ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ VIRUS VIÊM GAN b ở NHỮNG BỆNH NHÂN điều TRỊ UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT BẰNG PHƯƠNG PHÁP nút hóa CHẤT ĐỘNG MẠCH GAN tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI từ 2011 2016

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI
========

B Y T

PHAN TH KIM THY

ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị VIRUS VIÊM GAN B
ở NHữNG BệNH NHÂN ĐIềU TRị UNG THƯ GAN NGUYÊN PHáT
BằNG PHƯƠNG PHáP NúT HóA CHấT ĐộNG MạCH GAN
TạI BệNH VIệN BạCH MAI Từ 2011-2016

CNG LUN VN THC S Y HC

H NI - 2015


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
========

PHAN TH KIM THY

ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị VIRUS VIÊM GAN B
ở NHữNG BệNH NHÂN ĐIềU TRị UNG THƯ GAN NGUYÊN PHáT
BằNG PHƯƠNG PHáP NúT HóA CHấT ĐộNG MạCH GAN
TạI BệNH VIệN BạCH MAI Từ 2011-2016

Chuyờn ngnh : Ni khoa
Mó s: 60720140
CNG LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
PGS TS NGUYN TH VN HNG

H NI 2015
MC LC


PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Virus viêm gan B là một trong những nguyên nhân gây viêm gan mạn
tính hay gặp, là nguyên nhân thường gặp nhất gây ung thư gan ở các quốc gia
có nguồn lực y tế còn hạn chế. Năm 2004,ước tính có khoảng 350 triệu người
bị nhiễm trên toàn thế giới.Tỷ lệ ở quốc gia và khu vực dao động từ trên 10%
ở Châu Á và dưới 0,5 ở Mỹ và Bắc Âu.Có hơn 750 000 người chết vì bệnh
viêm gan B mỗi năm. Khoảng 300 000 người trong số này là do ung thư gan
[1]. Do vậy việc điều trị viêm gan B là một vấn đề quan trọng, đặc biệt ở

những bệnh nhân đã có ung thư gan mà có viêm gan B nhằm mục đích: loại
bỏ sự tiếp tục nhân lên của virus viêm gan B, cải thiện hiện tượng viêm gan
mạn tính cũng như làm giảm tần suất xơ gan, ung thư tại những vùng gan
không có khối u và góp phần làm giảm lây nhiễm virus viêm gan B. Trong đó
mục tiêu của quá trình điều trị viêm gan B là loại bỏ HBV DNA.
Ung thư gan nguyên phát là một bệnh ác tính khá phổ biến,trong đó
ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma-HCC) chiếm tỉ lệ từ
85-90%. Theo đánh giá mới nhất, HCC đứng hàng thứ 5 trong các loại ung
thư và là nguyên nhân đứng hàng thứ 3 gây tử vong. Ở Việt Nam chưa có số
liệu trên phạm vi toàn quốc nhưng theo thống kê ở một số tỉnh thành thì HCC
là một trong những bệnh ung thư thường gặp nhất [2].
Cho đến nay, trên thế giới có rất nhiều phương pháp điều trị ung thư
gan nguyên phát như: phẫu thuật gan, tiêm cồn vào khối u, đốt sóng cao tần,
phóng xạ, miễn dịch, ghép gan… Mỗi phương pháp có những ưu và nhược
điểm khác nhau. Nút hóa chất động mạch gan phương pháp được lựa chọn
khi phần lớn bệnh nhân đến muộn, khối u đã lớn, khối u nằm ở vị trí không
thể thực hiện được được thủ thuật tiêm cồn hay đốt sóng cao tần, nhất là
những khối u có tăng sinh mạch nhiều…Bên cạnh việc lựa chọn phương pháp


7

điều trị ung thư gan đã khó, bệnh nhân có kèm viêm gan B phải đối mặt với
tình trạng làm giảm miễn dịch toàn thân của hóa chất nút mạch. Mặc dù gần
đây phương pháp nút mạch gan đã được cải tiến nhiều, có nhiều hóa chất mới
được ứng dụng với các tác dụng phụ ở mức tối thiểu nâng cao hiệu quả điều
trị của phương pháp từ (…..% đến…..% bệnh nhân sống trên 6 tháng) [3] thì
gần đây trên thế giới đã có các nghiên cứu và bài báo quốc tế đã có ý kiến [4]
cho rằng có sự bùng phát số lượng virus viêm gan B khi điều trị nút hóa chất
động mạch gan cho những bệnh nhân ung thư gan có viêm gan B. Ở Việt

