ĐÁNH GIÁ đáp ỨNG và độc TÍNH của hóa CHẤT bổ TRỢ TRƯỚC PHÁC đồ 4AC 4t TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ vú GIAI đoạn III

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THỦY

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG VÀ ĐỘC TÍNH CỦA
HÓA CHẤT BỔ TRỢ TRƯỚC PHÁC ĐỒ 4AC-4T
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN III
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 62722301
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:
TS. LÊ VĂN QUẢNG

HÀ NỘI - 2015


MỤC LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO.........................................................................................4
PHỤ LỤC 4
DANH MỤC BẢNG..................................................................................................5
ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................................................1
Chương 1 3
TỔNG QUAN...........................................................................................................3
1.1. Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới và Việt Nam..............................................................................3
1.2. Sinh bệnh học ung thư vú.................................................................................................................. 4
1.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của UTV...............................................................................4

1.2.2. Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú........................................................................................................4
1.3. Chẩn đoán ung thư vú........................................................................................................................ 5
1.3.1. Chẩn đoán xác định..............................................................................................................................5
1.3.2. Chẩn đoán TNM và giai đoạn (AJCC phiên bản số 2- 2015).................................................................5
1.4. Điều trị ung thư vú............................................................................................................................. 7
1.4.1. Điều trị phẫu thuật...............................................................................................................................7
- Phẫu thuật bảo tồn: chỉ cắt rộng vùng mô có u và vét hạch nách bên vú tổn thương. Phẫu thuật bảo tồn
chỉ được thực hiện khi khối u nhỏ, đơn ổ, không ở vùng trung tâm. Phương pháp này giúp giữ lại được
tuyến vú, có ý nghĩa về thẩm mỹ....................................................................................................................7
- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: cắt toàn bộ tuyến vú, để lại cơ ngực, vét hạch nách bên vú
tổn thương. Phương pháp này hạn chế tàn phá so với phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn theo Halsted
trước đây (cắt cả cơ ngực tới sát xương sườn).............................................................................................7
- Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ bằng các phương pháp khác nhau (vạt cơ, đặt túi
ngực...)...........................................................................................................................................................7
- Phẫu thuật sạch sẽ: loại bớt tổn thương tại vú ở giai đoạn muộn, đặt biệt các tổn thương u vú vỡ, loét,
chảy máu... ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân...............................................................8
1.4.2. Điều trị tia xạ........................................................................................................................................8
1.4.3. Điều trị toàn thân.................................................................................................................................8
1.5. Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật trong ung thư vú.............................................................................10
1.5.1. Điều trị bổ trợ trước..........................................................................................................................10
1.5.2. Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư vú.................................................................10
1.5.3. Ưu và nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước...................................................................................13
1.5.4. Đánh giá đáp ứng của hóa trị bổ trợ trước........................................................................................14
1.5.5. Thời gian điều trị hóa chất bổ trợ trước............................................................................................15
1.6. Các loại thuốc dùng trong nghiên cứu............................................................................................... 15
1.6.1. Doxorubicin........................................................................................................................................15
1.6.2. Cyclophosphamid...............................................................................................................................17
1.6.3. Taxanes...............................................................................................................................................17

Chương 2 19

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............................................19


2.1. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................................................... 19
Đối tượng nghiên cứu gồm các bệnh nhân UTV giai đoạn III được hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật bằng
phác đồ 4AC-4T tại bệnh viện K và bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ tháng 1/2015 đến tháng 9/2016..........19
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân........................................................................................................19
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.............................................................................................................................20
2.2. Phương pháp nghiên cứu................................................................................................................. 20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................................................................20
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu............................................................................................................................20
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu.........................................................................................................21
2.2.4. Điều trị hóa chất, đánh giá hiệu quả của phác đồ 4AC-4T.................................................................22
Các trường hợp đáp ứng sau 4 đợt sẽ được hóa trị tiếp phác đồ 4T đến 8 đợt. Sau 8 đợt chuyển phẫu
thuật nếu đánh giá khả năng mổ được, ghi nhận kết quả giải phẫu bệnh sau mổ. Nếu sau 4 đợt bệnh giữ
nguyên hoặc tiến triển, chuyển điều trị theo phác đồ, nhóm bệnh nhân này sẽ được loại ra khỏi nghiên
cứu...............................................................................................................................................................23
2.2.5. Một số chỉ tiêu đánh giá toàn trạng, đáp ứng và độc tính áp dụng trong nghiên cứu......................24
2.2.6. Thu thập số liệu..................................................................................................................................27
Thu thập số liệu theo mẫu bệnh án có sẵn..................................................................................................27
2.2.7. Phân tích, xử lý số liệu.......................................................................................................................27
Các thuật toán thống kê được sử dụng như sau:........................................................................................27
So sánh các giá trị trung bình: sử dụng kiếm định T (T-Test).......................................................................27
Mối liên quan giữa đáp ứng với các yếu tố loại định tính: sử dụng kiểm định χ2 hoặc kiểm định chính xác
Fisher............................................................................................................................................................27
Giá trị p<0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê. Ý nghĩa thống kê đặt ở mức 95%, khoảng tin cậy được xác
định ở mức 95%...........................................................................................................................................28
Kết quả được thể hiện trên các bảng hoặc đồ thị thích hợp, dạng tỷ lệ phần trăm (%) hoặc dưới dạng giá
trị trung bình ± độ lệch chuẩn (X ± SD)........................................................................................................28
Sử dụng phần mềm SPSS16.0......................................................................................................................28

2.2.8. Đạo đức nghiên cứu...........................................................................................................................28
Trước khi đưa vào nghiên cứu này, bệnh nhân được giải thích đầy đủ về mục đích, yêu cầu và nội dung
của nghiên cứu, ưu nhược điểm của phương pháp điều trị. Sau đó những bệnh nhân nào tự nguyện hợp
tác tham gia sẽ được đưa vào nghiên cứu. Các thông tin về tình trạng bệnh và thông tin cá nhân khác của
bệnh nhân được giữ bí mật.........................................................................................................................28
Trong nhiều năm qua, việc hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật đã được chứng minh là phương pháp ưu việt
so với không điều trị. Các công trình nghiên cứu ở nước ngoài sử dụng phác đồ 4AC-4T trong điều trị bổ
trợ trước cho thấy có hiệu quả cao, tốt hơn so với các phác đồ thế hệ trước. Trong quá trình điều trị, nếu
bệnh tiến triển sẽ được điều trị theo phác đồ và loại khỏi nghiên cứu. Nếu bệnh đáp ứng hoàn toàn hoặc
một phần sau điều trị 4 đợt hóa chất, sẽ được điều trị hết 8 đợt và chuyển phẫu thuật. Nghiên cứu
NSABP B-27 chỉ ra rằng điều trị phẫu thuật sau khi kết thúc 8 đợt hóa chất hoặc 4 đợt hóa chất, phẫu
thuật rồi điều trị tiếp tục 4 đợt hóa chất thì thời gian sống thêm toàn bộ cũng như sống thêm không
bệnh của bệnh nhân là như nhau . Qua phân tích trên có thể khẳng định việc tiến hành nghiên cứu đề tài
này là chấp nhận được về mặt y đức...........................................................................................................28

