AURI-EA B

72

Bảng 3.8: Số liệu phổ NMR của AURI-EA C so sánh với naringenin

74

Bảng 3.9: Số liệu phổ NMR của AURI-EA D so sánh với hợp chất chuẩn

77

3,7,2',4'-tetrametoxy-5-hydroxyflavon
Bảng 3.10: Số liệu phổ NMR của AURI-MEA so sánh với hợp chất chuẩn

79

stigmasterol-3-O-b -D-glucopyranosid
Bảng 3.11: Số liệu phổ NMR của BIFLO-EA A so sánh với rutin

82

Bảng 3.12: Số liệu phổ NMR của BIFLO-EA C so sánh với chất chuẩn

86

philonotisflavon-7-O-[4''''-O-b-D-galactopyranosyl]-b-D-glucopyranosid
Bảng 3.13: Số liệu phổ NMR của BIFLO-EA D so sánh với spergulacin

89

Bảng 3.14: Số liệu phổ NMR của BIFLO-ME A so sánh với chất chuẩn

91

b -sitosterol-3-O-b-D-glucopyranosid
Bảng 3.15: Số liệu phổ NMR của NIGRI-PE A so sánh với α-amyrin

93

Bảng 3.16: Số liệu phổå NMR của NIGRI-PE B so sánh với b -amyrin

95

Bảng 3.17: Số liệu phổ NMR của NIGRI-CLO D so sánh với primuletin

98

Bảng 3.18: Số liệu phổ NMR của NIGRI-EA A so sánh với chrysin

100

Bảng 3.19: Số liệu phổ NMR của NIGRI-EA B so sánh với luteolin

102

Bảng 3.20: Số liệu phổ NMR của NIGRI-EA C so sánh với biochanin A

104

Bảng 3.21: Số liệu phổ NMR của NIGRI-ME A so sánh với arbutin

106

Bảng 3.22: So sánh sự khác biệt về độ dòch chuyển hóa học của một vài

114

carbon trong hợp chất flavon và thioflavon tương ứng


Bảng 3.23: Số liệu phổ NMR của 4-thioflavon so sánh với hợp chất mẹ flavon

115

Bảng 3.24: Số liệu phổ NMR của hợp chất 5-hydroxythioflavon so sánh với

116

5-hydroxyflavon
Bảng 3.25: Số liệu phổ NMR của hợp chất 5,7-dihydroxythioflavon so sánh

117

với 5,7- dihydroxyflavon
Bảng 3.26: Số liệu phổ NMR của 7-dodecyloxy-5-hydroxyflavon và

118

7-dodecyloxy-5-hydroxythioflavon có so sánh với chrysin
Bảng 3.27: Số liệu phổ NMR của 4’-butyloxy-5,4'-dihydroxyflavanon và

119

4’-butyloxy-5,4'-dihydroxythioflavon có so sánh với naringenin
Bảng 3.28: Số liệu phổ NMR của 4'-metoxy-5,7-dihydroxyisoflavon và

120

4'-metoxy-5,7-dihydroxythioisoflavon có so sánh với genistein
Bảng 3.29: Số liệu phổ NMR của 3,7,2',4'-tetrametoxy-5-hydroxyflavon và

122

3,7,2',4'-tetrametoxy-5-hydroxythioflavon có so sánh với morin
Bảng 3.30: Số liệu phổ NMR của 3,7,3',4'-tetrametoxy-5-hydroxyflavon và

123

3,7,3',4'-tetrametoxy-5-hydroxythioflavon có so sánh với quercetin
Bảng 3.31: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn của cao alcol của ba

126

cây Hedyotis khảo sát
Bảng 3.32: Kết quả thử nghiệm hoạt tính Brine shrimp và hoạt tính kháng
ung thư trên dòng tế bào ung thư vú MCF-7