Nam vấn đề này vẫn chưa được quan tâm và tìm hiểu .
Vì vậy ,chúng tôi tiến hành nghiên cứu: ”Đánh giá hiệu quả điều trị
virus viêm gan B ở những bệnh nhân điều trị ung thư gan nguyên phát có
viêm gan B bằng phương pháp nút hóa chất động mạch gan tại bệnh viện
Bạch Mai từ 2011-2016” với 2 mục tiêu:
1.

Nhận xét đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng sau điều trị nút mạch hóa
chất động mạch gan đồng thời điều trị thuốc kháng virus của những

2.

bệnh nhân ung thư gan nguyên phát có viêm gan B.
Đánh giá hiệu quả điều trị virus viêm gan B sau 6 tháng nút mạch hóa chất.


8

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. Đại cương về virus viêm gan B.
Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae. Nó có khả năng chịu đựng
với nhiệt độ và độ ẩm cực kỳ rộng, tồn tại được 15 năm ở -20C, 24 tháng ở 80C, 6 tháng ở nhiệt độ phòng, 7 ngày ở 44C. Nó chỉ gây nhiễm bệnh ở người
và linh trưởng, virus có ái lực đặc biệt với tế bào gan.
1.1.1. Cấu trúc của HBV
Bộ gen HBV nằm trong tiểu thể Dance đường kính 42nm. Dance là một
virion hoàn chỉnh cò gọi là nucleocapsid. Dance có nhân trung tâm bao bọc
bởi lớp kháng nguyên bề mặt HBsAg. Nhân có kháng nguyên nhân HbcAg,
vòng ADN một sợi âm dài và một sợi dương ngắn, không xoắn, và có

polymerase. ADN sợi âm mã hóa tất cả protein HBV từ 4 khung đọc mở
S,P,X,C.

Hình 1.1: Cấu trúc của 1 virion.
+ Vùng S: gồm 3 vùng PreS1,PreS2,S có vai trò khởi động và dịch mã .


9

+ Vùng X: mã hóa protein có khả năng tác động đến sự phát triển ung
thư gan nguyên phát liên quan HBV.
+ Vùng C: chịu trách nhiệm tiết HBeAg.
+ Vùng P : mã hóa polymerase của virus.
Các dạng phần tử HBV có 3 loại: Phần tử kháng nguyên bề mặt, phần
tử nhân, virion hoàn chỉnh.

Hình 1.2: Ba dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh.
1.1.2. Genotype và phân bố địa lý của genotype virus viêm gan B.
Hiện có 8 genotype HBV đã được xác định : A,B,C,D,E,F,G,H .
Trong đó :
+ Genotype A :Phát hiện chủ yếu ở vùng Bắc Âu của Châu Âu và Bắc
Mỹ.
+ Gnotype B,C: phổ biến ở dân bản địa Đông Nam Á.
+ Genotype D: phân bố mọi nơi,ở nhóm tiêm chích ma túy,cao ở vùng
nam Châu Âu và Bắc Phi.
+ Genotype E : vùng Tây và Nam Phi.
+ Genotype F : không thuần nhất nhất ,phát hiện ở Nam và Trung Mỹ.
Phân bố genotype còn phụ thuộc các đợt di dân đã xảy ra.

10

1.1.3. Sinh trưởng và chu kỳ đời sống của virus viêm gan B.
Quá trình sinh trưởng của virus viêm gan B trong tế bào gan bắt đầu
bằng gắn kết, nhập nội bào, hòa màng của phân tử HBV với tế bào gan theo
một quy trình lần lượt như sau :
Bước 1: Tách vỏ bọc và để nucleocapsid nhập vào nhân của tế bào gan.
Bước 2: Giải phóng và sửa chữa 2 vòng AND nhờ vào những men nội
sinh sao chép ngược của virus để tạo ra cccDNA và cũng giải phóng AND
polymerase.cccDNA tạo ra ở ngoài nhiễm sắc thể,là mẫu để polymerase II
của tế bào tạo ra tất cả ARN-HBV.Việc sửa chữa 2 vòng DNA thành cccDNA
gồm 4 công đoạn :
+ Hoàn thành sợi DNA (+)
+ Tách một protein khuôn mẫu từ AND (-) và một oligoribonucleotid
khuôn mẫu từ DNA (+)
+ Loại trừ đoạn cuối không cần thiết tại điểm cuối của DNA vòng.
+ Nối 2 đoạn cuối của 2 vòng DNA (+).

