luận án công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén metformin giải phóng kéo dài

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là mô ̣t bênh
̣ ma ̣n tính gây ra do sự thiế u hu ̣t tương đố i
hoă ̣c tuyê ̣t đố i insulin, dẫn đế n rố i loa ̣n chuyể n hóa carbohydrat. Bê ̣nh đươ ̣c
đă ̣c trưng bởi tin
̀ h tra ̣ng tăng đường huyế t ma ̣n tính và các rố i loa ̣n chuyể n
hóa kèm theo. Bê ̣nh đái tháo đường đang có xu hướng tăng lên ở nhiề u nước
trên thế giới, ở Viê ̣t Nam, đây là mô ̣t căn bênh
̣ thường gă ̣p (1 - 2,5 % dân số )
và có tỷ lê ̣ tử vong cao nhấ t trong các bênh
̣ nô ̣i tiế t, bênh
̣ cầ n điề u tri ̣ kéo dài
và liên tu ̣c [2].
Có nhiề u nhóm thuố c điề u tri ̣ đái tháo đường, trong đó metformin là
thuố c điển hình trong điều trị bệnh đái tháo đường typ 2. Tuy nhiên, thuốc có
thời gian bán thải ngắn (từ 2 đến 6 giờ) nên nếu dùng dạng thuốc qui ước phải
uống nhiều lần trong ngày gây nhiều phiền phức cho bệnh nhân và hiệu quả
điều trị không cao. Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn qua đường
tiêu hoá (sinh khả dụng theo đường uống với liều 500 mg vào khoảng 50 – 60
%). Với liều dùng cao và tác dụng không mong muốn của thuốc trên đường
tiêu hoá đòi hỏi bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) để duy trì
nồng độ thuốc trong máu, giảm số lần dùng thuốc và cải thiện khả năng tuân
thủ của người bệnh. Mặt khác, do đặc tính hoá lý tương đối đặc biệt (thuộc
phân nhóm sinh dược học thứ 3) nên việc sử dụng metformin là dược chất để
nghiên cứu bào chế còn có giá trị khoa học. Vì vậy, trong những năm qua,
trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu bào chế dạng thuốc GPKD chứa
metformin.
Ở nước ta, mô ̣t số đơn vi ̣ đã sản xuấ t thành công viên quy ước của

metformin. Tuy nhiên, da ̣ng thuố c GPKD vẫn chưa đươ ̣c nghiên cứu và phải
nhâ ̣p khẩ u cho nhu cầ u điề u tri.̣ Chính vì thế , viêc̣ nghiên cứu da ̣ng thuố c
GPKD chứa metformin, có chấ t lươ ̣ng tương đương sản phẩ m nhâ ̣p ngoa ̣i, có


2

tiń h cấ p thiế t và ý nghiã đố i với khoa ho ̣c bào chế . Xuất phát từ thực tiễn trên,
đề tài: “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén metformin
giải phóng kéo dài” đặt ra các mu ̣c tiêu sau:
1. Bào chế được viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài 12 giờ.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá độ ổn
định của viên nghiên cứu.
3. Đánh giá được sinh khả dụng viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm.
Để thực hiêṇ 3 mu ̣c tiêu đề ra, đề tài luâ ̣n án thực hiện các nô ̣i dung sau:
1. Xây dựng công thức bào chế viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài
12 giờ.
2. Xây dựng qui trình bào chế viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài
ở qui mô pilot.
3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của viên metformin
500 mg giải phóng kéo dài.
4. Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC để định lượng metformin
trong huyết tương chó.
5. Đánh giá sinh khả dụng viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài trên
chó thực nghiệm, so sánh với viên đối chiếu Glucophage XR.


3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. METFORMIN HYDROCLORID
1.1.1. Cấu trúc hóa học

(Nguồn: Bộ Y tế (2009) [3])

Công thức phân tử: C4H11N5.HCl
Khối lượng phân tử: 165,6
Tên khoa học: 1,1 – dimethylbiguanid monohydroclorid
Điểm chảy: Từ 222 0C đến 226 0C [3]
1.1.2. Tính chất lý hóa và đặc tính sinh dươ ̣c học
Metformin hydroclorid (MH) ở dạng tinh thể màu trắng, dễ tan trong
nước, ít tan trong ethanol và thực tế không tan trong aceton, ether và
diclorometan [3]. Theo bảng phân loại đặc tính sinh dược học (BCS), MH
thuộc phân nhóm thứ III, vì thuốc có độ tan trong nước cao, tính thấm qua
màng thấp, hệ số log P là - 1,43 trong môi trường n-octanol và đệm pH 7,4
[34].
Độ tan của MH cao hơn 100 mg/ml trong môi trường nước, acid
hydrocloric 0,1M, các dung dịch đệm pH 4,5, pH 6,8 và pH 9,5. pKa của MH
là 11,5 và tồn tại ở dạng cation trong pH của đường tiêu hóa [34]. Do đặc tính
thân nước và khả năng ion hóa nên MH bị hấp thu hạn chế qua màng sinh
học. Nghiên cứu với tế bào Caco – 2 cho thấy mức độ thấm của MH khá thấp
và hệ số thấm của MH là 5,5 x 10-6 cm/s tại pH 7,4 thấp hơn nhiều so với các
thuốc thuộc nhóm BCS I [66].


4

1.1.3. Phương pháp định lượng

Dược điển Mỹ USP 35 [100] sử dụng phương pháp sắc kí lỏng hiệu
năng cao (HPLC) để định lượng MH.
Pha động là hỗn hợp dung dịch đệm phosphat và acetonitril (9:1), mẫu
thử và mẫu chuẩn được pha trong acetonitril. Dựa vào đáp ứng pic của mẫu
thử và mẫu chuẩn để xác định hàm lượng MH trong viên. Phương pháp này
cũng được sử dụng để định lượng MH trong dịch sinh học nhằm đánh giá
SKD của các chế phẩm chứa MH [11], [27], [79].
DĐVN IV sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng 232 nm để
định lượng MH trong viên [3]. Một số tác giả sử dụng phương pháp đo quang
tại các bước sóng λmax từ 230 nm đến 236 nm để định lượng MH trong các
nghiên cứu bào chế viên MH GPKD [14], [63], [73].
1.1.4. Dược động học
1.1.4.1. Hấ p thu
MH hấp thu chậm và không hoàn toàn trên đường tiêu hóa, vị trí hấp
thu chính là tại ruột non [97]. Việc sử dụng thuốc với liều 2,5 g/ngày được
chia làm 3 lần uống cùng bữa ăn có thể hạn chế tối đa các tác dụng không
mong muốn của thuốc trên đường tiêu hóa như buồn nôn, khó chịu và tiêu
chảy [4].
SKD theo đường uống của viên nén quy ước có chứa 500 mg MH vào
khoảng 50 – 60 % và nồng độ tối đa đạt được trong máu sau 2,5 giờ [97]. Sau
khi uống MH với liều từ 500 - 1500 mg, nồng độ tối đa của thuốc trong huyết
tương khoảng 400 – 3000 ng/ml và thức ăn lại làm giảm khả năng hấp thu của
thuốc. Mức đô ̣ hấp thu thuốc giảm khi tăng nhu động ruột [96].
1.1.4.2. Phân bố
Metformin liên kế t với protein không đáng kể nên có thể tích phân bố
rấ t cao (300 đế n 1000 lít sau khi dùng liề u đơn). Tra ̣ng thái ổ n đinh
̣ đa ̣t đươ ̣c
trong mô ̣t hoă ̣c hai ngày [4]. Nồng độ metformin đạt cao nhất trong ống tiêu