Chương 3 30
DỰ KIẾN KẾT QUẢ..............................................................................................30
3.1. Đánh giá đáp ứng và một số yếu tố liên quan đến đáp ứng của hóa chất..........................................30
3.1.1. Đặc điểm chung.................................................................................................................................30
Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu.......................................................................30
3.1.2. Đặc điểm u, hạch nguyên phát..........................................................................................................30
3.1.3. Giai đoạn bệnh và đặc điểm mô bệnh học........................................................................................31
3.1.4. Đáp ứng và một số yếu tố liên quan tới đáp ứng..............................................................................32


3.1.4.1. Đáp ứng...........................................................................................................................................32
Đáp ứng lâm sàng........................................................................................................................................32
......................................................................................................................................................................35
Một số yếu tố liên quan với đáp ứng....................................................................................................... 35
3.2. Độc tính........................................................................................................................................... 39

3.2.1. Độc tính huyết học.............................................................................................................................39
3.2.2. Độc tính ngoài huyết học...................................................................................................................40

CHƯƠNG 4............................................................................................................. 40
DỰ KIẾN BÀN LUẬN...........................................................................................40
4.1. Đánh giá đáp ứng và một số yếu tố liên quan tới đáp ứng của phác đồ.............................................40
4.1.1. Đặc điểm chung.................................................................................................................................40
Tuổi: Phân bố tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu (biểu đồ)...................................................................40
Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi đi khám.........................................................................................40
Tình trạng kinh nguyệt.................................................................................................................................40
4.1.2. Đặc điểm u, hạch nguyên phát..........................................................................................................40
Đặc điểm u nguyên phát.............................................................................................................................40
Đặc điểm hạch.............................................................................................................................................40
4.1.3. Giai đoạn bệnh và đặc điểm mô bệnh học........................................................................................40
Giai đoạn bệnh.............................................................................................................................................41
Đặc điểm mô bệnh học................................................................................................................................41
4.1.4. Đáp ứng và một số yếu tố liên quan tới đáp ứng...........................................................................41
Đáp ứng........................................................................................................................................................41
Đáp ứng mô bệnh học..................................................................................................................................41
Thay đổi chất chỉ điểm khối u CA 15-3 sau hóa trị 4AC-4T..........................................................................41
Một số yếu tố liên quan tới đáp ứng...........................................................................................................41
Các yếu tố dự báo đáp ứng lâm sàng với hóa trị........................................................................................41
Các yếu tố dự báo đáp ứng mô bệnh học với hóa trị.................................................................................41
4.2. Độc tính........................................................................................................................................... 41
4.2.1. Độc tính huyết học.............................................................................................................................41
4.2.2. Độc tính ngoài huyết học...................................................................................................................41

DỰ KIẾN KẾT LUẬN............................................................................................42

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các ưu nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước.........................................14
Bảng 2.1. Xếp độ các độc tính theo tiêu chuẩn của tổ chức Y tế Thế giới..................27
Bảng 3.1. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi đi khám......................................30
Bảng 3.2. Tình trạng kinh nguyệt.............................................................................30
Bảng 3.3. Đặc điểm u nguyên phát..........................................................................30
Bảng 3.4. Đặc điểm hạch..........................................................................................31
Bảng 3.5. Giai đoạn bệnh.........................................................................................31
Bảng 3.6. Đặc điểm mô bệnh học............................................................................32
Bảng 3.7. Tổng đường kính lớn nhất của tất cả các tổn thương trước......................32
và sau 4 đợt AC.......................................................................................................32
Bảng 3.8. Tổng đường kính lớn nhất của u trước và sau 4 đợt AC...........................33
Bảng 3.9. Tổng đường kính lớn nhất của hạch trước và sau 4 đợt AC.....................33
Bảng 3.10. Tổng đường kính lớn nhất của tất cả các tổn thương trước và sau 8 đợt
hóa chất................................................................................................34
Bảng 3.11. Tổng đường kính lớn nhất của u trước và sau 8 đợt hóa chất.................34
Bảng 3.12. Tổng đường kính lớn nhất của hạch trước và sau 8 đợt hóa chất...........34
Bảng 3.13. Kết quả đáp ứng lâm sàng......................................................................34
Bảng 3.14. Kết quả đáp ứng mô bệnh học................................................................34
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa đáp ứng mô học tại u và tình trạng \hạch nách sau mổ
.............................................................................................................35
Bảng 3.16. Đối chiếu đáp ứng trên mô bệnh học với đáp ứng lâm sàng....................35
Bảng 3.17. Sự thay đổi nồng độ CA 15-3 sau 4 đợt AC.............................................35
Bảng 3.18. Sự thay đổi nồng độ CA 15-3 sau 8 đợt hóa chất 4AC-4T.......................35
Bảng 3.19. Đáp ứng lâm sàng theo các đặc điểm lâm sàng.......................................36
Bảng 3.21. Đáp ứng mô bệnh học theo các đặc điểm lâm sàng.................................37
Bảng 3.23. Các độc tính trên huyết học của phác đồ................................................39

Bảng 3.24. Các độc tính ngoài huyết học của phác đồ..............................................40


Bảng 1. Xếp độ các độc tính theo tiêu chuẩn của tổ chức Y tế Thế giới......................1