Hình 1.3: Quá trình nhân lên của virus viêm gan B và sản xuất HBsAg.
1.1.4. Ý nghĩa của việc định lượng HBV DNA.
Định lượng HBV DNA được áp dụng để tiên lượng mật độ virus viêm
gan B trong cơ thể người bệnh thể hiện bằng số lượng virus viêm gan B được


11

đếm. HBV DNA có nồng độ cao cho thấy virus đang ở giai đoạn sinh sản và
họat động. Người bệnh kiểm tra HBV DNA có thể xác định số lượng virus
trong cơ thể nhiều hay ít, có cần thiết tiến hành trị liệu kháng virus hay không.
Trong quá trình điều trị ,xét nghiệm được thực hiện để giám sát điều trị kháng

virus, sự gia tăng có thể chỉ ra sự xuất hiện của các biến thể kháng thuốc hoặc
sự bùng phát cơ hội khi hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy giảm, cũng như
sự kết hợp với định lượng nồng độ HBsAg để đánh giá sự lui bệnh ổn định và
tạm dừng điều trị thuốc kháng virus khi không có sự chuyển đảo huyết thanh
Anti HBs.
1.1.5. Viêm gan B mạn tính
Virus viêm gan B được lây truyền theo con đường máu và tình dục.Kết
quả sự nhiễm virus viêm gan B sẽ dẫn đến tương tác virus và vật chủ phức tạp
mà hậu quả là bệnh có biểu hiện triệu chứng hoặc bệnh không triệu chứng
.Bệnh nhân có thể miễn dịch với HBV hoặc có thể là người mang mầm bệnh
mạn tính sau đó phát triển xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan.
1.1.5.1. Một số định nghĩa theo hiệp hội bệnh gan Hoa Kỳ 2009 (American
Association for the Study of Liver Disease) [ ].
+ Viêm gan B mạn tính: là bệnh viêm hoại tử mạn tính tế bào gan gây
nên bởi nhiễm virus viêm gan B kéo dài trên 6 tháng.Bệnh có thể chia thành
viêm gan B mạn tính HBeAg (+) và HBeAg (-).
+ Viêm gan B hồi phục: Nhiễm virus viêm gan B trước đây mà không
có bằng chứng hoạt động của virus hay của bệnh về mô học, sinh hóa, virus
học trong hiện tại.
+ Đợt bùng phát hoặc cấp nặng của viêm gan B: Sự tăng không liên
tục của hoạt động men gan > 10 lần giới hạn trên bình thường hoặc lớn 2 lần
giá trị nền của bệnh nhân.


12

+ Viêm gan B tái hoạt động: Sự xuất hiện trở lại của tình trạng viêm
hoại tử tế bào gan ở người mà được biết đến có trạng thái mang HBsAg
không hoạt động hoặc viêm gan B đã hồi phục.
+ Sự làm sạch HBeAg: mất HBeAg ở người mà trước đó HBeAg (+).