5

hóa, nồng độ metformin tại thận, gan, tuyến nước bọt cao khoảng gấp đôi
nồng độ trong huyết tương. Chưa có nghiên cứu nào khẳng định việc
metformin có qua được hàng rào máu não, rau thai hay có bài tiết qua tuyến
sữa hay không.
1.1.4.3. Chuyể n hóa và thải trừ
Metformin không bị chuyển hóa qua gan và không bài tiết qua mật. Sau
khi uống, khoảng 90 % lượng MH hấp thu đươ ̣c thải trừ qua thận trong vòng
24 giờ ở dạng không chuyển hóa. Thuốc bị tích lũy trong trường hợp suy
giảm chức năng thận. Độ thanh thải MH qua thận giảm ở người bệnh suy thận
và người cao tuổi [4]. Thời gian bán thải của thuốc t1/2 là 2 - 6 h [97].
1.1.5. Tác dụng và cơ chế tác dụng
Trong điều trị bệnh đái tháo đường typ 2, ngoài tác dụng làm giảm
đường huyết MH còn có thêm nhiều tác dụng tốt đối với tình trạng kháng
insulin đi kèm với béo phì, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, tăng nguy cơ
đông máu, cu ̣ thể :
+ Tác dụng giảm đường máu
MH có tác dụng làm giảm sản xuất glucose trong máu và làm tăng
insulin – gián tiếp làm giảm glucose bằng cách tăng hấp thu glucose ở phần
xương, bắp thịt và mô mỡ [53]. MH ngăn cản sự hô hấp oxy của các ty lạp thể
trong gan để ngăn cản sự tổng hợp glucose, cơ chế tác dụng chính của thuốc
là làm giảm sản xuất glucose ở gan.
MH làm giảm HbA1C khoảng 1,5 % - 2,0 %, giảm đường huyết lúc đói
60 - 80 mg/dl [29]. Mức độ giảm đường huyết của MH phụ thuộc vào nồng
độ đường huyết trước khi điều trị [29].
Trên tế bào nhạy cảm với insulin, MH gián tiếp làm tăng sự hấp thu
glucose. Hơn nữa, MH cải thiện sự nhạy cảm của insulin bằng cách làm giảm
quá trình oxy hóa của các acid béo tự do là tác nhân gây kháng insulin ở bệnh
nhân đái tháo đường typ 2 đi kèm béo phì [53].

6

+ Không gây tăng cân: MH gây giảm cân hoặc không ảnh hưởng đến
cân nặng của bệnh nhân [60], [65]. MH có tác dụng làm giảm tổng lượng mỡ
(đặc biệt là mỡ nội tạng) và phân bố lại mỡ trong cơ thể [53], [87].
+ Không gây tai biến hạ đường máu: MH không ảnh hưởng trực tiếp
đến việc tiết insulin của tế bào beta đảo tụy nên rất hiếm khi xảy ra hạ đường
huyết ở bệnh nhân điều trị đơn độc bằng MH [4], [51].
+ Tác dụng trên chuyển hóa lipid: MH có tác dụng làm giảm
triglycerid (khoảng 15 – 20 %) [24], [38], giảm cholesterol toàn phần và giảm
LDL cholesterol [24], làm tăng HDL cholesterol (khoảng 2 %) [24], [87].
+ Tác dụng hạ huyết áp [29].
+ Giảm các biến chứng trên mạch máu lớn: MH là thuốc duy nhất
trong số các thuốc điều trị đái tháo đường đã được chứng minh là làm giảm
các biến chứng trên mạch máu lớn [38].
+ Tác dụng bảo vệ tế bào beta đảo tụy: MH có tác dụng bảo vệ tế bào
beta của tiểu đảo tụy khỏi quá trình gây độc tế bào bởi acid béo tự do. Kết quả
làm giảm sự thu nhận glucose tại gan và rối loạn chuyển hóa glucose. MH có
tác dụng trong việc điều hòa chuyển hóa lipid, làm giảm nồng độ acid béo tự
do trong máu nên có tác dụng ngăn cản quá trình gây độc tế bào này [87].
1.1.6. Chỉ định
Metformin được chỉ định cho bệnh nhân đái tháo đường typ 2 (không
phụ thuộc insulin), dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc uống chống đái
tháo đường khác như nhóm sulfonylurea [39], [45] hoặc insulin. Metformin là
thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị đái tháo đường typ 2, đặc biệt ở
bệnh nhân thừa cân, béo phì. Theo FDA Mỹ, chế phẩm metformin
(Glucophage®) được chỉ định cho trẻ em và bệnh nhân mắc hội chứng buồng
trứng đa nang [60].

1.1.7. Chống chỉ định
+ Phụ nữ có thai, suy gan thận và suy hô hấp.


7

+ Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết.
+ Hoại tử, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng,...
1.1.8. Tác dụng không mong muốn
+ Tiêu hóa: Chán ăn, nôn, ỉa chảy, dùng kéo dài gây đắng miệng,...
+ Da: Ban, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng,...
+ Chuyển hóa: Giảm nồng độ vitamin B12, nhiễm acid lactic,...
+ Huyết học: Thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy [4].
1.1.9. Liều dùng
+ Với dạng viên quy ước: 500 mg hoặc 850 mg x 2 lần/ngày, tăng liều
thêm 1 viên/ngày, mỗi tuần tăng một lần đến khi liều tối đa là 2500 mg/ngày.
+ Với dạng viên GPKD: 500 mg x 1 lần/ngày, tăng khoảng 500 mg mỗi
tuần đến tối đa 2000 mg x 1 lần/ngày. Có thể 1000 mg x 2 lần/ngày nếu
không đạt kiểm soát với liều 2000 mg [4].
1.1.10. Một số biệt dược giải phóng kéo dài chứa metformin hydroclorid
Hiê ̣n nay, trên thi ̣ trường có nhiề u biê ̣t dươ ̣c của MH, bảng 1.1 liê ̣t kê
mô ̣t số biê ̣t dươ ̣c da ̣ng thuố c GPKD chứa MH.
Bảng 1.1. Một số biê ̣t dược giải phóng kéo dài chứa metformin hydroclorid
Tên biêṭ dươ ̣c

Nhà sản xuấ t

Hàm lươ ̣ng

Dạng bào chế

(mg)
Glucophage XR®

Merck Sante

500

Glumetza®

Depomed, Inc

500, 1000

Panfor SR

Mega lifesciences

500, 1000

Pty Ltd
Perglim M-1

Mega lifesciences

500

Viên nén dạng
cốt

Pty Ltd
Torbeta SR

Torrent, Inc

500

Fortamet®

Shionogi Pharma, Inc

500, 1000

Viên thẩm thấu


8

Như vậy, viên metformin GPKD đã được một số công ty nước ngoài
sản xuất với hàm lượng chủ yếu là 500 mg. Trong đó, viên nén dạng cốt là lựa
chọn của hầu hết các hãng vì đơn giản và dễ bào chế. Bên cạnh đó, dạng viên
thẩm thấu cũng được ứng dụng để bào chế viên metformin GPKD.
1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀ I
1.2.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài
Thuốc giải phóng kéo dài là các chế phẩm có khả năng giải phóng
dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong
phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị,
giảm bớt tác dụng phụ, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [1].

