ĐIỀU TRỊ SINH HỌC VÀ ỨNG DỤNG CỦA CÁC YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG HỆ TẠO MÁU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

ĐIỀU TRỊ SINH HỌC VÀ ỨNG DỤNG CỦA
CÁC YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG HỆ TẠO MÁU
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
Bài Giảng Học Viện QuânY – TS NghiêmThị MinhChâu
Trong những năm gần đây, ngoài 4 phương pháp cơ bản điều trị ung
thư là: Phẫu thuật, xạ trị, hoá trị và nội tiết thì phương pháp điều trị thứ 5điều trị sinh học đã ra đời. Điều trị nhằm thay đổi đáp ứng sinh học là sử
dụng các thuốc hoặc biện pháp sinh học tự nhiên làm thay đổi sự tương tác
qua lại giữa vật chủ và khối u, gây nên tác dụng chống khối u. Cơ chế tác
dụng của các thuốc cũng như các biện pháp điều trị sinh học rất đa dạng,
song có thể tóm lại trong 2 phương thức:
– Trực tiếp chống lại khối u bằng cách tác động vào quá trình phát triển và
chuyển dạng hoặc khả năng di căn của tế bào
– Gián tiếp chống lại khối u bằng cách kích hoạt các tế bào trong hệ miễn
dịch, các tế bào đó sẽ phát huy tác dụng chống u
4.1- Các thuốc sinh học
4.1.1- Các cytokin
Cytokin là một loại protein được sản xuất và tiết ra ở tế bào. Đây là lọai
protein có vai trò quan trọng trong sự phát triển của các tế bào hệ tạo máu và
hệ lympho. Về chức năng ngoài tác dụng kích thích sự phát triển các tế bào
có các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt, các cytokin còn có vai trò trong việc
chống tăng sinh, gây biệt hoá và các tác dụng hoạt hoá chức năng. Có thể
chia thành 3 nhóm cytokin như sau:
– Nhóm 1: Gồm 18 interleukin ký hiệu từ IL1- IL18. Nhóm này chủ yếu
đóng vai trònhư là chất trung gian điều hoà hoạt động các tế bào, đó là
những chất kích thích miễn dịch hoặc điều hoà sinh máu.
– Nhóm 2: Gồm các cytokin kích thích phát triển tế bào nguồn sinh máu : GCSF, M- CSF, GM- CSF, Epo
Một số đặc điểm chung của cytokin
* Sản xuất lượng rất nhỏ nhưng tác dụng rất lớn, ở đậm độ 10-10 – 1015 vẫn có tác dụng
* Cytokin chỉ được sản xuất từ các tế bào đã kích thích, không được sản xuất
từ tế bào đang nghỉ
* Hầu hết cytokin hoạt động qua con đường receptor trên bề mặt tế bào. Nhờ

các receptor đặc hiệu mà cytokin hoạt động được ở cả trong nội bào và
truyền tin vào nội bào.


* Hoạt động của cytokin là hoạt động đa dạng của các thông tin nội bào và
qua hệ giữa các tế bào với nhau trong quá trình phản ứng
* Một số cytokin có tác dụng khuyếch đại phản ứng miễn dịch, kích thích
sinh máu, một số khác có tác dụng chống ung thư, chống virus
* Nhiều cytokin có tác dụng điều hoà hoạt động và phát triển tế bào đích,
những cytokin này được sử dụng để điều trị các bệnh suy giảm miễn dịch
Interferon alpha (INF- a)
Tác dụng điều biến miễn dịch của INF- a bao gồm hoạt hoá tế bào diệt tự
nhiên (NK cell), điều biến sự sản xuất kháng thể của lympho B và tạo trên
bề mặt tế bào các kháng nguyên phức hợp, phù hợp tổ chức, làm cho khối u
nhạy cảm hơn với việc tiêu diệt tế bào thông qua miễn dich trung gian. Các
tác dụng chống u chính của INF- a có thể liên quan tới tác dụng trực tiếp
chống tăng sinh. INF- a có tác dụng tốt trong bệnh bạch cầu tế bào tóc và
giai đoạn sớm của bệnh bạch cầu tuỷ mạn, u lympho ác tính Non- Hodgkin
độ ác tính thấp, đa u tuỷ xương, u lympho tế bào T ở da, ung thư tế bào hắc
tố, ung thư biểu mô thận
Interferon gamma (INF- ?)
INF- ? có khả năng chống virus yếu hơn nhưng các tính chất sinh học miễn
dịch rộng hơn INF- a. Nó hoạt hoá bạch cầu đa nhân và đại thực bào, vì thế
nó điều hoà các thụ thể Fc và làm tăng quá trình thực bào, tiêu diệt các víinh
ật ào trong tế bào. INF- ? hầu như không có tác dụng chống u khi sử dụng
đơn thuần, người ta thường phối hợp nó với các thuốc sinh học khác.
– Interleukin- 1 (IL- 1)
IL- 1 được sản xuất ra bởi hàu hết các tế bào có nhân. IL- 1 có vai trò quan
trọng trong cơ chế miễn dịch và tạo máu. IL- 1 tác động lên hầu hết các loại
tế bào chức năng của cơ thể, khi các tế bào này được hoạt hoá, chúng lại sản