+ Chuyển đảo huyết thanh HBeAg: mất HBeAg và xuất hiện anti
HBeAg ở người mà trước HBeAg (+) và anti HBe (-).
+ Sự trở lại HBeAg: xuất hiện trở lại HBeAg ở người trước đây
HBeAg (-) và anti HBe (+).
1.1.5.2. Cơ chế bệnh sinh
Các biểu hiện sinh bệnh học và lâm sàng của viêm gan B là do sự
tương tác giữa virus và hệ miễn dịch của cơ thể. Hệ miễn dịch tấn công virus
viêm gan B và gây tổn thương tế bào gan. Các tế bào lympho CD4 + và CD8+
được kích hoạt nhận ra các peptid của virus viêm gan B trên bề mặt tế bào gan
và chuỗi phản ứng miễn dịch xảy ra. Các phản ứng miễn dịch suy giảm (như
giải phóng các cytokine ,sản xuất kháng thể) hoặc kết quả tình trạng dung giải
miễn dịch vừa phải trong viêm gan mạn tính. Đặc biệt, một đáp ứng của các tế
bào trung gian lympho T hạn chế xảy ra chống lại các tế bào gan nhiễm virus
viêm gan B. Hậu quả cuối cùng của nhiễm virus viêm gan B là xơ gan. Bệnh
nhân xơ gan và nhiễm virus viêm gan B có khả năng phát triển ung thư biểu
mô tế bào gan.
1.1.5.4. Triệu chứng lâm sàng
Các bệnh nhân viêm gan B mạn tính có thể là người khỏe mạnh mang
mầm bệnh mà không có bất kỳ bằng chứng nào của bệnh đang hoạt động, và họ
cũng không có triệu chứng. Các bệnh nhân viêm gan B mạn hoạt động đặc biệt
trong trạng thái virus đang nhân lên có thể than phiền các triệu chứng sau:
- Các triệu chứng tương tự như những bệnh nhân viêm gan cấp.
- Mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, đau nhẹ thượng vị, khó chịu.


13

- Mất bù của gan.
Kiểm tra sức khỏe cho bệnh nhân nhiễm viêm gan B mạn tính có thể
tiết lộ các dấu ấn của bệnh gan mạn tính như sau: gan to, dấu hiệu bàn tay

son, sao mạch.
Những bệnh nhân xơ gan có thể có các triệu chứng như sau: cổ trướng,
vàng da, xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, phù ngoại biên,
vú to ở nam giới, teo tinh hoàn, tuần hoàn bàng hệ.
1.1.5.5. Cận lâm sàng
- Viêm gan B mạn tính không hoạt động :
Giai đoạn này ALT, AST bình thường, HBeAg và HBV DNA có thể
âm tính. Anti-HBs, IgM anti-HBc, anti – Hbe cũng có thể xuất hiện trong
huyết thanh.
-

Viêm gan B mạn tính hoạt động:
BN thường có men gan tăng mức độ nhẹ đến trung bình (≤ 5xULN).
ALT thường tăng rất cao co thể được quan sát trong những trường hợp đợt
hoại tử cấp hoặc bệnh trầm trọng, và bệnh có thể đi cùng với sự suy giảm
chức năng gan (giảm albumin máu, tăng bilirubin máu, kéo dài thời gian PT)
HBV DNA tăng cao trong giai đoạn này. HBsAg và IgG anti-HBc hoặc
IgM (trong trường hợp có đợt kịch phát) được xác định trong huyết thanh.
1.1.5.6. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh việm gan B mạn tính theo hiệp hội
nghiên cứu bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương (Asia Pacific Association for
the Study of Liver – APASL) 2012.

•
•

HBsAg (+) hơn 6 tháng.
Hàm lượng HBV DNA huyết thanh > 20000 IU/ml (10 5 copies/l) ở người
viêm gan B mạn tính có HBeAg (+), nồng độ HBV DNA huyết thanh > 2000

•

UI/ml (104 copies/ml) ở người viêm gan B mạn tính HBeAg (-).
Nồng độ ALT tăng cao > 2 lần giới hạn trên bình thường liên tục hoặc ngắt
quãng (ALT >40 U/l ở nữ, ALT > 6 ở nam).


14

•

Sinh thiết gan có tổn thương gan mạn tính : Hình ảnh đại thể trên mô bệnh
học là có hình ảnh nốt lớn hoặc pha trộn nốt lớn với nốt nhỏ. Hình ảnh vi thể
của viêm gan virut B mạn tính có nhiều thể: hình ảnh hoại tử, viêm và xơ hóa;
viêm khoảng cửa; hoại tử mối gặm; viêm gan tiểu thùy và hoại tử dòng; xơ
hóa và tái tạo tế bào gan.
1.1.6. Các thuốc điều trị virus viêm gan B.
Có 3 nhóm là:
- Interferon (INF).
- Nucleosides
- Nucleotides.
Thuốc kháng virus hiện nay chỉ có thể làm cho virus viêm gan B
ngưng hoạt động, không sinh sản được(đưa về dạng người lành mang mầm
bệnh) và như vậy ngăn chặn và làm giảm thiểu tối đa biến chứng xơ gan và
ung thư gan. Khi ấy thử máu chỉ còn vỏ HbsAg mà không thấy HBV – DNA
(HBV – DNA = 0 hay dưới ngưỡng phát hiện) Tỷ lệ này đạt được sau 1 năm
điều trị với lavivudin = 39 – 72%.
Với phương pháp nút hóa chất động mạch gan thì thuốc Zeffix and
Tenoforvir (TDF) là 2 thuốc thường được lựa chọn tại bệnh viện Bạch Mai.
1.1.7. Xơ gan
Người ta nhận thấy rằng có sự tăng cao rõ rệt nguy cơ mắc bệnh