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều nước trên
thế giới và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong số các nguyên nhân gây
tử vong do ung thư ở nữ . Theo GLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có
1.670.000 ca mới mắc và có 522.000 phụ nữ tử vong do UTV. Tại Mỹ năm 2011,
khoảng 233.000 ca mới mắc và 44.000 ca tử vong vì UTV . Ở Việt Nam, theo số
liệu của chương trình mục tiêu phòng chống ung thư năm 2010, có 12.533
trường hợp mới mắc UTV với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 29,9/100.000 dân .
Ung thư vú giai đoạn III với đặc điểm là bệnh lan rộng tại chỗ, di căn hạch
vùng, còn gọi là ung thư vú tiến triển tại chỗ. Hầu hết bệnh ở giai đoạn này
không phẫu thuật ngay từ đầu được, nếu cố mổ ngay thường không lấy hết được
tổ chức ung thư, thậm chí làm cho bệnh tái phát và tiến triển nhanh hơn.
Điều trị hoá chất bổ trợ trước (hay còn gọi là hoá chất tân bổ trợ hay hoá chất
tấn công) là phương pháp sử dụng hoá chất trước mổ để làm giảm lượng tế bào u tại
chỗ, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa). Kết quả là khối u và hạch tại chỗ tại
vùng thoái lui, chuyển nhiều bệnh nhân từ giai đoạn không mổ được thành mổ được
tạo điều kiện phẫu thuật dễ dàng hơn.
Anthracyclin đã được chứng minh là một trong các thuốc có hiệu quả cao nhất
trong điều trị ung thư vú, thuốc cho tỷ lệ đáp ứng 35-50% khi dùng đơn độc và 70%
khi phối hợp với các thuốc khác ở bệnh nhân chưa điều trị hóa chất . Vì vậy, hầu hết
các phác đồ hóa chất trong điều trị ung thư vú đều có anthracyclin. Một thuốc mới
khác được nghiên cứu trong những năm gần đây trong điều trị ung thư vú là taxan.

Khi sử dụng đơn độc, thuốc có tỷ lệ đáp ứng 32-62% đối với paclitaxel và 40-68%
đối với Docetaxel trên bệnh nhân chưa điều trị hóa chất . Đây là tỷ lệ đáp ứng cao
nhất của một thuốc trong điều trị ung thư.
Có rất nhiều hóa chất được dùng trong điều trị ung thư vú trong đó Taxanes
và anthracyclin là hai hóa chất hay sử dụng. Phác đồ hóa chất 4AC- 4T là phác đồ


2

phối hợp 3 thuốc với nền tảng là anthracyclin và taxan đều là hai hóa chất cơ
bản trong ung thư vú, được NCCN khuyến cáo trong điều trị bổ trợ và tân bổ
trợ ung thư vú với mức độ bằng chứng 1, tuy nhiên t ại Việt Nam chưa có
nghiên cứu nào đánh giá vai trò của phác đồ 4AC-4T trong điều trị bổ trợ trước
phẫu thuật ung thư vú, đặc biệt là ung thư vú giai đoạn III. Vì vậy chúng tôi
tiến hành đề tài “Đánh giá đáp ứng và độc tính của hóa chất bổ trợ trước phác
đồ 4AC-4T trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá đáp ứng và nhận xét một số yếu tố liên quan với đáp ứng của hóa
chất bổ trợ trước phác đồ 4AC-4T trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III.
2. Đánh giá độc tính của phác đồ.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới và Việt Nam
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở
nữ. Theo GLOBOCAN 2012, hàng năm trên thế giới có khoảng 1.7 triệu ca mới
mắc (25% tất cả các ung thư). Bệnh có xu hướng tăng ở cả các nước phát triển và
đang phát triển. Ở Việt Nam, theo số liệu của chương trình mục tiêu phòng chống

ung thư cho thấy năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mới mắc UTV với tỷ lệ
mắc chuẩn theo tuổi là 29,9/100.000 dân .
Nhờ những tiến bộ trong chẩn đoán sớm và những thành tựu đạt được trong
điều trị, đặc biệt là điều trị hệ thống , tỷ lệ mắc tăng nhưng tử vong vẫn giữ được ở
mức độ ổn định. Tuy nhiên, ung thư vú vẫn đứng thứ 5 trong các nguyên nhân tử
vong chung, và đứng hàng đầu trong các nguyên nhân tử vong do ung thư ở phụ nữ
tại cả các nước phát triển và các nước đang phát triển.

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc UTV trên 100.000 người ở các vùng trên thế giới-2012
(Nguồn />

4

1.2. Sinh bệnh học ung thư vú
1.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của UTV
Một số yếu tố sinh học có ảnh hưởng đến phát triển ung thư vú, có thể kể đến:
+ Thụ thể nội tiết estrogen (ER) và progesteron (PR): Khoảng 65-75%
bệnh nhân UTV có ER và/hoặc PR dương tính. Bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiết
estrogen dương tính đáp ứng tốt hơn với điều trị bằng nội tiết, tỷ lệ tái phát thấp hơn
và thời gian sống thêm lâu hơn so với nhóm có estrogen âm tính.
+ Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu: Her-2/neu là một tiền gen
nằm trên nhiễm sắc thể thứ 17, là một trong bốn thành viên của họ các yếu tố phát
triển biểu bì, có vai trò như yếu tố phát triển biểu mô. Khoảng 18-20% bệnh nhân
ung thư vú xâm nhập có khuếch đại gen Her2. Hai nghiên cứu lớn của GonzalezAngulo AM và CS nghiên cứu 2026 phụ nữ ung thư vú (2009); của Chia S và CS
trên 965 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm (2007) đều chứng minh rằng khuếch
đại gen Her-2/neu liên quan đến giảm tỉ lệ sống thêm 5 năm không bệnh so với
những bệnh nhân ung thư vú cùng giai đoạn, cùng phương pháp điều trị nhưng
không có khuếch đại gen Her/2 , .
Bệnh nhân có bộ 3 âm tính (ER âm tính, PR âm tính, Her-2/neu âm tính)
chiếm tỉ lệ khoảng 15% UTV , được coi là yếu tố tiên lượng xấu.

+ Gen ung thư vú: những loại gen có liên quan đến UTV là Breast cancer type 1
(BRCA1) nằm trên nhiễm sắc thể 17, Breast cancer type 2 (BRCA2) nằm trên nhiễm
sắc thể 13, đột biến những gen này làm tăng nguy cơ mắc UTV . Sự đột biến gen
BRCA liên quan mật thiết tới hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền
(Hereditary breast and ovarian cancer syndromes- HBOC). Ở những người phụ nữ có
HBOC 50%-80% mắc ung thư vú, 14%-40% mắc ung thư buồng trứng .
1.2.2. Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú
UTV là loại ung thư tiến triển chậm, chỉ có khoảng dưới 3% UTV diễn tiến
nhanh đưa đến tử vong trong vòng vài tháng . Thời gian diễn tiến của bệnh khác
nhau tùy thuộc vào từng bệnh nhân. Đa số các trường hợp UTV xâm lấn phát sinh
từ các tế bào biểu mô của thùy hoặc của ống tuyến vú. Các tế bào bị ung thư hóa