(MTC: nồ ng độ tối thiểu gây độc, MEC: nồ ng độ tối thiểu có tác dụng)

Hình 1.1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của dạng viên
giải phóng kéo dài so với dạng viên quy ước

1. Dạng quy ước

3. Dạng giải phóng nhắc lại

2. Dạng GPKD

4. Dạng giải phóng có kiểm soát
(Nguồn: Bộ môn Bào chế (2006) [1])

1.2.2. Thuố c giải phóng kéo dài da ̣ng cố t thân nước
Hê ̣ cố t thân nước hiêṇ nay đươ ̣c nhiề u nhà nghiên cứu quan tâm do có
nhiề u ưu điể m như: Dễ bào chế , có thể dùng được với nhiều loại TD và dễ
dàng nâng qui mô.
1.2.2.1. Một số tá dược hay dùng để ta ̣o cố t thân nước
Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các TD có phân tử lượng lớn,
trương nở và hoà tan trong nước [84] bao gồ m:


9

+ Các dẫn chấ t cellulose như: Methyl cellulose, hydroxy propyl methyl
cellulose, hydroxy propyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, NaCMC;
+ Các loa ̣i gôm hoă ̣c polysaccharid như: Natri alginat, gôm xanthan,
chitosan, gôm guar, pectin, polyethylen oxyd.
a, Các ether cellulose
Mặc dù có rất nhiều loại polyme được sử dụng làm TD kiểm soát
GPDC từ hệ cốt thân nước, song các dẫn chất cellulose, đặc biệt các ether

cellulose, được dùng phổ biến nhất do sẵn có, an toàn và trương nở trong
nước. Các ether cellulose có tính chịu nén tốt nên đươ ̣c dùng trong phương
pháp dập thẳng, thích hợp với đa số các dược chất, có thể kết hợp với dược
chất theo tỷ lê ̣ lớn và không độc. Trong đó, HPMC là một TD thân nước điển
hình tạo cốt kiểm soát GPDC. Các loa ̣i HPMC đươ ̣c sử du ̣ng để bào chế da ̣ng
thuố c GPKD là HPMC E50LV, K100LV, K4MCR, K15MCR, K100MCR,
E4MCR và E10MCR. HPMC được dùng rộng rãi trong ngành dược vì nó
không độc, tương đối rẻ, có các độ nhớt khác nhau nên phù hợp cho nhiều
mục đích. Độ nhớt thấp thường được dùng bao phim hay dung dịch, độ nhớt
cao dùng làm TD dính của viên và làm TD kiểm soát giải phóng.
Các loa ̣i ether cellulose không ion hóa đươ ̣c nghiên cứu trong viêc̣ ta ̣o
cố t kiể m soát giải phóng do có đô ̣ nhớt cao như hydroxy propylcellulose và
hydroxy ethylcellulose [84]. Các ether cellulose ion hóa như NaCMC với đô ̣
nhớt thấ p và trung bình cũng đươ ̣c phố i hơ ̣p với các polyme không ion hóa
khác [37]. Tuy nhiên, nế u chỉ sử du ̣ng đơn thuầ n NaCMC, cố t không đủ khả
năng hydrat hóa để ta ̣o nên cấ u trúc gel khi tiế p xúc với môi trường hòa tan ở
pH thấ p như pH 1,2.
b, Các polyethylen oxyd (PEO)
PEO là mô ̣t loa ̣i polymer tan trong nước không ion hóa có khố i lươ ̣ng
phân tử vào khoảng 100.000 đế n 7.000.000 Dalton. Các PEO có khố i lươ ̣ng
phân tử cao như WSR-250NF, WSR-1105NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K


10

NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF và WSR Coagulant NF. Đó là các polyme
cho tố c đô ̣ hydrat hóa nhanh nhấ t trong các polyme thân nước và phù hơ ̣p để
làm châ ̣m quá trin
̀ h GPDC [84]. Tốc độ GPDC từ hệ cốt PEO cho thấy có phụ
thuộc vào pH môi trường hoà tan [110].

c, Chitosan
Chitosan là polyme không độc, bị phân huỷ sinh học và được dùng
rộng rãi trong ngành Dược. Mặc dù, chitosan được sử dụng nhiều để kiểm
soát GPDC nhưng khi dùng đơn độc có thể bị rã ở pH trung tính [80]. Vì vậy,
chitosan thường được phối hợp với các polyme anionic để tăng khả năng
kiểm soát GPDC và làm giảm sự phụ thuộc pH môi trường [94].
d, Gôm xanthan
Tan tốt trong nước, bền vững trong khoảng nhiệt độ rộng và trong môi
trường acid – base, không bị phá huỷ bởi enzym đường tiêu hoá. Gôm
xanthan là một polyme acid với 10 chuỗi saccarid, 2 phân tử đường, 2 phân tử
mannose và 1 acid glucuronic theo tỷ lệ 2,8:2,0:2,0 [25]. Trong hệ cốt, gôm
xanthan được sử dụng làm TD dính và TD kiểm soát giải phóng. Shaikh A. và
cs. (2011) [93] sử dụng gôm xanthan, gôm guar và κ-carrageenan để tạo cốt,
kết quả cho thấy: κ-carrageenan có khả năng trương nở cao hơn và điều hoà
tốc độ GPDC tốt hơn gôm xanthan. Trong một nghiên cứu khác, Jackson C.
và cs. sử dụng gôm xanthan và ethylcellulose tạo hệ cốt giải phóng tại tá
tràng. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Tốc độ GPDC giảm khi tăng nồng độ
gôm xanthan trong viên và khi sử dụng với lượng lớn gôm xanthan cho khả
năng duy trì GPDC tốt hơn khi phối hợp với ethylcellulose [48].
Để bào chế thành công một hệ cốt thân nước, cầ n lựa chọn polyme
trương nở tạo thành lớp màng gel nhanh chóng đủ để ngăn sự tan rã của viên
và bảo vệ phần bên trong viên khỏi sự hòa tan trong giai đoạn đầu thấm nước
và pha hydrat hóa. Để đạt được điều này, có thể sử dụng đơn thuần hoặc phối
hợp các loại polyme khác nhau để thu được thời gian GPDC như mong muốn.


11

1.2.2.2. Cơ chế giải phóng dược chấ t từ hệ cố t thân nước
Trong cốt mòn dần, tốc độ GPDC phụ thuộc vào khả năng ăn mòn

polyme trên bề mặt cốt, còn đối với cốt thân nước, việc tạo thành lớp gel và
thời gian ta ̣o thành lớp gel quyết định lượng thuốc giải phóng. Bề dày của lớp
gel quyết định các kênh khuế ch tán thuốc cũng như khoảng cách giữa lớp
khuế ch tán và lớp ăn mòn. Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng
qua các bước sau [1]:
- Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình GPDC.
- Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược
chất và cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài.
Ăn mòn bề mă ̣t
Dươ ̣c chấ t
giải phóng
Dươ ̣c chấ t phân tán
trong cố t polyme

Lớp gel

Lớp khuế ch
tán

Lớp ăn
mòn
Dươ ̣c chấ t
giải phóng

Dươ ̣c chấ t phân tán trong
cố t polyme

Hình 1.2. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân nước

a. Cốt ăn mòn

b. Cốt thân nước

(Nguồn: Narasimharao R. (2011) [64])

Khi quá trình trương nở tiếp tục thì lớp gel dày lên và làm giảm tốc độ
GPDC. Tuy nhiên, quá trình hydrat hóa tiếp tục xảy ra, polyme thoát ra từ bề
mặt cốt và tăng tốc độ hòa tan. Đố i với các dươ ̣c chấ t dễ tan có thể giải phóng
theo cả cơ chế khuế ch tán và ăn mòn nhưng còn đố i với các dươ ̣c chấ t it́ tan