UTGNP trên những bệnh nhân xơ gan. Những bệnh nhâ ung thư gan nguyên
phát trên lâm sàng được chẩn đoán bằng soi ổ bụng và mổ tử thi. Nguy cơ
mắc bệnh UTGNP đối với các trường hợp xơ gan phì đại là 10 – 55%, đối với
xơ gan teo là 3-10%, tỷ lệ này không phụ thuộc vào nguyên nhân xơ gan. Tuy


15

nhiên, tùy theo nguyên nhân mà có tỷ lệ ung thư hóa nhiều hay ít như: xơ gan
hoại tử do viêm gan mạn tính là 15 – 20% ung thư hóa. Ở Pháp 80% ung thư
gan phát triển từ xơ gan do rượu, ở một số nước Châu Á, Châu Phi và Việt
Nam có tới 80 – 90 % là UTGNP là do xơ gan, do viêm gan B, C mạn tính.
Theo Caroli, ở Pháp ung thư hóa trong quá trình xơ là 27%, ở Anh là
30%. Ngược lại, theo Pleche, tổn thương xơ gan trên các bệnh nhân ung thư là
46%. Theo Behamoun là 70 %. Theo Lê Tuyết Anh và Nguyễn Khánh Trạch
là 80 – 90 %. Hiếm gặp ung thư gan phát triển trên một gan hoàn toàn bình
thường. Những trường hợp này người ta nghĩ nhiều đến ung thư gan có liên
quan đến hóa chất và thường gặp ở lứa tuổi trẻ có thể trạng tốt.
Cơ chế bệnh sinh xơ gan
Các yếu tố gây hại tác động lâu dài đối với gan dẫn tới nhu mô gan bị
hoại tử, gan phản ứng lại bằng tăng cường tái sinh các tế bào và tăng sinh các
sợi xơ. Tổ chức xơ tạo ra nhưng vách xơ nối khoảng cửa với các vùng trung
tâm của tiêu thùy gan, chia cắt các tiểu thùy. Các cục, hòn tân tạo do các tế
bào gan tái sinh gây ra sự chèn ép, ngăn cản làm rối loạn sự lưu thông của
tĩnh mạch cửa và gan, dẫn đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Các xoang
(sinusoid) tồn tại ở chu vi các cục tái tạo trở thành những mao quản, dẫn tắt
tĩnh mạch vào thằng tĩnh mạch gan, tạo ra những đường dò bên trong, làm
cho tế bào gan còn hoạt động bị thiếu máu tĩnh mạch cửa. Khi cấu trúc của hệ
thống mạch máu của gan bị đảo lộn như vậy thì chức năng và nuôi dưỡng tế
bào gan ngày càng giảm, tình trạng hoại tử và xơ hóa ngày càng tăng. Quá

trình này cứ tiếp diễn cho đến khi bệnh nhân tử vong vì các biến chứng của
tăng áp tĩnh mạch cửa và xơ gan.


16

Thang điểm để đánh giá giai đoạn xơ gan theo chỉ số Child – Pugh (1982)

Dấu hiệu

1 điểm

2 điểm

3 điểm

Hội chứng não gan

Không có

Tiền hôn mê gan

Hôn mê

Cổ trướng

Không có

ít

Nhiều

Bilirubin huyết
thanh

< 35 µmol/l

35 – 50 µmol/l

> 50 µmol/l

Albumin huyết
thanh

> 35 g/l

28 – 35 g/l

< 28 g/l

Prothrombin

> 54 %

45 – 54 %

< 45 %

Bảng điểm Child-Pugh đánh giá mức độ xơ gan:xơ gan Child-Pugh
A,B tiên lượng còn khả quan có thể can thiệp điều trị.Xơ gan Child-Pugh C

rất nặng ít có chỉ định điều trị.
Child A: 5 – 6 điểm
Child B: 7 – 9 điểm
Child C: 10 – 15 điểm
1.2. Ung thư gan nguyên phát
Ung thư gan nguyên phát là một bệnh ác tính,trong đó ung thư biểu mô
tế bào gan chiếm tỉ lệ từ 85-90%.
1.2.1. Tỷ lệ mắc.