xuất ra nhiều cytokin khác tạo nên chuỗi phản ứng. Trên thực nghiệm, IL-1
có khả năng chống lại tác dụng gây suy tuỷ của hoá chất và tia xạ.
1.1.4- Interleukin- 2 (IL- 2)
IL- 2 là yếu tố phát triển được sản xuất bởi lympho T đã hoạt hoá (activated
T lymphocytes) và là chất cơ bản kích thích phân chia tế bào T (T cell
proliferation). Receptor IL- 2 không có mặt trên tế bào nghỉ mà chỉ có mặt
trên tế bào đã hoạt hoá. IL- 2 có khả năng hoạt hoá các tế bào diệt tự nhiên
(NK cell). Trên động vật thực nghiệm, IL- 2 có tác dụng chống khối u khi
điều trị đơn thuần, tác dụng đó tăng nếu kết hợp các cytokin khác như INF-a,
và yếu tố hoại tử u (TNF- a)
– Interleukin- 6 (IL- 6)
IL- 6 có hoạt tính sinh học đa dạng, nhưng chủ yếu là tăng tổng hợp IL-1 và
TNF đế phối hợp kích thích đáp ứng miễn dịch, ngoài ra, IL- 6 còn phối hợp


với IL-1 và TNF kích thích phát triển tế bào xương, da, tham gia kích thích
sinh máu
– Yếu tố hoại tử u (TNF)
TNF- a, TNF- ò đây là các sản phẩm của đại thực bào được hoạt hoá, có
chung một loại thụ thể và có nhiều tác dụng sinh học, đóng vai trò như
những yếu tố tăng trưởng cho các nguyên bào sợi, hoạt hoá procoagylase ở
các tế bào nội mô, hoạt hoá các huỷ cốt bào, hoạt tính chống virus ít. Các tác
dụng điều hoà miẽn dịch bao gồm thúc đẩy các kháng nguyên hoà hợp tổ
chức bề mặt và tác động qua lại với các cytokin khác như IL-2. TNF có thể
gây độc trực tiếp cho một số loại tế bào và đóng vai trò làm suy yếu khối u.
TNF được tạo ra trong sốc nhiễm trùng gram âm và có thể nguy hiểm đến
tính mạng. TNF khi dùng đơn thuần không có tác dụng chống khối u, có lẽ
do độc tính làm hạ huyết áp đã làm giới hạn liều. TNF tác dụng tốt trong
điều trị ung thư hắc tố ở da khi được truyền biệt lập chi cùng với melphalan
4.2 Các cytokin kích thích tăng trưởng hệ tạo máu

Các cytokin kích thích tăng trưởng hệ tạo máu là các chất kích thích tế bào
nguồn đa năng (pluripotential stem cells) hay tế bào mẹ (progenitor) của
từng dòng riêng bịêt để sản xuất ra một lượng lớn các tế bào tại tuỷ (ở người
trưởng thành)
Một số cytokin kích thích sinh máu ở người
Tên gọi

Tế bào sản xuất chính

Tế bào chịu kích thích
– Tất cả các tế bào tạo máu
– Tế bào tuyến sinh dục

Xơ non, gan, nội mạc, biểu mô, tuỷ
S- CSF

– Tế bào hắc tố

xương
– Bạch cầu đơn nhân
– Bạch cầu đa nhân trung tính
– Bạch cầu ái toan
– Hồng cầu
Lympho T hoạt hoá

– Tiểu cầu

Lympho, Bạch cầu đơn nhân, xơ non,

– Bạch cầu đơn nhân

– Bạch cầu đa nhân trung tính, ái toan

IL- 3

GM-CSF

nội mạc


– Hồng cầu, Tiểu cầu
– Tế bào đuôi gai

Đại thực bào, tế bào biểu mô, tế bào xơ Kích thích hầu hết các loại tế bào trong cơ thể G-CSF, IL-6,
IL- 1

non

tăng T hoạt hoá
– Tăng phân chia và biệt hoá lympho B
– Tăng biệt hoá T hỗ trợ sản xuất IL-3
– Tăng hoạt hoá NK