12

thì ăn mòn la ̣i là cơ chế nổ i bâ ̣t [78]. Như vâ ̣y, để bào chế được hê ̣ kiể m soát
GPDC thì quá trình hydrat hóa polyme và tố c đô ̣ hình thành lớp gel trên bề
mă ̣t càng nhanh càng tố t để ngăn cản sự GPDC.
1.2.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ GPDC từ hệ cốt thân nước như:
Khả năng hòa tan của dược chất, khả năng trương nở và ăn mòn polyme, đặc
tính hòa tan hoặc khuế ch tán hoặc phân bố của dược chất vào cốt polyme, tỷ
lệ các thành phần và hình dạng của hệ [19], [81]. Độ nhớt và tính đàn hồi của
polyme cũng ảnh hưởng đến việc GPDC [36].
* Ảnh hưởng của đặc tính dược chấ t
Đố i với các dươ ̣c chấ t rấ t it́ tan (ví du ̣ < 0,01 mg/ml), được hòa tan
châ ̣m và khuế ch tán châ ̣m qua lớp gel. Bên ca ̣nh đó, cơ chế giải phóng chiń h
là sự ăn mòn qua bề mă ̣t của cố t hydrat hóa. Trong trường hơ ̣p này viê ̣c kiể m
soát ăn mòn cố t có thể đa ̣t đươ ̣c sự duy trì GPDC khi di chuyể n qua đường
tiêu hóa là rấ t khó. Đố i với các dược chất dễ tan sẽ đươ ̣c hòa tan trong lớp gel

và khuế ch tán ra ngoài môi trường. Ngoài ra, quá triǹ h giải phóng cũng chiụ
ảnh hưởng của mô ̣t số yế u tố có liên quan như pH, mức đô ̣ và tố c đô ̣ ta ̣o gel,
khả năng thấ m nước vào bên trong lớp gel và các đă ̣c tính khác của gel. Đố i
với các dược chất tan trong nước, có nhiều loại TD có thể sử dụng bào chế cốt
thân nước như các loa ̣i HPMC có đô ̣ nhớt cao: HPMC K4M CR, K15M CR
hoă ̣c K100M CR. Còn đố i với các dươ ̣c chấ t ít tan, các HPMC có đô ̣ nhớt
thấ p K100 LV CR và E50 LV thường cho quá trình GPDC chủ yế u theo cơ
chế ăn mòn.
* Ảnh hưởng của tá dược trương nở
Một số đặc tính của TD trương nở đã được chứng minh có ảnh hưởng
đến tốc độ GPDC như: Kích thước tiểu phân, khối lượng phân tử, độ nhớt,
cấu trúc hoá học và nồng độ sử dụng. Kích thước tiể u phân càng min,
̣ tố c đô ̣
hydrat hóa polyme càng nhanh do đó viêc̣ kiể m soát GPDC sẽ tố t hơn [102].


13

Tố c đô ̣ GPDC giảm khi sử du ̣ng các loa ̣i HPMC [90] hoặc chitosan [94] có
khố i lươ ̣ng phân tử cao hơn. Tuy nhiên, cũng có mô ̣t số nghiên cứu cho thấ y
không có sự khác biê ̣t về tố c đô ̣ GPDC khi sử du ̣ng các loa ̣i HPMC có khố i
lươ ̣ng phân tử khác nhau. Các công thức viên cố t chứa HPMC có độ nhớt cao
hoă ̣c sử du ̣ng với lươ ̣ng lớn polyme (HPMC [55], [90], gôm xanthan [76],
chitosan [94]) trong viên sẽ ta ̣o gel tố t hơn kế t quả làm châ ̣m tố c đô ̣ khuế ch
tán và ăn mòn vì vâ ̣y làm châ ̣m tố c đô ̣ GPDC. Tỷ lê ̣ các nhóm thế methoxyl
và hydroxypropyl của HPMC cũng ảnh hưởng đế n viê ̣c GPDC thông thường
theo thứ tự HPMC E (hypromellose 2910) > K (hypromellose 2208) [74].
* Ảnh hưởng của tá dược độn
Đố i với các TD đô ̣n không tan trong nước và có khả năng trương nở
kém như MCC đóng vai trò chính trong cấ u trúc gel và thường làm giảm tố c

đô ̣ GPDC [55]. Đố i với các dươ ̣c chấ t có đô ̣ tan cao hoă ̣c tan ít trong nước,
daỹ các thứ tự ảnh hưởng của TD đô ̣n đế n tố c đô ̣ GPDC đươ ̣c xế p theo thứ tự
giảm dần như sau: Lactose > MCC > tinh bô ̣t biế n tiń h [57].
* Ảnh hưởng của tá dược điề u chỉnh pH và giúp ổ n đi ̣nh thuố c
Mức đô ̣ kiể m soát của vi môi trường pH phu ̣ thuô ̣c vào hằ ng số ion hóa
và khả năng hòa tan của TD điề u chỉnh. Thông thường, pKa của acid cao hơn
thì vi môi trường pH sẽ cao hơn. Thêm vào đó, để kiể m soát vi môi trường
pH, polyme điề u chỉnh pH cũng có thể làm thay đổ i lớp gel, tố c đô ̣ ăn mòn
cố t và ảnh hưởng đế n tố c đô ̣ GPDC [99]. Viê ̣c phố i hơ ̣p cả hai da ̣ng trên cũng
có thể ảnh hưởng đế n quá trình giải phóng không phu ̣ thuô ̣c vào pH.
Tố c đô ̣ GPDC từ hê ̣ thường phu ̣ thuô ̣c vào đă ̣c tính của dươ ̣c chấ t và
TD điề u chỉnh pH cũng như tỷ lê ̣ của dươ ̣c chấ t với TD điề u chỉnh pH [99].
Trong hê ̣ cố t, viê ̣c thêm vào mô ̣t TD khố i lươ ̣ng phân tử nhỏ điề u chỉnh pH
(như acid tartric hoă ̣c acid citric) có thể hòa tan trong nước dẫn đế n viêc̣ ta ̣o
thành lớp gel nhanh hơn và có mô ̣t giới ha ̣n thay đổ i pH trong lớp gel.


14

Tá dươ ̣c điề u chỉnh pH cũng đươ ̣c sử du ̣ng để ta ̣o ra sự ổ n đinh
̣ cho các
thành phầ n trong hê ̣ cố t. Ví du ̣: Bupropion HCl là mô ̣t thuố c có tác du ̣ng giảm
đau và bi ̣phân hủy trong môi trường base, để bào chế da ̣ng thuố c GPKD, viêc̣
sử du ̣ng acid yế u hoă ̣c muố i của acid ma ̣nh (acid tartric, citric, ascorbic, Lcystein HCl và glycin HCl) có thể ta ̣o ra sự ổ n đinh
̣ cho dươ ̣c chấ t vì cung cấ p
môi trường acid xung quanh dươ ̣c chấ t nên ngăn cản đươ ̣c sự phân hủy [86].
* Ảnh hưởng của muố i và các chấ t điê ̣n phân
Thông thường, khi nồ ng đô ̣ của ion trong dung dich
̣ polyme tăng, khả
năng hòa tan và hydrat hóa giảm. Các ion ảnh hưởng đế n khả năng hydrat hóa