17

Ung thư biểu mô tế bào gan(UTBMTBG) là loại bệnh thường gặp,
chiếm khoảng 5,6 - 7,2% các loại ung thư, đứng hàng thứ 5 về tần suất gặp và
hàng thứ 3 về số tử vong hàng năm trong các loại ung thư. Năm 2012, ước
tính có thêm 782000 ca mới mắc và 746000 người bệnh tử vong do
UTBMTBG. Tỷ lệ mắc UTBMTBG phân bố không đồng đều trên thế giới0.
Hơn 80% số người bệnh ở các nước Châu Á và Châu Phi ,tại đây nguyên
nhân hàng đầu dẫn đến UTBMTBG là nhiễm virus viêm gan B mạn tính
chiếm tỉ lệ 40-90% các ca mắc UTBMTBG.Ở Mỹ và các nước Châu Âu tỷ lệ
mắc bệnh khá thấp và chủ yếu là do tình trạng nhiễm HCV và NASH [ ]. Khu
vực Đông Nam Á bao gồm các nước Bắc Triều Tiên,Trung Quốc,Hàn Quốc
và Việt Nam có tỷ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi khá cao (>20) do có tỷ lệ
nhiễm virus viêm gan B khá cao.
1.2.2. Tỷ lệ tử vong.
Ung thư gan nguyên phát chiếm 1% các ca tử vong trên toàn thế giới
theo số liệu năm 2004 [ ] và là nguyên nhân đứng hàng thứ 2 trong số các
bệnh lý ung thư gây tử vong (chiếm 9,1% các ca tử vong do ung thư). Do tỷ lệ
mắc bệnh ở các khu vực khác nhau nên cũng có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong
do UTBMTBG ở các khu vực.

1.2.3. Thời gian sống thêm.
Sự tương đồng về tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc của UTBMTBG cho thấy
đây là một bệnh có tiên lượng sống kém. Thời gian sống trung bình của người
bệnh UTBMTBG thường dưới 1 năm. Nếu không được điều trị hiệu quả, thời
gian sống trung bình là dưới 5 tháng.
Thời gian sống thêm trung bình của các người bệnh mắc UTBMTBG
ngắn được lý giải do nhiều nguyên nhân như giai đoạn đầu của bệnh thường


18

không có triệu chứng, bệnh có tiến triển tự nhiên ác tính,bệnh hay xảy ra trên
nền người bệnh có suy yếu chức năng gan và các phương pháp phát hiện,
chẩn đoán còn một số hạn chế. Những người bệnh có triệu chứng rõ rệt
thường là đã ở giai đoạn muộn và việc điều trị gặp nhiều khó khăn.
1.2.4. Dịch tễ về nguyên nhân gây UTBMTBG.
Trên 80% nguyên nhân gây UTBMTBG là do virus viêm gan B và
virus viêm gan C. Ngoài ra tỷ lệ mắc khác nhau còn do có sự khác nhau về:
khu vực, các nước, tuổi, giới, chủng tộc, tình trạng xơ gan, aflatoxin, rượu,
bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu và một số yếu tố nguy cơ khác (thuốc
lá, thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê và tác
động của gen).
1.2.5. Cơ chế bệnh sinh hình thành UTBMTBG của HBV.
HBV gây UTBMTBG qua cả 2 con đường trực tiếp và gián tiếp. Con
đường trực tiếp thông qua tổn thương các tế bào gan mạn tính do quá trình
viêm hoại tử và tái tạo lại tế bào gan khiến tăng tích lũy các đột biến trong bộ
gen của tế bào từ đó dẫn đến quá trình biến đổi ác tính và nhân lên tạo thành
khối ung thư gan. Ben cạnh đó, bản thân HBV là virus có khả năng gây ung
thư. HBV có bộ gen cấu tạo gồm một chuỗi DNA không cân xứng và có thể
tích hợp được vào bộ gen của con người. Điều này đã được khẳng định bằng