5

nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ. Từ ổ ung thư nguyên phát bệnh lan
rộng bằng cách sau:
+ Xâm lấn trực tiếp: thường phân nhánh, cho hình ảnh sao đặc trưng khi phẫu
tích bệnh phẩm và trên phim chụp X-quang vú. Nếu không điều trị u sẽ xâm lấn ra
da ở trên và cân cơ ngực ở dưới.
+ Phát triển dọc theo các ống tuyến vú: có thể gây tổn thương toàn bộ vú
+ Theo đường bạch huyết: nhờ mạng lưới mạch bạch huyết dày đặc, UTV lan
tới các chặng hạch trong đó có hạch nách là vị trí hay gặp do là vị trí chính dẫn lưu
bạch huyết của vú. Các tế bào ung thư tiếp tục lên hạch thượng đòn rồi đi vào hệ tĩnh
mạch. Hạch vú trong cũng thường bị di căn, cuối cùng là các hạch trung thất.
+ Theo đường máu: Thường tới xương, phổi, não, gan. Khoảng 20-30% các
trường hợp có hạch âm tính nhưng có di căn xa, chứng tỏ di căn theo đường máu là
chủ yếu trong các trường hợp này.
1.3. Chẩn đoán ung thư vú
1.3.1. Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định giải phẫu bệnh học.
Hiện tại ở Việt Nam, chủ yếu dựa vào bộ 3 chẩn đoán: khám lâm sàng tuyến vú,
hạch nách; chụp tuyến vú và xét nghiệm tế bào. Sinh thiết kim trước phẫu thuật làm
giảm tỷ lệ âm tính giả và dương tính giả ngoài ra còn có giá trị để đánh giá trình
trạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her-2/neu nhằm định hướng cho phương pháp
điều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh .
1.3.2. Chẩn đoán TNM và giai đoạn (AJCC phiên bản số 2- 2015).
T (U nguyên phát)
Tx: Không xác định được u nguyên phát
T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát
Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại chỗ; ung thư biểu mô
tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u.


6

T1: U có đường kính ≤ 2 cm
T1 mic: U có đường kính ≤ 0,1 cm
T 1a: 0,1 cm < U có đường kính ≤ 0,5 cm
T 1b: 0,5 cm < U có đường kính ≤ 1 cm
T 1c: 1 cm < U có đường kính ≤ 2 cm
T2: 2 < đường kính u ≤ 5 cm
T3: U có đường kính > 5 cm
T4: U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực hoặc da (thành
ngực bao gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước, không tính cơ ngực lớn).
T4a: U xâm lấn tới thành ngực
T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng vệ tinh ở
vú cùng bên.
T4c: Bao gồm cả T4a và T4b
T4d: UTV dạng viêm

N (Hạch vùng theo lâm sàng)
Nx: Không xác định được hạch vùng
N0: Không di căn hạch vùng
N1: Di căn hạch nách cùng bên di động
N 2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào mô
xung quanh
N 2b: Lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có di căn
hạch nách.
N 3a: di căn hạch hạ đòn cùng bên
N 3b: di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên
N 3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên.


7

M (Di căn xa)
Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán.
M0: Không di căn xa.
M1: Di căn xa.
Giai đoạn
Giai đoạn 0: Tis N0 M0
Giai đoạn I: T1 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)
Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)
Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)
Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0 (bao gồm cả T1mic)
Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2 M0
Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0
Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1 .
1.4. Điều trị ung thư vú
Điều trị UTV là một ví dụ điển hình của điều trị đa mô thức trong ung thư, bao

gồm các phương pháp sau:
1.4.1. Điều trị phẫu thuật
- Phẫu thuật bảo tồn: chỉ cắt rộng vùng mô có u và vét hạch nách bên vú tổn
thương. Phẫu thuật bảo tồn chỉ được thực hiện khi khối u nhỏ, đơn ổ, không ở vùng
trung tâm. Phương pháp này giúp giữ lại được tuyến vú, có ý nghĩa về thẩm mỹ.
- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: cắt toàn bộ tuyến vú, để lại cơ
ngực, vét hạch nách bên vú tổn thương. Phương pháp này hạn chế tàn phá so với
phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn theo Halsted trước đây (cắt cả cơ ngực tới sát
xương sườn).
- Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ bằng các phương pháp
khác nhau (vạt cơ, đặt túi ngực...)


8

- Phẫu thuật sạch sẽ: loại bớt tổn thương tại vú ở giai đoạn muộn, đặt biệt các tổn
thương u vú vỡ, loét, chảy máu... ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
1.4.2. Điều trị tia xạ
Fisher (1928) và F.Keynes (1938) là những người đầu tiên đề xuất xạ trị trong
ung thư vú. Đây là phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng đóng vai trò quan trọng
trong việc phòng ngừa tái phát tại chỗ.
Chỉ định xạ trị trong UTV :
- Sau phẫu thuật bảo tồn
- Diện cắt sau mổ dương tính
- Khối u từ giai đoạn T3 trở lên
- Từ 3 hạch di căn trở lên hoặc hạch có hiện tượng phá vỡ vỏ
- Xạ trị triệu chứng: chống đau, chống chảy máu.
1.4.3. Điều trị toàn thân
Ban đầu người ta chỉ áp dụng đối với các trường hợp bệnh di căn mà điều trị
tại chỗ không còn khả năng kiểm soát. Sau này các nghiên cứu đã cho thấy các ổ vi

di căn đã tồn tại ở bệnh nhân UTV giai đoạn sớm. Do vậy hiện nay điều trị toàn
thân được áp dụng cho hầu hết các giai đoạn
1.4.3.1 Điều trị hóa chất
Sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ
thể người bệnh. Hóa chất bổ trợ có thể được sử dụng theo những cách sau:
- Hóa chất bổ trợ sau phẫu thuật: sau phẫu thuật, mọi tổn thương đại thể (u
và hạch) đã được lấy bỏ, hóa trị giúp tiêu diệt các vi di căn còn tồn tại trên cơ thể
bệnh nhân, làm giảm nguy cơ tái phát, di căn sau này, giúp tăng tỉ lệ sống thêm
toàn bộ và không bệnh cho bệnh nhân UTV.