polyme ở nhiề u mức đô ̣ khác nhau. Tiń h nha ̣y cảm của các cellulose ether đố i
với ion ảnh hưởng theo thứ tự hòa tan của các ion (clorid < tartarat < phosphat
và kali < natri) [61]. Sự thay đổ i tra ̣ng thái hydrat hóa của polyme trong dung
dich
̣ đươ ̣c cho là chiụ ảnh hưởng bởi đô ̣ nhớt của môi trường hòa tan [90]. Ở
mức ion thấ p, sự hydrat hóa polyme không bi ̣ ảnh hưởng nhưng ở mức ion
hóa cao làm ngăn cản việc tạo thành lớp gel. Mức đô ̣ ảnh hưởng phu ̣ thuô ̣c
vào loa ̣i polyme và tính tan của các ion. Ảnh hưởng của chấ t điêṇ phân hay
muố i chỉ quan tro ̣ng trong trường hơ ̣p sử du ̣ng nồ ng đô ̣ lớn và phu ̣ thuô ̣c vào
thành phầ n của môi trường hòa tan [50].
* Ảnh hưởng của quá trình bào chế
Ảnh hưởng của lực nén đế n quá trình GPDC từ hê ̣ cố t thân nước hầ u
như không đáng kể khi các viên đươ ̣c bào chế với mô ̣t mức tố i ưu các polyme
[102]. Lực nén ảnh hưởng đế n viê ̣c ta ̣o thành các lỗ xố p trên bề mă ̣t viên. Tuy
nhiên, các lỗ xố p của cố t hydrat hóa phu ̣ thuô ̣c vào đô ̣ xố p ban đầ u thì lực nén
cho thấ y ít ảnh hưởng đế n tố c đô ̣ GPDC. Tố c đô ̣ dâ ̣p viên đươ ̣c báo cáo tỷ lê ̣
nghich
̣ với sức căng bề mă ̣t của viên [67].
* Ảnh hưởng của đặc tính dạng thuố c
Mức đô ̣ thay đổ i hin
̀ h da ̣ng và kić h thước viên nén có thể ảnh hưởng
đế n diê ̣n tích bề mă ̣t và quá triǹ h GPDC từ cố t HPMC. Các viên chứa HPMC


15

có kích thước và hin
̀ h da ̣ng khác nhau nhưng có cùng mô ̣t hằ ng số tỷ lê ̣ diêṇ
tích bề mă ̣t cố t/thể tích sẽ cho quá triǹ h GPDC tương tự nhau [82].
1.2.3. Hệ thẩm thấu dùng đường uống (Oral osmotically driven systems)

1.2.3.1. Khái niê ̣m và thành phần cơ bản
a, Khái niệm
Là một hệ phân phối thuốc sử dụng áp suất thẩm thấu làm động lực để
giải phóng dược chất, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm soát lượng
nước đi vào từ đó kiểm soát áp suất thủy động được tạo ra bên trong và do đó
kiểm soát được dược chất giải phóng [43].
b, Thành phần cơ bản
Hệ thẩm thấu gồm 2 phần cơ bản: Viên nhân và màng bao.
* Thành phần viên nhân
+ Dược chất: Có thời gian bán thải ngắn, được dùng để điều trị các
bệnh mạn tính như diazepam hydroclorid, carbamazepin,…dạng bào chế này
phù hợp với cả các dược chất dễ tan và ít tan [43].
+ Tá dược tạo áp suất thẩm thấu: Được sử dụng để duy trì gradient áp
suất qua màng. Thường là các muối vô cơ như natri clorid, kali clorid, muối
sulfat của natri, kali, lithi hoặc muối carbohydrat, các loại đường như
glucose, sorbitol, saccarose [43].
+ Tá dược trương nở: Thường phối hợp với TD thẩm thấu để đạt được
động học giải phóng theo mong muốn. Trong hệ thẩm thấu 2 lớp thì TD
trương nở thường được thêm vào lớp đẩy để duy trì áp suất trong viên đảm
bảo quá trình giải phóng theo động học bậc 0. TD trương nở được sử dụng
như tinh bột biến tính, crosscarmelose, cellulose vi tinh thể, Carbopol,
HPMC, NaCMC,…[28],[43].
+ Tá dược trơn: Để tăng độ trơn chảy cho hạt và chống dính trong quá
trình dập viên, quá trình bao như: Magnesi steatrat, titan dioxid, aerosil,
talc,...


16

+ Tá dược tạo kênh: Có khả năng kéo nước vào hệ thống lỗ xốp của hệ,

có thể trương nở hoặc không trương nở tự nhiên, có khả năng chịu được sự
thấm hút tự nhiên của nước. Chức năng của TD tạo kênh là mang nước đến bề
mặt trong của viên nhân nhằm tạo ra các kênh hay các nguồn để tăng diện tích
bề mặt, thường được sử dụng là: Silic dioxid, kaolin, titan dioxid, NaLS,
polyvinyl pyrrolidon phân tử thấp, m-pyrol, bentonit,...[43].
* Thành phần màng bao
+ Màng bán thấm: Các polyme hay được sử dụng như: Cellulose
acetat, cellulose acetat butyrat, cellulose triacetat,...Màng này chỉ cho nước đi
qua mà không cho dung dịch dược chất thấm ra ngoài môi trường [43].
+ Tá dược tạo lỗ xốp: Thường được sử dụng trong hệ thẩm thấu chứa
dược chất ít tan, trong hệ thẩm thấu tự tạo lỗ xốp hoặc hệ nhiều bơm thẩm
thấu. Trong môi trường hòa tan, hệ thống vi lỗ xốp được tạo ra trên bề mặt
màng bao cho phép dược chất và các thành phần khác đi qua. Một số TD tạo
lỗ xốp hay được sử dụng có muối kiềm như natri clorid, natri bromid, kali
clorid, kali sulfat, kali phosphat; muối kiềm thổ như calci clorid, calci nitrat;
carbohydrat như mannitol, fructose, lactose, sorbitol; các diol hay polyol [43].
+ Dung môi bao: Thường sử dụng đơn thuần các dung môi hữu cơ như
methylen clorid, aceton, methanol, ethanol, isopropyl alcol, butyl alcol, ethyl
acetat, cyclohexan hay hỗn hợp dung môi như hỗn hợp aceton – nước, aceton
– ethanol, aceton – methanol, methylen clorid – methanol, methylen clorid –
methanol – nước,...[43].
+ Chất hóa dẻo: Tạo độ dẻo dai cho màng, tránh hiện tượng nứt vỡ
màng bao do dung môi bay hơi gây tăng sức căng bề mặt, đồng thời tăng khả
năng bám dính của màng bao và nhân bao. Tỷ lệ chất hóa dẻo có thể thay đổi
từ 1 – 50 % so với các chất rắn trong công thức bao [1], [43]. Một số chất
hóa dẻo hay được dùng trong bao màng bán thấm như: Các loại polyethylen


17

glycol, ethylen glycol monoacetat và diacetat cho màng có độ thấm thấp,
triethyl citrat, diethyl tartarat hoặc diacetin cho màng có độ thấm cao.
1.2.3.2. Nguyên tắc giải phóng dược chất
Dược chất được bào chế thành viên sau đó bao ngoài viên một màng
bán thấm có miệng GPDC [1]. Quá trình GPDC từ hệ qua 3 bước như sau:
- Nước từ môi trường ngoài thấm qua màng bao vào viên.
- Nước hòa tan dược chất và TD tạo áp suất lớn trong khoang màng bao.
- Dung dịch dược chất được đẩy ra môi trường bên ngoài qua miệng giải
phóng đến khi đạt được sự cân bằng áp suất ngoài và trong viên [1]. Mô
hình hệ bơm thẩm thấu được thể hiện ở hình 1.3.

Hình 1.3. Mô hình hệ bơm thẩm thấu quy ước
(Nguồn: Bộ môn Bào chế (2006) [1])

1.2.3.3. Ưu – nhược điểm của bơm thẩm thấu
a, Ưu điểm
- Hệ thẩm thấu có khả năng đạt được động học giải phóng bậc 0 – là mô
hình giải phóng thuốc mong muốn.
- Tỷ lệ GPDC có thể dự đoán gần chính xác và có thể được chương trình
hóa thông qua việc điều chỉnh các yếu tố kiểm soát giải phóng.
- Tốc độ GPDC không phụ thuộc vào pH của đường tiêu hóa, nhu động
ruột, ít chịu ảnh hưởng nhất bởi tác động của thức ăn trong đường tiêu hóa.
- Có sự tương quan lớn giữa kết quả nghiên cứu in vivo và in vitro.
b, Nhược điểm
- Yêu cầu thiết bị đặc biệt để tạo miệng giải phóng.