Lympho T hoạt hoá

– Kết hợp cùng IL-1 tăng sản xuất INF

Bạch cầu đơn nhân
Tế bào xơ non

– Bạch cầu trung tính

IL-2

G- CSF

Bạch cầu đơn nhân, xơ non, nội mạc,
M- CSF

– Bạch cầu đơn nhân
– Tế bào màng nhau thai

biểu mô
– Hồng cầu, kích thích giaỉ phóng HCL vào máu, kích thích

Epo

Tế bào thận, gan, tuỷ xương, lách

phát triển dòng tiểu cầu (ít)

Tế bào gan, thận

– Tác động làm tăng phát triển mẫu tiểu cầu, có ảnh hưởng
đến sự phát triển của hồng cầu và bạch cầu hạt (ít)

TPO

MIF

Tế bào T

– ức chế hoạt động của đại thực bào

Monocyt

– Tác dụng lên tế bào mono, T, mast, tế bào ái kiềm
– Tăng hoá ứng, giải phóng histamin ức chế tạo colony

MCP

Ngoài một số cytokin trên, còn có khoảng 30 cytokin khác cũng có tác dụng
kích thích sinh máu. Một số ít như S- CSF và Epo thường xuyên có mặt ở
cơ quan tạo máu. Các cytokin khác chỉ được sản xuất khi các tế bào sản xuất
ra chúng được hoạt hoá


* Vị trí tác dụng của các cytokin : Các cytokin tạo máu có diện hoạt động
khá rộng. Tuy nhiên, mỗi cytokin vẫn có tác dụng riêng biệt đối với từng
dòng hoặc từng giai đoạn của quá trình sinh trưởng
4.3
Các kháng thể đơn dòng
Các kháng thể gắn với kháng nguyên bề mặt của tế bào u có thể gây phá huỷ
tế bào u qua một số cơ chế bao gồm hoạt hoá bổ thể và gây độc qua trung
gia tế bào phụ thuộc kháng thể. Phương pháp này có thể làm tăng phân phối
thuốc đến khối u trong khi đó lại giảm được tiếp xúc của thuốc với các tế
bào lành ở toàn thân. Kỹ thuật kháng thể đơn dòng cho phép nghiên cứu các
kháng nguyên liên quan với biệt hoá và đặc điểm về kiểu hình của các khối u
đặc và bệnh lý của hệ tạo máu. Các kháng nguyên có tính đặc hiệu trên bề
mặt u được coi là mục tiêu cho những ứng dụng của kháng thể trong điều trị
Các chất chống tăng sinh mạch

Một số chất có khả năng tác động vào quá trình tạo mạch máu mới tại khối u
mới hình thành.
Các phương pháp điều trị sinh học
– Điều trị một thuốc – Điều trị phối hợp
– Điều trị theo đích – Điều trị giảm độc tính và tăng hiệu quả của hoá, xạ
trị
– Điều trị tác động vào quá trình biệt hoá
4.5 – Các độc tính của điều trị sinh học
Nhìn chung độc tính của các thuốc sinh học có thể dự đoán trước, liên quan
đến liều và liệu trình điều trị
– Interferon có thể xuất hiện các triệu chứng toàn thân như đau cơ, sốt…,
các thuốc chống viêm corticoid và nonsteroid có thể làm giảm các triệu
chứng này.
– Độc tính của IL-2 phụ thuộc liều. Cho dù bệnh được lựa chọn kỹ để áp
dụng điều trị IL-2 liều cao, biến chứng về tim mạch như hạ huyết áp, phù
mạch vẫn có thể xảy ra. Các biểu hiện lâm sàng bao gồm: Giảm albumin,
giữ nước, phù ngoại vi, sự quá tải về dịch thể do truyền có thể gây phù phổi.
IL-2 liều cao có thể gây loạn nhịp tim. Các biến chứng khác có thể gặp là
ban đỏ, buồn nôn, ỉa lỏng… Corticoid có thể giảm và phòng ngừa hầu hết
các biến chứng trên do có tác dụng ngăn chặn việc phóng thích các cytokin
do IL-2 kích thích như TNF và INF-?.
– Các tác dụng không mong muốn liên quan dến việc sử dụng kháng thể đơn
dòng thường là hạ huyết áp và thay đổi tần số cũng như biên độ thở, nguy cơ
phản vệ lớn, do vậy luôn phải tuân thủ kỹ thuật thử test tĩnh mạch trong điều
kiện có sẵn trong tay các thuốc cấp cứu sốc phản vệ (kể cả khi bệnh nhân đã
được điều trị nhiều lần).