128


Luận án Tiến só Hóa học

Phần Mở đầu

MỞ ĐẦU
Từ xa xưa, con người đã biết sử dụng thảo mộc làm thuốc trò bệnh. Ngày nay,
với sự phát triển của hóa học, đặc biệt là lãnh vực nghiên cứu các hợp chất thiên
nhiên kết hợp với các ngành sinh học, dược học và y học, người ta có thể xác đònh
một cách khoa học nguồn gốc chữa bệnh của các phương thuốc cổ truyền. Hơn thế,
việc trích ly, cô lập, xác đònh cấu trúc, thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp
chất thiên nhiên đã và đang đóng vai trò then chốt trong quá trình khám phá các
loại thuốc mới cũng như tổng hợp các hợp chất mới hữu ích cho đời sống con người.
Việt Nam có nguồn thực vật đa dạng và phong phú là một ưu thế rất lớn đối
với các nhà nghiên cứu hóa học các hợp chất thiên nhiên. Nhiều cây trong chi
Hedyotis như H. corymbosa, H. diffusa, H. heynii, … được lưu truyền trong dân gian
với công dụng điều trò ung thư, viêm gan, viêm loét dạ dày, ….Các nghiên cứu hóa
học từ trước đến nay cho thấy các cây trong chi này thường cung cấp một số hợp
chất như acid ursolic, acid oleanolic, stigmasterol, … và chính các hợp chất này có
liên quan mật thiết với những dược tính đã biết.
Trên tinh thần mong muốn góp phần tìm hiểu mối liên hệ giữa thành phần hóa
học và dược tính của các cây thuộc chi Hedyotis, chúng tôi đã chọn khảo sát trên ba
cây cùng chi Hedyotis mà trên thế giới chưa nghiên cứu (H. nigricans) hoặc chỉ mới
nghiên cứu ít thôi (H. auricularia và H. biflora).
Một vài nghiên cứu trước đây cho thấy các thioflavon có hoạt tính sinh học
bằng hoặc mạnh hơn so với các hợp chất flavon tương ứng. Hơn thế nữa, các
thioflavon chưa được nghiên cứu nhiều. Chính vì thế, từ một số hợp chất flavon cô
lập được, chúng tôi đã điều chế các dẫn xuất thioflavon.


Luận án Tiến só Hóa học

Phần Mở đầu

Để làm tăng giá trò ứng dụng của đề tài, chúng tôi đã thực hiện một số thử
nghiệm hoạt tính sinh học như kháng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum,
kháng khuẩn, độc tính Brine shrimp và kháng dòng tế bào ung thư vú MCF-7 của
các cao trích cũng như của một số các hợp chất cô lập và điều chế được.


Luận án Tiến só Hóa học

Phần Tổng quan

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. MÔ TẢ THỰC VẬT
Đề tài nghiên cứu trên 3 loài cây chưa được khảo sát về thành phần hóa
học hoặc chỉ được nghiên cứu ít thôi, thuộc chi Hedyotis gồm: Hedyotis
auricularia (L.) Lam., Hedyotis biflora (L.) Lam. và Hedyotis nigricans (L.) Lam.
1.1.1. Hedyotis auricularia (L.) Lam. Cây An điền tai[9] (Hình 1.1)
Cây An điền tai có tên khoa học là: Hedyotis auricularia (L.) Lam., họ Cà
phê (Rubiaceae).
Thân cây thảo, cao từ 50 cm trở lên, thân có lông mòn. Lá có phiến thon,
nhọn hai đầu, mặt dưới có lông mòn, gân phụ 5 – 6 cặp, rất xéo, cuống ngắn, lá
bẹ có lông và chẻ làm 5-7 mũi. Hoa mọc thành chụm tròn, màu trắng, lá đài cao
1 - 1,3 mm, vành có ống cao khoảng 1,5 mm. Nang khô, không tự khai, to 1,2-1,5
mm. Mọc ở Biên Hòa.

Hình 1.1: Hedyotis auricularia (L.) Lam.
1


Luận án Tiến só Hóa học

Phần Tổng quan

1.1.2. Hedyotis biflora (L.) Lam. Cây An điền hai hoa[9] (Hình 1.2)
Cây An điền hai hoa có tên khoa học là: Hedyotis biflora (L.) Lam., họ Cà
phê (Rubiaceae).
Thân thảo, không lông, có rễ sái vò, thân hơi mập. Lá có phiến thon hẹp,
dài từ 2 – 4 cm, gân phụ không rõ, cuống như có cánh, lá bẹ có hai răng. Tán ở
nách và ngọn nhánh mang 2 – 4 hoa màu trắng. Nang láng, to 4 mm, trong đài
có 4 gân, hột nhỏ, nhiều. Mọc ở sân vườn, bình nguyên.