thực tế có tới 80% người bệnh ung thư gan do HBV tìm thấy chuỗi tích hợp
của HBV. Sự tích hợp này có thể gây các đột biến như đảo đoạn, mất đoạn,
lặp đoạn khiến nhiễm sắc thể không còn ổn định. Sự biến đổi ác tính xảy ra
khi những biến đổi gen này dẫn đến sự phát triển chọn lọc của các tế bò bị
biến đổi. HBV cũng có thể tích vào các gen chiu trách nhiệm cho sự phát triển
và biệt hóa tế bào như hTERT, MAPK I và cycline A hoặc gen điều hòa yếu
tố hoại tử u.


19

Như vậy HBV gây UTBMTBG qua nhiều giai đoạn bao gồm tích lũy
các tổn thương gen thông qua quá trình viêm, sự hình thành các stress oxy
hóa và bản thân các cơ chế đặc hiệu của virus như các protein HBx, HBs, đột
biến ghép để tích hợp DNA của HBV vào gen của người bệnh từ đó thay đổi
sự bộc lộ các gen hoặc làm nhiễm sắc thể mất ổn định.
1.2.6. Các phương pháp chẩn đoán ung thư gan nguyên phát.
1.2.6.1. Các xét nghiệm sinh hóa:
- AFP (Alphafetoprotein): là một loại glycoprotein được gan tổng hợp
từ thời kỳ bào thai. AFP tăng cao vào tuần thứ 6 cho đến tuần thứ 12 sau đó
giảm dần và giảm mạnh khi sinh ra chỉ còn 100ng/ml và đạt mức độ ổn định ở
trẻ 1 tuổi. AFP ở bệnh nhân ung thư gan có trọng lượng phân tử 72 000 với
thành phần gồm 3-4% cacbonhydrat và phần còn lại là protein. Người ta thấy
AFP được tăng tổng hợp từ các tế bào gan bị ung thư, nên chỉ có ung thư tế
bào gan mới có AFP tăng cao.Có khoảng 20-40% các trường hợp ung thư gan
mà AFP bình thường. Tuy nhiên khi AFP tăng trên 500ng/ml mới có giá trị
chắc chắn chẩn đoán ung thư gan.
- Một số xét nghiệm có giá trị phụ giúp thêm cho chẩn đoán trong
trường hợp AFP âm tính: CEA(carcinoembryonic antigen), BFP(Basic
fetopotei),

phospatase

kiềm,

GGTP

(gamma-glutamyl-transpptidase),

Descacboxy pothrombin, Protein gắn B12, AFU(Alpha 1 fucosidase), alpha 1
antichymotrypsin cũng tỏ ra có nhiều triển vọng.
1.2.6.2. Các phương pháp thăm dò hình thái.
- Soi ổ bụng: giúp phân biệt được ung thư gan nguyên phát hay thứ
phát ,ug thư xuất hiện trên nền gan lành hoặc gan xơ, dễ dàng sinh thiết và
chọc hút tế bào dưới hướng dẫn của đèn soi. Nhược điểm: không phát hiện
được ung thư gan ở giai đoạn sớm, khi khối u nằm sâu trong nhu mô gan và


20

đây là thủ thuật thăm dò chảy máu, khá phức tạp và có thể có tai biến trong
khi làm thủ thuật.
- Kĩ thuật hiện hình gan bằng đồng vị phóng xạ: Sử dụng chất phóng xạ
Ga67 -Citrate tiêm vào tĩnh mạch bệnh nhân nghi ngờ có khối u gan. Nhờ có
hệ thống liên võng nội mô nên Ga67-Citrate được giữ lại và phát ra các tia từ
mọi phía người ta ghi được các hình ảnh gan. Kĩ thuật này có độ nhạy thấp, tỷ
lệ dương tính giả cao, ít có giá trị trong chẩn đoán ung thư gan sớm
- Siêu âm: Gần đây với việc sử dụng các máy siêu âm có độ phân giải
cao và siêu âm Doppler đã giúp nâng cao khả năng phát hiện và phân biệt một
tổn thương là lành tính và ác tính trong gan. Trong ung thư gan tổn thương có