9

- Hóa chất trong ung thư vú di căn: giảm lượng tế bào u trên cơ thể bệnh
nhân, giảm kích thước các tổn thương, do đó làm chậm quá trình tiến triển của
bệnh. Hóa chất giai đoạn này với mục đích điều trị triệu chứng, cải thiện chất
lượng cuộc sống và thời gian sống của bệnh nhân.
- Hóa chất bổ trợ trước phẫu thuật: sử dụng hóa chất bổ trợ trước mổ nhằm
làm giảm lượng tế bào u tại chỗ, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa). Kết
quả là khối u và hạch tại chỗ tại vùng thoái lui, làm cho phẫu thuật dễ dàng hơn.
Bên cạnh đó cũng giảm nguy cơ tái phát, di căn, tăng thời gian sống cho bệnh
nhân nhờ tiêu diệt các vi di căn.
1.4.3.2 Điều trị nội tiết
Từ cuối thế kỷ XIX cắt buồng trứng để điều trị UTV đã được áp dụng. Beatson là
người đầu tiên tiến hành quan sát kết quả điều trị bệnh nhân ung thư vú có kèm theo cắt
buồng trứng .
Ngày nay có khoảng 70% bệnh nhân UTV được chỉ định điều trị nội tiết,
đây là các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính. Nội tiết có thể sử dụng điều
trị bổ trợ sau mổ, trước mổ và cho bệnh di căn. Điều trị nội tiết có thể bằng 2
phương pháp:

- Loại bỏ các nội tiết tố nữ: Cắt buồng trứng (bằng phẫu thuật hoặc xạ trị),
hoặc dùng các chất đồng vận hoặc đối vận GnRH (Gonadotropin releasing
hormone) để ức chế buồng trứng hoặc dùng các thuốc ức chế aromatase. Trước đây
người ta còn cắt tuyến yên, cắt tuyến thượng thận để đạt được loại bỏ nội tiết tố nữ.
- Dùng các thuốc cạnh tranh với estrogen tại thụ thể ở tế bào u.
1.4.3.3 Điều trị sinh học
Cùng với sự phát triển hiểu biết về sinh học của ung thư vú, một số thuốc
trong điều trị đích UTV đã được đưa vào sử dụng như Trastuzumab, lapatinib,
pertuzumab...trong đó trastuzumab được sử dụng rộng rãi trong điều trị bổ trợ
hoặc điều trị di căn ở bệnh nhân có Her-2/neu dương tính làm tăng thời gian sống
thêm không bệnh và toàn bộ , .


10

1.5. Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật trong ung thư vú
1.5.1. Điều trị bổ trợ trước
Điều trị bổ trợ trước là phương pháp điều trị trước phương pháp điều trị
ban đầu làm cho điều trị ban đầu dễ dàng hơn. Phương pháp điều trị ban đầu là
phương pháp chính trong điều trị triệt căn bệnh ung thư đó đã được xác định.
Trong ung thư hiện nay ngoài hóa trị người ta còn dùng các phương pháp khác
như: xạ trị, nội tiết, điều trị đích hoặc phối hợp nhiều phương pháp để điều trị bổ trợ
trước , .
Trong UTV, một số tác giả còn gọi hóa trị bổ trợ trước là: điều trị hóa chất tiền
phẫu (preoperative chemotherapy), điều trị hóa chất tấn công (induction
chemotherapy), điều trị hóa chất ban đầu (primary chemotherapy).
1.5.2. Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư vú
Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về hóa trị bổ trợ trước được bắt đầu từ
những năm 1970. Trước thời điểm đó các bệnh nhân UTV giai đoạn này được điều
trị bằng tia xạ và phẫu thuật mặc dù kiểm soát tại chỗ, tại vùng có thể đạt được nhưng

hầu hết đều thất bại do di căn. Các nghiên cứu đã cho thấy việc thêm hóa chất bổ trợ
trước giúp cho bệnh nhân có thời gian sống dài hơn cũng như cho kết quả điều trị tại
chỗ, tại vùng tốt hơn.
Adriamycin (doxorubicin) thuộc nhóm anthracyclin là một trong những thuốc
được sử dụng đầu tiên phối hợp với các thuốc khác trong điều trị bổ trợ trước.
Nghiên cứu đầu tiên do DeLena và cs tiến hành (1978) trên 110 bệnh nhân ung thư
vú giai đoạn T3b-T4 với phác đồ AV (adriamycin- vincristin) cho thấy tỉ lệ đáp ứng
tới 70% trong đó đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) 15,5%, đáp ứng một phần (ĐƯMP)
54,5% và có cải thiện 19% . Các thuốc hay được sử dụng kết hợp với adriamycin là
cyclophosphamid và 5 fluorouracil (5FU). Phần lớn BN đạt được thoái lui u nguyên
phát và hạch vùng.
Cance và CS (2002) điều trị 62 bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ, UTV thể
viêm và giai đoạn IV (hạch thượng đòn) bằng hóa chất adriamycin trước mổ, tiếp
theo bằng phẫu thuật (phẫu thuật bảo tồn nếu hạ được giai đoạn cho phép), hóa trị


11

phác đồ CMF và xạ trị sau mổ. 84% bệnh nhân đáp ứng với adriamycin với 45%
bệnh nhân đã được phẫu thuật bảo tồn thành công. Đáp ứng hoàn toàn trên mô
học ở 15% bệnh nhân. Sau theo dõi trung bình 70 tháng, tái phát tại chỗ gặp ở
14% bệnh nhân. Ung thư vú đối bên ở 12% bệnh nhân và di căn xa ở 31% bệnh
nhân .
Tại châu Á, một nhóm nghiên cứu Nhật Bản sử dụng hóa trị bổ trợ trước phẫu
thuật có anthracyclin trên 25 bệnh nhân UTV giai đoạn IIIB cho thấy tỷ lệ đáp ứng
60% trong đó đáp ứng hoàn toàn 4%. Không có trường hợp nào bệnh tiến triển. Tỷ
lệ sống thêm toàn bộ 5 năm ở những trường hợp đáp ứng hoàn toàn cao hơn những
bệnh nhân không đạt đáp ứng hoàn toàn (90% so với 50%) .
Sự ra đời của taxanes (paclitaxel và docetaxel) là cách mạng hóa trị liệu trong
ung thư vú. Ban đầu taxane được sử dụng trong ung thư vú di căn, sau đấy các

nghiên cứu cho thấy rằng sự phối hợp taxane với các hóa chất khác đặc biệt là
anthracyclin trong điều trị hóa chất bổ trợ trước mang lại đáp ứng cao. Nghiên cứu
của Vinholes và cs so sánh phác đồ Docetaxel + doxorubicin và FAC trên 282 bệnh
nhân giai đoạn III cho thấy tỉ lệ ĐƯTB lần lượt là 72% so với 63% (p=0,0056) đáp
ứng hoàn toàn mô bệnh học (pCR) là 16% so với 11% .
Stearn và CS (2003) đã tiến hành một nghiên cứu gồm 29 bệnh nhân UTV tiến
triển tại chỗ, điều trị hoặc 3 đợt adriamycin (A) tiếp theo bằng 3 đợt paclitaxel (P)
hoặc theo thứ tự ngược lại. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của cả hai nhóm là 42% (33% ở
nhóm A→P và 50% ở nhóm P →A) và đáp ứng một phần là 55% (60% ở nhóm
A→P và 50% ở nhóm P →A). Đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học ở 5 bệnh nhân
(17%). Sự tăng sinh mạch của tế bào ung thư trước điều trị báo hiệu khả năng đáp
ứng tốt với hóa chất, ER dương tính dự báo đáp ứng kém với hóa chất .
Nghiên cứu đa trung tâm của Pháp với 200 bệnh nhân UTV có khối u lớn
không bảo tồn được bắt thăm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1, được hóa trị trước mổ 4 đợt
điều trị bằng adriamycin kết hợp paclitaxel (AP) hoặc adriamycin kết hợp
cyclophosphamid (AC). Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (là tổng của đáp ứng hoàn toàn và