Hình 1.2: Hedyotis biflora (L.) Lam.

1.1.3. Hedyotis nigricans (L.) Lam. Cây Hoa kim cương (Hình 1.3 và 1.4)
Trong các quyển sách về cây cỏ Việt Nam như: Cây có vò thuốc ở Việt
Nam của tác giả Phạm Hoàng Hộ[9]; Từ điển cây thuốc Việt Nam của tác giả Võ
Văn Chi[3]; Những cây thuốc và vò thuốc Việt Nam của tác giả Đỗ Tất Lợi[12] thì
H. nigricans (L.) Lam. chưa được các tác giả nầy đề cập đến.
Theo Google.com[105], loài H. nigricans (L.) Lam. có tên thông thường là
Diamond flowers nên chúng tôi tạm dòch là cây Hoa kim cương.
2


Luận án Tiến só Hóa học

Phần Tổng quan

Cây Hoa kim cương có tên khoa học là H. nigricans (L.) Lam., thuộc họ
Cà phê (Rubiaceae).
Cây thảo, cứng, mọc thẳng, có nhiều nhánh. Thân cây vuông có 4 cạnh,
cao từ 10 – 45 cm. Lá nhỏ, mọc đối, phiến lá hẹp, dài từ 0,6 - 3,8 cm, rộng

khoảng 0,3 cm, đầu lá nhọn, gân giữa nổi rõ, không có gân phụ, lá không nhám,
bìa lá hơi uốn xuống, không có khía, không có cuống, không có lá bẹ, thường có
một cụm lá nhỏ mọc ở nách lá dính với thân cây. Hoa mọc ở nách lá, màu trắng
hồng, cánh hoa rộng khoảng 0,7 cm, tràng hoa giống như hình cái phễu với 4
cánh hoa mọc đối nhau, có lông tơ bên trong và trên thùy, hoa mọc thành những
cụm nhỏ ở đỉnh nhánh[105].

Hình 1.3: H. nigricans (L) Lam. (toàn cây)

Hình 1.4: H. nigricans (L) Lam. (hoa)

1.2. VÙNG PHÂN BỐ
1.2.1. H. auricularia (L.) Lam. Cây An điền tai
Cây An điền tai thường mọc ở nơi thoáng mát, hay gặp ở sân vườn hay
sườn đồi. Cây có mọc ở Biên Hòa, Bình Phước.[9]
3


Luận án Tiến só Hóa học

Phần Tổng quan

1.2.2. H. biflora (L.) Lam. Cây An điền hai hoa
Cây An điền hai hoa thích hợp với đất cát, nơi thoáng mát, thường gặp ở
sân vườn, từ bình nguyên đến trung du khắp nước ta, và nhiều nước nhiệt đới
khác (Nam Trung Quốc, các nước châu Á, Phi, Mỹ như Ấn Độ, Indonesia …).[9]
1.2.3. H. nigricans (L.) Lam. Cây Hoa kim cương
Cây Hoa kim cương mọc hoang ở khắp nơi. Cây mọc tương đối nhiều ở
Việt Nam và nhiều nước nhiệt đới khác (Thảo nguyên Konza, tỉnh Riley,
Kansas), thường gặp cây Hoa kim cương ở những thảo nguyên, sườn đồi, khe núi

ở miền nam nước ta.[105]
1.3. THÀNH PHẦN HÓA HỌC
Hiện nay trên thế giới chỉ có một vài khảo sát sơ bộ về thành phần hóa
học của 3 loài H. auricularia và H. biflora. Riêng H. nigricans thì hoàn toàn chưa
có một nghiên cứu nào. Cả ba loài Hedyotis nầøy đều chưa được nghiên cứu ở
Việt Nam. Trong phần nầy chúng tôi xin trình bày thành phần hóa học của một
vài loài thuộc chi Hedyotis đã được các tác giả trong và ngoài nước nghiên cứu,
vì giữa các loài cùng chi, cùng họ sẽ có chung những đặc điểm về hóa-thực vật.
1.3.1. H. auricularia (L.) Lam.
Năm 1971, từ các bộ phận phần mọc trên mặt đất của loài H. auricularia
(L.) Lam. mọc ở Ấn Độ, Bhakuni D.S. và các cộng sự[23] đã cô lập được bốn hợp
chất là stigmasterol, b-sitosterol, acid ursolic và acid oleanolic.
Năm 1981, Purushothama K.K. và cộng sự[80] đã cô lập được một alkaloid
là auricularin.
1.3.2. H. biflora (L.) Lam.
Năm 1959, Bhakuni D.S. và cộng sự[22] đã cô lập từ loài H. biflora (L.)
Lam., mọc ở Ấn Độ, các hợp chất như: b-sitosterol, g-sitosterol, acid ursolic,
protopin và các đường tự do như galactose, glucose và fructose.