18

- Có thể gây kích thích hay gây loét đường tiêu hóa do sự GPDC dưới dạng

dung dịch bão hòa [43].
1.2.3.4. Phân loại
Có thể phân loại các hệ thẩm thấu dùng đường uống dựa trên tính chất
của viên nhân [43].
- Viên nhân một lớp:
Bơm thẩm thấu quy ước (elementary osmotic pumps).
Bơm thẩm thấu đơn thành phần (single–composition osmotic pumps).
Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (controlled–porosity osmotics pumps).
Bơm thẩm thấu tự nhũ hóa (self – emulsified osmotics pumps).
- Viên nhân nhiều lớp:
Bơm thẩm thấu đẩy – kéo (push – pull osmotics pumps).
Bơm thẩm thấu đẩy – dính (push – stick osmotics pumps).
Ngoài ra, còn có thêm dạng bơm thẩm thấu kép kiểu sandwich
(Sanwiched osmotic tablets), viên thẩm thấu trương nở (Swellable elementary
osmotic pump) [28], hệ thẩm thấu đồng nhất (monolithic osmotic system).
Hiện nay, còn có thêm dạng viên nang thẩm thấu (capsule – based osmotics
pumps) [72],[95].
1.2.3.5. Phương pháp bào chế
+ Bào chế viên nhân: Có thể sử dụng phương pháp xát hạt ướt [68] hay
phương pháp dập thẳng. Kiểm soát thành phần, tỷ lệ các TD, thời gian nhào
trộn, thời gian xát hạt, nhiệt độ sấy,…
+ Bao màng bán thấm: Có thể sử dụng phương pháp bao film, bao
nhúng, bao dập. Với phương pháp bao film có thể sử dụng nồi bao truyền
thống hoặc thiết bị bao tầng sôi. Trong quá trình bao, kiểm soát thành phần
màng bao, khối lượng màng bao, các thông số của quá trình bao (tốc độ phun
dịch, thời gian bao, nhiệt độ đầu vào, nhiệt độ đầu ra, xử lý bụi,…) [1].


19

+ Tạo miệng giải phóng: Có thể sử dụng máy khoan cơ học, thay đổi
cấu trúc chày hoặc sử dụng máy khoan laser hoặc sử dụng TD tạo lỗ xốp. Với
dạng thẩm thấu kéo đẩy miệng giải phóng thường được tạo bằng máy khoan
laser. Việc sử dụng khoan laser có ưu điểm là dễ dàng kiểm soát đường kính
miệng giải phóng và dễ tiến hành trên quy mô lớn hơn [72].
1.2.3.6. Vài nét về bơm thẩm thấu quy ước (elementary osmotic pumps)
Dạng bào chế này được phát triển bởi Theeuwes năm 1974, sau đó
được phát triển thành hệ bơm Higuchi – Theeuwes với việc sử dụng dược
chất làm TD thẩm thấu. Bào chế viên nhân bằng phương pháp thích hợp, bao
màng bán thấm (cellulose acetat, PVC,…) và khoan miệng giải phóng trên bề
mặt viên bao (hin
̀ h 1.3). Sự GPDC được kiểm soát bởi lượng môi trường qua
màng bán thấm và dược chất giải phóng qua miệng [43],[72]. Tốc độ nước
qua màng bán thấm được tính toán theo công thức:
dV
A k

dt h  (  p )

(Nguồn: Gupta B.P. et al., (2010) [43])

Trong đó: dV/dt: Tốc độ nước qua màng bán thấm, k: Khả năng thấm
của màng, A: Diện tích bề mặt màng, h: Độ dày màng, ∆π, ∆p: Chênh lệch áp
suất thẩm thấu và áp suất thủy động trong và ngoài màng. Khi đường kính
miệng giải phóng đủ rộng thì sự chênh lệch áp suất thủy động trong và ngoài
màng không đáng kể ∆p→0 thì công thức trên trở thành:
dV
A k

dt h  

(Nguồn: Gupta B.P. et al., (2010) [43])

Tốc độ dược chất giải phóng được tính theo công thức:
dM dV

 Cs
dt
dt
(Nguồn: Gupta B.P. et al., (2010) [43])

Trong đó: dV/dt: Tốc độ nước đi vào viên, Cs: Nồng độ dược chất.


20

1.2.4. Mô ̣t số nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài
1.2.4.1. Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài da ̣ng cố t
Viê ̣c nghiên cứu ảnh hưởng của TD đế n tố c đô ̣ GPDC sẽ giúp lựa cho ̣n
đươ ̣c loa ̣i và tỷ lê ̣ TD phù hơ ̣p với dươ ̣c chấ t, cũng như xác đinh
̣ đươ ̣c phương
pháp bào chế để thu được thời gian duy trì GPDC như mong muốn.
* Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược đến tốc độ giải phóng metformin
Trong các TD tạo cốt, các polyme thân nước được sử dụng khá rộng rãi
trong nghiên cứu bào chế viên MH GPKD. Ngoài ra, một số polyme sơ nước
bào chế hệ cốt ăn mòn cũng được nghiên cứu áp dụng với viên MH GPKD.
- Hydroxy propylmethyl cellulose (HPMC)
HPMC là TD thân nước đươ ̣c sử du ̣ng rô ̣ng raĩ cho thuốc GPKD vì có
khả năng hydrat hóa nhanh, chiụ nén tố t và là yế u tố ta ̣o gel với các ưu điể m
dễ sử du ̣ng, sẵn có và đô ̣c tiń h thấ p.
Senthilkumar DRK.L. và cs. (2011) [91] đã bào chế viên nén MH

GPKD với TD din
́ h là PVP K30, TD kiể m soát tố c đô ̣ giải phóng là HPMC
K15M và K100M. Kế t quả nghiên cứu cho thấ y: Khi tăng nồ ng đô ̣ HPMC
K100M và K15M làm kéo dài quá trình GPDC. Điề u này cũng phù hơ ̣p với
các nghiên cứu khác như: Lê Duy Hưng (2009) [10], Amish D.A. (2011) [18],
Rajendran N.N. và cs. (2011) [75]. Viê ̣c sử du ̣ng đơn đô ̣c HPMC K15M làm
TD kiể m soát cũng đươ ̣c sử dụng trong nghiên cứu của Mandal U. và cs.
(2007) [59] và Jadhav C.M. và cs. (2012) [49]. Kế t quả nghiên cứu cho thấ y:
Tố c đô ̣ giải phóng MH đế n 8 giờ có xu hướng giảm khi tăng nồ ng đô ̣ HPMC
K15M. Narasimharao R. và cs. (2011) [64] đánh giá ảnh hưởng của các
HPMC có đô ̣ nhớt khác nhau đế n tố c đô ̣ GPDC cho thấ y tố c đô ̣ giải phóng
MH phu ̣ thuô ̣c vào đô ̣ nhớt của HPMC. Tố c đô ̣ giải phóng MH xế p theo thứ
tự giảm dầ n như sau: HPMC K15M > K100M > K200M. Chandria M. và cs.
(2010) [31] đã bào chế viên MH GPKD sử du ̣ng đồ ng thời HPMC K100M và
Carbopol 71G, kế t quả cho thấ y: Đô ̣ nhớt cao của polyme tăng thì tốc độ