12

đáp ứng một phần) ở nhóm AP là 89% so với nhóm AC là 70%. Tỷ lệ đáp ứng hoàn
toàn trên lâm sàng của nhóm AP là 15% so với nhóm AC là 7%. Tỷ lệ đáp ứng
hoàn toàn trên mô bệnh học tương ứng của hai nhóm là 8% so với 6%. Tại thời
điểm 18 tháng, tỷ lệ sống thêm không bệnh ở nhóm AP là 87% so với nhóm AC là
79% , .
Như vậy đối với UTV giai đoạn không mổ được, hóa chất bổ trợ trước có vai
trò làm giảm giai đoạn bệnh, chuyển từ không mổ được thành mổ được thậm chí có
thể bảo tồn. Sau điều trị hóa chất bổ trợ trước cần phối hợp với các phương pháp
khác như phẫu thuật, tia xạ, nội tiết nhằm đạt kết quả tối đa.
Từ các kết quả thu được của hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật cho UTV không

mổ được, các nghiên cứu sau này đã mở rộng cho các giai đoạn mổ được nhằm mục
đích thu nhỏ khối u, tạo thuận lợi cho phẫu thuật bảo tồn.
Các nhà nghiên cứu thuộc trung tâm MD Anderson, Texas, Hoa Kỳ đã so sánh
ngẫu nhiên 4 đợt hóa chất paclitaxel đơn thuần với 4 đợt FAC trước mổ trên 174
bệnh nhân UTV mổ được (mỗi nhóm 87 bệnh nhân). Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở
nhóm paclitaxel là 27% so với nhóm FAC là 24% và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở hai
nhóm tương ứng là 80% và 79% với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Với
trung vị thời gian theo dõi 23 tháng, tái phát ở nhóm FAC là 10 trường hợp trong
khi ở nhóm paclitaxel là 7 trường hợp. Tái phát tại chỗ, tại vùng ở nhóm FAC là 4
bệnh nhân và nhóm paclitaxel không có bệnh nhân nào. Ước tính tỷ lệ sống thêm
không bệnh 2 năm ở nhóm FAC là 89% và nhóm paclitaxel là 94% (p= 0,44).
Nhóm paclitaxel có tỷ lệ cao hơn về giảm bạch cầu hạt (53% so với 21%) và tê bì
(46% so với 8%). Nhóm FAC có tỷ lệ cao hơn về viêm miệng (16,9% so với 13%),
nôn (7% so với 2%), buồn nôn (21% so với 10%), ỉa chảy (16% so với 3%) .
Thử nghiệm lâm sàng pha III NSABP B-27 so sánh nhóm bệnh nhân ung thư
vú sử dụng hóa chất bổ trợ trước phác đồ 4AC sau đó 4T so sánh với 4AC cũng cho
thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học đạt 26% so với 13% (p < 0,0001) .
Qua các nghiên cứu có thể thấy hóa chất bổ trợ trước có cả anthracyclin và taxan


13

cho tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng và mô bệnh học cao hơn các phác đồ hóa chất khác
không có đầy đủ cả hai thuốc.
Trong nước, hóa chất bổ trợ trước phẫu thuật là phương pháp mới áp dụng ở
nước ta trong những năm gần đây, số nghiên cứu về hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật
còn rất ít. Năm 2014, Lê Thanh Đức đã tiến hành nghiên cứu hóa trị bổ trợ trước
phẫu thuật phác đồ AP trên 137 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III không mổ được.
Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng 31,4%, đáp ứng một phần
60,6%, đáp ứng toàn bộ 92%. Có 16,8% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên mô

bệnh học, tỷ lệ chuyển từ không mổ được sang mổ được 94,2%. Các độc tính trong
nghiên cứu chủ yếu độ 1 và độ 2, có thể kiểm soát được. Tuy nhiên, bệnh nhân điều
trị phác đồ này thường dung nạp kém, mệt nhiều. Phác đồ hóa chất 4AC- 4T là sự
phối hợp 3 thuốc, ngoài hai thuốc nền tảng trong điều trị ung thư vú là taxan và
anthracyclin còn có thêm thuốc cyclophosphamid, hiện nay là phác đồ chuẩn trong
điều trị bổ trợ trước và sau phẫu thuật ung thư vú, hơn nữa bệnh nhân có thể dễ
dàng dung nạp hóa chất hơn. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu lớn phác đồ
hóa chất 4AC-4T trong điều trị bổ trợ trước phẫu thuật ung thư vú cho tỷ lệ đáp ứng
cao, đa phần các nghiên cứu đều ở giai đoạn ung thư vú có thể mổ được. Kết quả
nổi bật của những nghiên cứu nói trên là cơ sở để chúng tôi thực hiện đề tài nghiên
cứu này.
1.5.3. Ưu và nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước
Về lý thuyết, hóa trị bổ trợ trước có cả ưu điểm và nhược điểm. Nhưng trên
thực tế các ưu điểm vượt xa nhược điểm. Việc phối hợp hóa chất bổ trợ trước không
làm tăng biến chứng của phẫu thuật và không tăng độc tính của phác đồ về tần xuất
và mức độ , , .


14

Bảng 1.1. Các ưu nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước
Ưu điểm

Nhược điểm

Bắt đầu điều trị hệ thống sớm

Làm chậm ĐT tại chỗ với những người

Ngăn hiện tượng bùng phát bệnh sau không ĐƯ

phẫu thuật

Sinh ra hiện tượng kháng thuốc

Đưa hóa chất tới u, hạch qua hệ thống Phải dùng hóa chất cho một khối lượng u
mạch còn nguyên vẹn

lớn

Đánh giá được đáp ứng

Chỉ xếp GĐ được trên lâm sàng, không

Hạ thấp giai đoạn của u nguyên phát và chính xác
hạch di căn
Điều trị triệt căn tại vùng cần ít hơn

Có thể làm tăng nguy cơ các biến chứng

Có thể bảo tồn vú

phẫu thuật và xạ trị.