4


Luận án Tiến só Hóa học

Phần Tổng quan

Năm 1983, Dechatiwongse T. và cộng sự[29] đã nghiên cứu và kết luận
trong cao nước có chứa 13 amino acid tự do, các peptit và protein.
Năm 1988, Hiroyuki I. và các cộng sự

[45]

cũng đã khảo sát đònh tính và

cho biết trong loài H. biflora (L.) Lam. có chứa các hợp chất iridoid.
Năm 2006, Yung-Husan C. và cộng sự[98] đã cô lập từ phân đoạn có hoạt
tính sinh học của cao metanol được 3 hợp chất là hedyotiscon A, B và C.
1.3.3. H. nigricans (L.) Lam.
Năm 2004, từ các bộ phận phần trên mặt đất của loài H. nigricans (L.)
Lam. thu hái ở Việt Nam, chúng tôi đã cô lập được 5 hợp chất là stigmasterol,
acid ursolic, acid oleanolic, a-amyrin và arbutin.[15]
1.3.4. H. capitellata var. mollis Pierre ex Pit. – Dạ cẩm
Năm 1998, Phương N.M. và các cộng sự[77] cô lập được một indol
monoterpen alkaloid là capitellin.
Năm 1999, từ các bộ phận phần mọc trên mặt đất của cây H. capitellata
mọc ở rừng quốc gia Cúc Phương, tỉnh Ninh Bình, Việt Nam, Phương N.M. và
các cộng sự[78,79] đã cô lập được 5 alkaloid b -carbolin là hedyocapitellin,
hedyocapitin, (-)-isocyclocapitellin, (+)-cyclocapitellin và isochrysotricin.
Năm 2005, Ahmad Rohaya và cộng sự[18] đã cô lập được 4 hợp chất
furanoantraquinon

là

2-hydroxymetyl-3,4-[2'-(1-hydroxy-1-metyletyl)-

dihydrofurano]-8-hydroxyantraquinon,

2-hydroxymetyl-3,4-[1'-hydroxy-2'-(1-

hydroxy-1-metyletyl)-dihydrofurano]-8-hydroxyantraquinon,

2-hydroxymetyl-

3,4-[2'-(1-hydroxy-1-metyletyl)-dihydrofurano]antraquinon và 2-metyl-3,4-[2'(1-hydroxy-1-metyletyl)-dihydrofurano]antraquinon. Bốn hợp chất nầy còn được
gọi là capitellataquinon A, B, C và D. Ngoài ra cây còn chứa 5 hợp chất khác
nữa là rubiadin, 2-metoxyantragallol, 1-metoxyalizarin, digiferruginol và
scopoletin. Thêm nữa, từ bộ phận rễ của loài này, nhóm tác giả đã cô lập được
một hợp chất glycosid là lucidin-3-O-b-glucopyranosid.
5