21

GPDC giảm. Như vậy, HPMC được sử dụng nhiều trong các nghiên cứu bào
chế viên nén MH GPKD dạng cốt. Loại và tỷ lệ HPMC trong cốt cho thấy đều
ảnh hưởng đến tốc độ GPDC. Trong đó, HPMC có độ nhớt càng cao hoặc sử
dụng với lượng lớn cho tốc độ GPDC càng chậm (do viê ̣c hiǹ h thành lớp gel
và pha hydrat hóa xảy ra nhanh nên cản trở sự GPDC) [92].
- Eudragit
Ngoài HPMC, mô ̣t số polyme thân nước khác như Eudragit (RLPO,
RSPO, NE30D,…) cũng đươ ̣c sử du ̣ng. Các loa ̣i methacrylic (Eudragit) khác
nhau cho thấ y những ưu điể m riêng biêṭ vì chúng có đô ̣ bề n vâ ̣t lý cao và khả
năng chiụ nén tố t. Eudragit RLPO và RSPO là các polyme có đô ̣ tan không
phu ̣ thuô ̣c pH trên đường tiêu hóa, có khả năng thấ m nước như các TD trương

nở và ảnh hưởng đế n tốc độ GPDC theo cơ chế khuế ch tán.
Viên nén MH GPKD đươ ̣c Wadher K.J. và cs. (2011) [103] bào chế
bằ ng phương pháp dâ ̣p thẳ ng sử du ̣ng Eudragit RLPO và RSPO ở da ̣ng đơn
thuầ n hoă ̣c ở da ̣ng phố i hơ ̣p với polyme sơ nước là ethylcellulose. Kế t quả
cho thấ y: Khi sử du ̣ng đơn thuầ n Eudragit RLPO và RSPO làm yế u tố kiểm
soát giải phóng không đa ̣t đươ ̣c sự duy trì GPDC như mong muố n. Điề u này
có thể do Eudragit có nhiề u nhóm amoni và có tính thấ m tố t. Khi tiế p xúc với
môi trường hòa tan, phân tử nước xâm nhâ ̣p vào giữa các cầ u nố i của
Eudragit. Sau khi xâm nhâ ̣p vào chuỗi polyme kích thước các phân tử polyme
tăng lên do viê ̣c hút nước làm trương nở. Tố c đô ̣ GPDC giảm khi tăng lươ ̣ng
ethylcellulose và giảm lươ ̣ng Eudragit trong viên. Viê ̣c thêm ethylcellulose
làm tăng gấ p đôi thời gian GPDC (12 giờ), vì ethylcellulose là polyme ki ̣
nước có tác du ̣ng ngăn cản sự xâm nhâ ̣p của nước vào viên. Wadher K.J. và
cs. (2011) [104] đã phố i hơ ̣p giữa mô ̣t polyme phu ̣ thuô ̣c pH và polyme
không phu ̣ thuộc pH để kiể m soát tố c đô ̣ GPDC. Khi sử du ̣ng Eudragit RLPO
là polyme duy nhấ t trong viên thì quá triǹ h GPDC xảy ra hoàn toàn trong 2
giờ đầ u. Viê ̣c phố i hơ ̣p các Eudragit với tỷ lê ̣ khác nhau cho thấ y: Viên chứa


22

hỗn hơ ̣p S100/RLPO và S100/RSPO có thể duy trì đươ ̣c quá triǹ h GPDC tố t
hơn các hỗn hơ ̣p L100/RLPO và L100/RSPO. Roy H. và cs. (2013) [85]
nghiên cứu ảnh hưởng của các polyacrylat đến tốc độ giải phóng MH cho
thấy: Viên có chứa Eudragit RS100 kéo dài thời gian GPDC hơn so với
Eudragit RL100.
- Một số tá dược khác
Chandan G. và cs. (2013) [30] sử du ̣ng chitosan là mô ̣t polyme sinh ho ̣c
và HPMCP là mô ̣t polyme không tan trong da ̣ dày nhưng trương nở và tan rã
nhanh ở đoa ̣n đầ u ruô ̣t non (pH > 5) làm TD ta ̣o cố t. Các công thức viên đươ ̣c

bào chế bằ ng cách giảm dầ n nồ ng đô ̣ chitosan và HPMCP (35 đế n 5 mg) để
tố i ưu hóa quá trin
̀ h GPDC. Quá triǹ h giải phóng và đô ̣ng ho ̣c giải phóng phu ̣
thuô ̣c vào cấ u trúc và tỷ lê ̣ của các polyme. Với tỷ lê ̣ cao các polyme trong
viên sẽ làm giảm khả năng hòa tan của dươ ̣c chấ t, cản trở quá trình hòa tan và
ăn mòn. Nanjwade B.K. và cs. (2011) [63] sử du ̣ng đồ ng thời cả acid stearic
(SA) và PEO để tạo cốt. Tố c đô ̣ GPDC giảm khi nồ ng đô ̣ PEO tăng, điề u này
chứng tỏ khi lươ ̣ng polyme thân nước trong cố t tăng sẽ làm tăng tố c đô ̣
trương nở polyme và làm tăng bề dày của lớp màng này nên ngăn cản sự
GPDC. Viê ̣c tăng nồ ng đô ̣ polyme không chỉ làm tăng đô ̣ nhớt của gel mà còn
làm giảm tốc đô ̣ hòa tan vì vâ ̣y làm giảm tố c đô ̣ GPDC [58]. Tố c đô ̣ GPDC
giảm khi tăng lươ ̣ng SA trong cố t nên làm châ ̣m quá trình xâm nhâ ̣p của môi
trường hòa tan vào cố t. Hơn nữa, sự xâm nhâ ̣p của môi trường hòa tan có thể
bi ̣cản trở bởi lớp vỏ sơ nước của SA xung quanh dược chất dẫn đế n làm giảm
tố c đô ̣ GPDC. Wadher K.J. và cs. (2010) [105] bào chế thuố c GPKD của MH
sử du ̣ng các sáp thân lipid như: Dầ u thầ u dầ u hydrogen hóa, SA và glyceryl
monostearat đơn thuầ n hoă ̣c phố i hơ ̣p. Khi sử du ̣ng đơn thuầ n dầ u thầ u dầ u,
kéo dài thời gian GPDC hơn so với SA và glyceryl monostearat. Nế u sử du ̣ng
cả dầu thầ u dầ u và SA (1:1) kéo dài thời gian GPDC hơn so với khi dùng hỗn
hơ ̣p dầ u thầ u dầ u và glyceryl monostearat hoă ̣c SA và glyceryl monostearat


23

với cùng tỷ lê ̣. Khi lươ ̣ng dầ u thầ u dầ u, SA và glyceryl monostearat trong cố t
tăng, tố c đô ̣ GPDC giảm. Điề u này có thể do sự xâm nhâ ̣p của môi trường hòa
tan vào cố t châ ̣m hơn vì làm tăng tiń h thân dầ u. Hơn thế nữa, sự xâm nhâ ̣p
của môi trường hòa tan có thể bi ̣ cản trở bởi lớp vỏ thân lipid của dầ u thầ u
dầ u dẫn đế n làm châ ̣m quá trình GPDC.
Reddy A.M. và cs. (2013) [81] đánh giá ảnh hưởng của gôm guar và