Là mô hình sinh học tốt để đánh giá các
tác dụng của hóa chất lên khối u
1.5.4. Đánh giá đáp ứng của hóa trị bổ trợ trước.
- Đánh giá đáp ứng trên lâm sàng:
Khối u vú và hạch vùng nằm nông nên có thể dễ dàng đo đạc trên lâm sàng
khi sử dụng thước hoặc compa. Kết hợp khám thực thể với chụp X-quang vú hoặc
siêu âm vú nhằm làm giảm tỷ lệ sai số trong quá trình theo dõi đáp ứng với hóa chất

. Tuy nhiên chụp X-quang vú cần ép tuyến vú để dàn mỏng điều này làm kích thước
u bị thay đổi. Gần đây, chụp cộng hưởng từ giúp đánh giá đáp ứng chính xác hơn
nhưng giá thành cao , .
Để đánh giá đáp ứng với hóa trị liệu trên lâm sàng người ta sử dụng "Tiêu
chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc" (Response Evaluation Criteria In Solid Tumor RECIST) .


15

- Đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học
Nhiều hệ thống phân loại đã được phát triển để tìm mối tương quan giữa đáp
ứng mô bệnh học với thời gian sống thêm như: Chevalier, Staloff, Bonadonna,
Smit...trong đó hệ thống Chevalier hay được sử dụng , . Tất cả các hệ thống chia ra
đáp ứng hoàn toàn và không đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học.
Có sự khác nhau về định nghĩa đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học (pathological
complete response – pCR) giữa các hệ thống phân loại. Tuy nhiên các nghiên cứu
đều cho rằng pCR là yếu tố độc lập dự báo kết quả ở những bệnh nhân điều trị hóa
chất bổ trợ trước. Các bệnh nhân đạt được pCR có thời gian sống thêm không bệnh
và sống thêm toàn bộ cải thiện hơn so với nhóm bệnh nhân còn lại , .
1.5.5. Thời gian điều trị hóa chất bổ trợ trước
- Điều trị hóa chất trước mổ hay sau mổ nên điều trị liên tục. Các nghiên cứu
thường ấn định số đợt hóa trị tân bổ trợ trong khoảng 6 đến 8 đợt. Bên cạnh vấn đề
đáp ứng người ta còn quan tâm đến độc tính khi dùng hóa chất kéo dài, đặc biệt khi
dùng anthracyclin với độc tính tích lũy trên tim. Trong các nghiên cứu về điều trị
hóa trị bổ trợ cũng cho thấy nếu số đợt hóa trị có anthracyclin quá 6 không làm tăng
thời gian sống thêm toàn bộ mà lại làm tăng nguy cơ suy tim sung huyết.
- Chỉ điều trị hóa chất 3- 4 đợt rồi tiến hành phẫu thuật rồi điều trị tiếp làm các
tế bào ác tính có thời gian phát triển trở lại trong thời gian nghỉ để phẫu thuật, hơn
nữa bệnh nhân có thể có các biến chứng như hạ bạch cầu sau điều trị hóa chất
không thể phẫu thuật ngay được mà phải trì hoãn, hiệu quả điều trị sẽ kém đi. Vì

vậy nên điều trị hóa chất trước mổ đến khi đủ số đợt dự kiến (kể cả các trường hợp
đáp ứng sau 3-4 đợt) sau đó mới phẫu thuật. Sau phẫu thuật chỉ cần xạ trị và điều trị
nội tiết (nếu có chỉ định).
1.6. Các loại thuốc dùng trong nghiên cứu
1.6.1. Doxorubicin
Doxorubicin là một anthracyclin được sử dụng trong điều trị hóa chất. Cũng
giống như các anthracyclin khác, doxorubicin hoạt động bằng cách gián tiếp phá vỡ


16

chuỗi deoxyribonucleic (ADN) bởi tác dụng lên topoisomerase II, xen vào giữa
ADN, ức chế men trùng hợp ADN.
Liều dùng được khuyến cáo cho người lớn: 60-75 mg/m2/liều, truyền tĩnh
mạch mỗi 21 ngày hoặc 60 mg/m2/liều mỗi 2 tuần (dose dense) hoặc 40-60
mg/m2/liều mỗi 3-4 tuần hoặc 20-30 mg/m2/ngày trong 2-3 ngày mỗi 4 tuần hoặc
20 mg/m2/liều hàng tuần.
Tác dụng phụ được quan tâm nhất của Doxorubicin và các anthracyclins khác là
tác dụng phụ lên tim mạch với liều tích lũy, hủy hoại tế bào cơ tim trong suốt cuộc đời,
tác dụng phụ của Doxorubicin lên tim mạch nặng hơn Epirubicin với liều tích lũy 450500 mg/m2. Các tác dụng phụ thường gặp gồm rối loạn nhịp tim, block nhĩ thất, có thể
thiếu máu cơ tim, suy tim. Nguy cơ cao hơn cho những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim
mạch, đã có tiền sử tia xạ vùng lồng ngực, người cao tuổi, trẻ em. Vì vậy theo dõi chức
năng tim trong quá trình điều trị là rất quan trọng, điện tâm đồ (ECG) và chức năng
tâm thu thất trái (VLEF) là hai xét nghiệm được quan tâm, trì hoãn hoặc dừng điều trị
nếu có những biến đổi, trước khi bệnh nhân biểu hiện rõ triệu chứng lâm sàng.
Hạ bạch cầu trung tính gặp ở 75% bệnh nhân với đỉnh thấp nhất vào ngày 1014, thường phục hồi và có thể điều trị liều tiếp theo vào ngày 21. Với bệnh nhân có
hạ bạch cầu trung tính dưới 1000/mm 2, dừng điều trị cho tới khi bạch cầu trung tính
≥1000/mm2. Hạ tiểu cầu và hồng cầu ít gặp hơn.
Tác dụng phụ lên gan thận ít được ghi nhận, với nguy cơ cao hơn ở những
bệnh nhân có viêm gạn B hoặc C mạn tính.

Ung thư thứ hai được báo cáo ở một số ca hiếm biểu hiện bệnh bạch cầu cấp
hoặc rối loạn sinh tủy do anthracyclin.
Doxorubicin được chỉ định trong rất nhiều loại ung thư như ung thư vú, buồng
trứng, u lympho.., tuy nhiên vai trò của doxorubicin rất quan trọng trong ung thư
vú, cải thiện đáng kể thời gian sống thêm cho bệnh nhân.