Luận án Tiến só Hóa học

Phần Tổng quan

1.3.5. H. corymbosa L.
Năm 1964, từ các bộ phận phần mọc trên mặt đất của cây H. corymbosa
mọc ở Hong Kong, Hui W.H. và Lam C.N.[38] đã cô lập được các steroid và
triterpenoid như stigmasterol, g-sitosterol, acid ursolic và acid oleanolic.
Năm 1991, Otsuka H. và cộng sự[75] đã cô lập được từ cây H. corymbosa
mọc ở Philippine các iridoid glucosid như acid desacetylasperulosidic, acid
asperulosidic,

asperulosid,

scandosid

metyl

ester,

10-O-p-

hydroxybenzoylscandosid metyl ester, 10-O-p-coumaroylscandosid metyl ester,
10-O-benzoylscandosid

metyl

ester,

desacetylasperulosid,

acid

desacetylasperulosid metyl ester và 10-O-benzoylasperulosidic metyl ester.
Năm 2000, từ loài H. corymbosa thu hái ở Việt Nam, Tôn Nữ Liên
Hương[10] đã cô lập được stigmasterol, b-sitosterol, acid ursolic và acid oleanolic.
Năm 2001, từ cao n-hexan của cây H. corymbosa thu hái ở Từ Liêm – Hà
Nội, Việt Nam, Lại Kim Dung và các cộng sự[7] đã cô lập được một antraquinon
là 3-hydroxy-2-formyl-1-metoxy-9,10-antraquinon.
1.3.6. H. dichotoma Koen.Ex Roth
Năm 1997, A. S. Hamzah và cộng sự[19] đã cô lập được hai hợp chất
antraquinon từ rễ của cây H. dichotoma mọc ở Malaysia là 2,3-dimetoxy-9hydroxy-1,4-antraquinon và 1,4-dihydroxy-2,3-dimetoxy-9,10-antraquinon.
Năm 2006, Ngô Thò Thùy Dương và cộng sự[8] đã cô lập được 5 hợp chất
từ cây H. dichotoma mọc ở Việt Nam là (22E)-5a-stigmasta-7,22-dien-3b-ol,
2,5-dimetoxy-1,4-benzoquinon, acid 4-hydroxy-3-metoxybenzoic, (22E)-5astigmasta-7,22-dien-3-O-b-D-glucopyranosid và (22E)-5a-poriferasta-7,22-dien3-O-b-D-glucopyranosid.
1.3.7. H. diffusa L.
Năm 1964, từ các bộ phận phần trên mặt đất của loài H. diffusa L., Hui
W. L. và Lam C. N.[50] đã cô lập được stigmasterol, g-sitosterol và acid ursolic.
6

Luận án Tiến só Hóa học

Phần Tổng quan

Năm 1965, Chu Tsang Tsai và các cộng sự[89] cô lập được thêm acid
oleanolic, b-sitosterol, b-sitosterol glucosid và acid p-coumaric.
Năm 1981, Huan Jaitung[48] đã cô lập được 3 hợp chất iridoid ester là:
asperulosid, 6-O-p-coumaroyl scandosid metyl ester và 6-O-p-metoxycinnamoyl
scandosid metyl ester.
Năm 1981, Y. Nishihama và cộng sự[71] đã cô lập được các iridoid
glucosid là: 6-O-p-coumaroyl scandosid metyl ester, 6-O-p-metoxycinnamoyl
scandosid metyl ester, 6-O-p-feruloylscandosid metyl ester và asperulosid.
Năm 1986, Ho T.I. và cộng sự[46] cô lập thêm được một hợp chất
antraquinon là 2,3-dimetoxy-7- metyl-9,10-antraquinon.
Năm 1990, Meng Y. và cộng sự[65] cô lập từ dòch trích nước nóng của loài
H. diffusa được hợp chất polysaccarid có trọng lượng phân tử 79.000 Dalton gồm
các đường: glucose, galactose, glycogen và acid glucuronic.
Năm 2001, từ cao n-hexan của loài H. diffusa thu hái ở Từ Liêm – Hà
Nội, Việt Nam, Lại Kim Dung và các cộng sự[7] đã cô lập được một hợp chất
antraquinon là 3-hydroxy-2-metyl-1-metoxy-9,10-antraquinon.
Cấu trúc hóa học của các hợp chất cô lập được từ các loài thuộc chi
Hedyotis được trình bày sau đây:

HO

Stigmasterol

Glc O

b-Sitosterol 3-O-b -Dglucopyranosid

HO

HO

(22E)-5a -stigmasta
-7,22-dien-3 -ol

b-Sitosterol

Glc O

5a -Stigmasta-7,22-dien
-3-O-b -D-glucopyranosid

7

HO

Glc O

g-Sitosterol

5a -Poriferasta-7,22-dien
-3-O-b -D-glucopyranosid


Luận án Tiến só Hóa học

Phần Tổng quan

OH
HO
HO HO

O

COOH

O

OH

HO

HO

Arbutin

O

H

AcO

O

H

O

O

O Glc

CHCH C O
O

O
H O Glc

O

OH

BzO

O

Rubiadin

OH
O

O OH

OMe
OH

O

H
H

COOCH3
O
O Glc

O

OMe
OMe

O

2,3-Dimetoxy-7-metyl9,10-antraquinon

OMe
OH

O

OH

CH2OH

O

Digiferruginol

O

OMe
OMe

9-Hydroxy-2,3-dimetoxy
1,4-antraquinon

8

O Glc

Scandosid
metyl ester

10-O-p-Benzoyldesacetyl
asperulosidic metyl ester

O

OMe

O

Me

1-Metoxyalizarin
OH O

H

HO

HO

OH

OMe

1,4-Dihydroxy-2,3-dimetoxy
9,10-antraquinon

O Glc

BzO

Me

O

2-Metoxyantragallol
O OH

O Glc

3-Hydroxy-2-metyl-1metoxy-9,10-antraquinon
OH

O

O

OMe

O

O

H

HO H COOCH3

Acid desacetyl
asperulosidic

10-O-p-Benzoyl
scandosid metyl ester

OH

Me

HO

O Glc

H

O

3-Hydroxy-2-formyl-1metoxy-9,10-antraquinon

6-O-Feruloylscandosid
metyl ester

HO H COOCH3

OMe
CHO

O

O

Acid asperulosidic

10-O-p-Coumaryl
scandosid metyl ester
O

H

AcO

HO H COOCH3
HO

MeO

HO H COOH

HO H COOH

O

CHCH C O H COOMe
O
O
HO H O Glc

HO

6-O-p-Coumaroyl
scandosid metyl ester

Desacetyl
asperulosid

Asperulosid

CHCH C O H COOMe
O
O
HO H O Glc

H
H

HO

O Glc

Acid oleanolic

Acid ursolic

HO

6-O-(p-Metoxycinnamoyl)
scandosid metyl ester
O

HO

a-Amyrin

CH CH C O H COOMe
O
O
HO H O Glc

MeO

COOH

MeO

O

OMe

2,5-Dimetoxy-1,4benzoquinon


Luận án Tiến só Hóa học

N
H

N

Phần Tổng quan

N
H

OH

HO

N
OAc

HO

O

N

N

O

Capitellinmonoacetat

Capitellin

N(Me)2

N
H
O

Hedyocapitin

Hedyocapitellin

MeO
O
O

CH3

N
O

O

Protopin
OH O

O
H2C

O

CH2OH
O
Me

Me
OH

Capitellataquinon A
N
H

OH O

O

O

Capitellataquinon B
N
H

O
OH

N

HO

O

Hedyotiscon C

O
Me

(+)-Cyclocapitellin

Me

O
H2C

O
Me

Me
OH

Capitellataquinon D
N

N
O

OH

O

Me
OH

Capitellataquinon C
N

O

O

HO O

CH2OH

O
H2C

Me
OH

Me

O

Hedyotiscon B

CH2OH

O
HOHC

O

O

Hedyotiscon A

N

(-)-Isocyclocapitellin

O

O

O

OH

Isochrysotricin

N
H
N N
H H

H
H
H

Auricularin

1.4. NGHIÊN CỨU VỀ DƯC TÍNH
1.4.1. H. auricularia (L.) Lam.
An điền tai có tác dụng thanh nhiệt, giải độc, làm dòu cơn đau, chữa cảm
mạo, phát sốt, đau họng, viêm ruột, viêm mủ da, mụn nhọt. Người dân thường
dùng cây tươi giã nát để đắp hoặc nấu nước chữa các vết rắn, rết cắn.[3,9]
1.4.2. H. biflora (L.) Lam.
An điền hai hoa có vò đắng, tính mát, có tác dụng thanh nhiệt, bổ thần
kinh, chữa vết rắn cắn và trò đau bao tử. Ở Minh Hải, nhân dân dùng cây sắc
nước uống để giúp kháng viêm sau khi mổ, đau xương cốt, thấp khớp. Ở Vónh

9