gôm xanthan đế n tố c đô ̣ giải phóng MH nhận thấy: Viê ̣c tăng nồ ng đô ̣ gôm
trong viên sẽ làm kéo dài quá triǹ h GPDC. Amish D.A. và cs. (2011) [18] đã
khảo sát ảnh hưởng của TD đô ̣n đế n tố c đô ̣ giải phóng MH từ hê ̣ cố t chứa
HPMC. Khi thêm vào TD độn tan và không tan đều ảnh hưởng đến tốc độ
GPDC từ cốt chứa HPMC K100M. T80 (thời gian để 80 % dươ ̣c chấ t được
hòa tan) tăng dầ n khi dùng TD độn không tan tương ứng là MCC,
dicalciphosphat và tinh bột. T80 của viên tăng dầ n khi sử dụng các TD độn
tương ứng là lactose khan, natri clorid, tinh bột gelatin hóa, β-cyclodextrin,
povidon và NaLS. Dữ liệu hòa tan chứng tỏ rằng việc duy trì GPDC tốt hơn
khi sử dụng TD độn không tan.
Rojas J. và cs. (2011) [83] đã nghiên cứu ảnh hưởng của các loại
polyme: PVP K30, carrageenan, ethylcellulose, natri alginat, gôm arabic và
HPMC (loại E) đến việc giải phóng MH. Kết quả nghiên cứu sử dụng riêng
từng polyme trên cho thấy: PVP K30 cho tốc độ GPDC nhanh nhất và khi
tăng lượng PVP K30 thì tốc độ GPDC tăng. Do PVP K30 rất tan trong nước
và dễ thấm ướt sớm khi tiếp xúc với môi trường nước nên làm tăng tốc độ hòa
tan và ăn mòn cốt. Điề u này cũng phù hơ ̣p với kế t quả nghiên cứu Lê Duy
Hưng (2009) [10]. HPMC cho tốc độ GPDC chậm nhất do tốc độ hydrat hóa
nhanh khi bề mặt viên tiếp xúc với môi trường nước và MH được duy trì giải
phóng bằng cách khuế ch tán qua lớp gel. Carrageenan cho tốc độ ăn mòn gel
nhanh và làm tăng độ nhớt của môi trường. Natri alginat tạo gel khi tiếp xúc
với môi trường nhưng quá trình ăn mòn rất chậm. Gôm arabic có thể tạo gel


24

nhưng độ nhớt kém hơn carrageenan và natri alginat. Tốc độ giải phóng MH
từ viên chứa các polyme xếp theo thứ tự giảm dần: PVP K30> Carrageenan >
ethylcellulose > natri alginat ≈ gôm arabic > HPMC. Corti G. và cs. (2008)
[35] sử du ̣ng phương pháp dâ ̣p thẳ ng với các TD sơ nước là triacetyl – β –

cyclodextrin (TA βCD) phân tán trong các polyme như HPMC, gôm xanthan,
chitosan, ethylcellulose, Eudragit L100-55 và Precirol, nhận thấ y: HPMC
hoă ̣c chitosan phối hợp với polyme phu ̣ thuô ̣c pH như Eudragit L100-55 duy
trì giải phóng tố t hơn so với khi dùng đơn đô ̣c từng polyme.
Tóm lại, tốc độ giải phóng MH phụ thuộc vào loại và tỷ lệ TD tạo cốt,
việc sử dụng các TD độn loại tan và không tan cũng ảnh hưởng đến tốc độ
GPDC, để thu được thời gian duy trì GPDC như mong muốn có thể phối hợp
nhiều loại TD kiểm soát khác nhau.
* Phương pháp bào chế viên nén dạng cố t metformin giải phóng kéo dài
Viên nén dạng cốt GPKD được bào chế bằ ng các phương pháp truyề n
thố ng như: Dập thẳng, xát hạt ướt và tạo hạt khô. MH có khả năng chịu nén
kém, hút ẩm mạnh và nhanh chóng bị vón cục khi tiếp xúc với môi trường. Vì
vậy, để bào chế viên nén MH GPKD dạng cốt bằng phương pháp dập thẳng
đòi hỏi phải kiểm soát độ ẩm trong quá trình bào chế, kiểm soát kích thước
tiểu phân trước khi dập viên để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng. Đồng thời,
việc sử dụng lượng thích hợp TD dính và thêm vào các TD trơn như bột talc,
magnesi stearat sẽ giúp cải thiện khả năng chịu nén cũng như tốc độ trơn chảy
của khối hạt, đảm bảo độ đồng đều khối lượng viên. Phương pháp bào chế
này đã được sử dụng trong nghiên cứu Amish D.A. và cs. (2011) [18],
Senthilkumar DRK.L và cs. (2011) [91]. Tuy nhiên, việc sử dụng phương
pháp dâ ̣p thẳ ng để bào chế viên nén MH hàm lươ ̣ng 500 mg GPKD [44], [69]
trên quy mô công nghiêp̣ có thể gặp khó khăn do đô ̣ trơn chảy kém dẫn tới
giảm sự đồ ng đề u về khố i lươ ̣ng, đô ̣ cứng và đô ̣ mài mòn của viên vì MH có
khả năng chiụ nén kém [35], [63]. Để khắc phục nhược điểm của phương


25

pháp dập thẳng trong bào chế viên nén MH GPKD, việc xát hạt ướt hoặc tạo
hạt khô hay phương pháp dập kép cũng được áp dụng trong các nghiên cứu.

Trong đó, đa số nghiên cứu sử dụng phương pháp xát hạt ướt như: Aruna N.
và cs. (2011) [19], Chandan G. và cs. (2013) [30], Chandira M. và cs. (2010)
[31], Kumar S. và cs. (2011) [54]. Phương pháp tạo hạt khô được đề cập trong
nghiên cứu của Dutta S. và cs. (2010) [40].
Trong nghiên cứu của Nanjwade B.K. và cs. (2011) [63] MH đươ ̣c bào
chế bằ ng phương pháp nung chảy và dâ ̣p thẳ ng. Tố c đô ̣ GPDC cho thấy phu ̣
thuô ̣c vào phương pháp ta ̣o ha ̣t. Phương pháp nóng chảy ảnh hưởng đế n tố c
đô ̣ GPDC nhiều hơn so với phương pháp dâ ̣p thẳ ng. Điề u này có thể do chiụ
ảnh hưởng của lớp vỏ sơ nước bao xung quanh ha ̣t của SA. Đồ ng thời,
phương pháp nóng chảy là mô ̣t ki ̃ thuâ ̣t đơn giản và hiê ̣u quả đố i với dươ ̣c
chấ t thân nước, đem la ̣i nhiề u ưu điể m so với các phương pháp khác cũng
đươ ̣c sử du ̣ng trong nghiên cứu bào chế viên nén MH GPKD với glipizid giải
phóng ngay của Bùi Tuyế t Mai (2012) [12].
* Cơ chế giải phóng metformin từ viên nén dạng cốt
Trong các nghiên cứu viên nén da ̣ng cố t, viêc̣ phân tích đô ̣ng ho ̣c và cơ
chế GPDC có ý nghiã lớn trong kiể m soát và dự đoán tố c đô ̣ giải phóng thuố c.
Về mặt lý thuyết, động học giải phóng từ hệ cốt thường phức tạp và chịu ảnh
hưởng nhiều của loại và tỷ lệ của TD tạo cốt. Wadher K.J. và cs. (2011) [103]
sử dụng TD tạo cốt là Eudragit RLPO, RSPO và ethylcellulose; Rojas J. và
cs. (2011) [83] tạo cốt bằng HPMC E; Roy H. và cs. (2013) [85] sử dụng hỗn
hợp gồm HPMC K15M, K100M, K200M, Eudragit RL100 và RS100;
Nanjwade B.K. và cs. (2011) [63] phối hợp cả TD thân nước PEO và TD thân
lipid SA; Wadher K.J. và cs. (2010) [105] sử dụng các loại sáp thân lipid như
dầ u thầ u dầ u hydrogen hóa, SA và glyceryl monostearat. Các nghiên cứu trên
đều nhận thấy dữ liệu giải phóng MH phù hơ ̣p với mô hình động ho ̣c
Korsmeyer và quá trin
̀ h khuế ch tán xảy ra đồ ng thời với quá triǹ h ăn mòn. Dữ