17

1.6.2. Cyclophosphamid
Cyclophosphamid là một tác nhân alkyl hóa kìm tế bào, thuộc nhóm
oxazaphosphorin, một hợp chất tương tự với khí mù-tạt nitơ. Nhờ alkyl hóa DNA,
thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA. Tác dụng mạnh nhất của
cyclophosphamid là tác dụng ức chế chu kỳ tế bào trong các giai đoạn G2 và S.
Cyclophosphamid ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì
vậy gây ra những tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô. Có thể sử
dụng kết hợp cyclophosphamid với xạ trị và các thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác.
Cyclophosphamid được sử dụng rộng rãi và thường phối hợp với nhiều thuốc
khác để điều trị nhiều bệnh ác tính khác nhau gồm: u lympho, đa u tủy xương, điều
trị các khối u di căn như ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư phổi, tiền liệt
tuyến… Liều khuyến cáo được sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư vú khi phối
hợp với anthracyclin là 600mg/m 2 pha với dung dịch đường hoặc muối, truyền tĩnh
mạch ≥1 giờ.
Cyclophosphamid có tác dụng ức chế mọi tế bào tăng sinh trong cơ thể, đặc biệt
là các tế bào tủy xương và các tế bào biểu mô đường tiêu hóa. Phần lớn các tác
dụng không mong muốn đều liên quan tới liều sử dụng. Ức chế tủy xương và viêm
bàng quang chảy máu là tác dụng không mong muốn thường gặp khi dùng liều cao
điều trị, tuy nhiên với liều 600mg/m 2 sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư vú, tác
dụng phụ này cũng không thường gặp.
1.6.3. Taxanes

Cấu trúc hóa học và cơ chế hoạt động có một không hai cùng hoạt tính
chống được nhiều loại u đã đưa các taxane trở thành nhóm quan trọng nhất trong
số các thuốc chống ung thư mới. Trong nhóm này hiện có hai dược chất là
paclitaxel và docetaxel.
Các thuốc nhóm taxane có tác dụng gây độc thoi phân bào bằng cách làm các
vi quản kết hợp lại và ổn định chúng, ngǎn chặn quá trình phân ly các hợp chất cao
phân tử. Kết quả là tế bào không phân chia được rồi chết theo chương trình


18

(apoptosis). Với cơ chế này người ta còn gọi đây là các thuốc chống vi quản
(antimicrotubule agents).
Liều khuyến cáo trong điều trị bổ trợ ung thư vú là: Paclitaxel truyền tĩnh mạch
175 mg/m2 trong 3h, chu kì 21 ngày, có thể kết hợp với Trastuzumab nếu Her-2/Neu
dương tính hoặc Paclitaxel 80 mg/m2 hàng tuần dùng sau 4 chu kỳ doxorubicin và
cyclophosphamid hoặc dùng Docetaxel 100mg/m2 chu kì 21 ngày sau 4 chu kỳ
doxorubicin và cyclophosphamide, doxetaxel hàng tuần ít dùng.
Tác dụng phụ thường gặp nhất của doxetaxel là độc tính lên tủy xương, hạ bạch
cầu độ IV thường gặp trong 1 tuần đầu, có thể kéo dài hơn, có hoặc không kèm theo
sốt. Hạ tiểu cầu và hạ hồng cầu độ III-IV có thể gặp trong điều trị ung thư phổi không
tế bào nhỏ. Tác dụng phụ thường gặp nhất của paclitaxel là phản ứng tăng cảm giác
và rối loạn thần kinh ngoại vi, biểu hiện mất cảm giác hay tê bì đầu chi.
Tác dụng phụ chung của các hóa chất taxane lên gan được ghi nhận, vì thuốc
đào thải chủ yếu qua gan, đòi hỏi trì hoãn, giảm liều hoặc dừng dùng thuốc nếu
AST/ALT tăng quá ngưỡng cho phép. Tác dụng phụ lên thận rất ít, vì chỉ khoảng
5% thuốc được đào thải qua thận.
Phản ứng thuốc thường gặp ở nhóm taxanes, đặc biệt trong lần sử dụng đầu
tiên. Dexamethasone 8mg x 2 lần / ngày, trước 1 ngày truyền hóa chất, duy trì 3-5
ngày giúp giảm nguy cơ, và giảm các tác dụng phụ khác.

Rụng tóc, viêm miệng, độc tính tiêu hóa, mệt mỏi cũng thường gặp, tuy nhiên
thường ở mức độ nhẹ hơn.
Với hoạt tính chống u mạnh paclitaxel và docetaxel đã được sử dụng rộng rãi
trong ung thư vú, các ung thư phụ khoa, đặc biệt là ung thư buồng trứng. Các loại
ung thư khác của phổi, hệ tiết niệu, ống tiêu hóa... cũng đã được thử nghiệm. Kết
quả điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho ung thư vú bằng phác đồ AC tiếp theo bằng
paclitaxel làm giảm được 22% nguy cơ tái phát và 26% nguy cơ tử vong .


19

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.

Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu gồm các bệnh nhân UTV giai đoạn III được hóa trị bổ

trợ trước phẫu thuật bằng phác đồ 4AC-4T tại bệnh viện K và bệnh viện Đại học Y
Hà Nội từ tháng 1/2015 đến tháng 9/2016.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân nữ được chẩn đoán xác định UTV bằng mô bệnh học là ung thư
biểu mô tuyến vú xâm lấn.
- Ung thư một bên vú
- Giai đoạn III theo hệ thống phân loại giai đoạn của AJCC 2010, trong số
bệnh nhân này chọn lọc những bệnh nhân chưa có chỉ định phẫu thuật ngay, với
một trong các đặc điểm sau:
+ Khối u lớn >5cm (T3) chưa có chỉ định phẫu thuật ngay
+ Khối u vú xâm lấn thành ngực (không di động được khi khám), gồm tất cả
các trường hợp T4a, T4c.

+ Khối u xâm lấn da, có các nốt vệ tinh trên da T4b
+ UTV thể viêm T4d
+ Hạch nách cùng bên xâm lấn mô xung quanh (cố định khi khám) N2a
+ Di căn tới hạch vú trong cùng bên (N2b, N3b).
+ Di căn hạch hạ đòn cùng bên (N3a)
+ Di căn hạch thượng đòn cùng bên (N3c).
- Chưa được điều trị đặc hiệu (phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, nội tiết) cho UTV.
- Chỉ số toàn trạng ≤2 theo thang ECOG.
- Không có bệnh chống chỉ định với các thuốc anthracyclin: các bệnh lý tim
mạch nặng như suy tim, viêm cơ tim, nhồi máu cơ tim,...