thể là các khối tăng âm, cũng có thể là những khối giảm âm hoặc xen kẽ giữa
tăng âm và giảm âm. Có 3 hình ảnh được coi là điển hình:
+ Hình khảm.
+ Hình một vành giảm âm viền quanh một khối u tăng âm.
+ Hình giảm âm.
Siêu âm có hể phát hiện được 100% các tổn thương kích thước trên
2cm, 50% các tổn thương 1-2cm, 10-20% các tổn thương <1cm. Như vậy siêu
âm có thể phát hiện được Thrombose tĩnh mạch cửa nhưng chẩn đoán sớm xơ
gan lại rất hạn chế.
Tóm lại siêu âm là phương pháp thăm dò không chảy máu, không có tai
biến, hình ảnh thu được nhanh và tương đối chính xác vì thế với ung thư gan
siêu âm được coi là thăm dò đầu tiên để phát hiện, theo dõi tiến triển và đáp
ứng với điều trị.
-

Chụp cắt lớp vi tính.
Chụp cắt lớp gan 3 pha có tiêm thuốc cản quang tĩnh mạch giúp làm độ
tương phản giữa tổ chức ung thư và tổ chức lành xung quanh làm cho tổ chức


21

ung thư hiện lên rõ ràng hơn ---> là phương pháp có giá trị cao trong chẩn
đoán UTGNP.
- Chụp động mạch gan: là 1 kĩ thuật phức tạp,ít sử dụng ,chỉ định khi
trên phim chụp khi thấy vùng khối u có hiện tượng tăng sinh mạch máu gấp
nhiều lần so với bình thường.
- Chụp cộng hưởng từ hạt nhân:
Là phương pháp hiện hình được coi là tốt nhất hiện nay. Do có thể phân
biệt được mức năng lượng rất nhỏ nên có thể nhận biết được các thương tổn

còn rất nhỏ trong gan. Nhờ có đặc tính này mà nhiều khối u nhỏ <1cm được
phát hiện rất rõ nét.
1.2.6.3. Tế bào học và mô bệnh học.
Các mẫu bệnh phẩm tế bào học không thể dựa vào một tiêu chuẩn đơn
độc nào để chẩn đoán ung thư tế bào gan. Chẩn đoán xác định phải dựa trên
tổng thể các đặc điểm của những tế bào được quan sát, trong đó các biểu hiện
của một hoại tử nền, hình dạng tế bào, sự mất tính phân cực, đặc điểm cấu
trúc bên trong như tỷ lệ nhân trên nguyên sinh chất, số hạt nhân, sự bắt mầu
của nhân và bào tương luôn được coi là những tiêu chẩn quan trọng cho chẩn
đoán tế bào học.
Phân loại giai đoạn ung thư tế bào gan: Hệ thống phân loại AJCC TNM.
(AJCC: American Join Committee on Cancer 2002)
Tx
To
T1
T2
T3

T-Khối u (Tumor)
Khối u nguyên phát không có thể phát hiện.
Không có bằng chứng khối u nguyên phát
Khối u đơn độc không có tăng sinh mạch
Khối u đơn độc có tăng sinh mạch, hay nhiều khối u tổng kích thước
<5cm.
Nhiều khối u >5cm, khối u xâm lấn vào nhánh tĩnh mạch cửa hay tĩnh
mạch gan.


22

Khối u xâm lấn vào các cơ quan lân cận: túi mật, phúc mạc.
N-Hạch vùng (Regional lympho nodes)
Nx Hạch vùng không thăm khám được
N0 Không có di căn hạch vùng
N1 Di căn hạch vùng
M-Di căn xa (Distant metastasis)
Mx Không phát hiện thấy di căn xa
M0 Không có di căn xa
M1 Di căn xa
Gộp bảng khối u (T), hạch (N) và di căn (M) giúp xác định giai đoạn
T4

khối u
Giai đoạn I
Giai đoạn II
Giai đoạn IIIa
Giai đoạn IIIb
Giai đoạn IIIc
Giai đoạn IV

T1, N0, M0
T2, N0, M0
T3, N0, M0
T4, N0, M0
Mọi T, N1, M0
Mọi T, Mọi N, M1

1.3. Phương pháp nút hóa chất động mạch gan.(Transcatheter Arterial
Chemoembolization).
1.3.1. Nguyên lý của phương pháp:

Khối u gan phát triển được là nhờ sự nuôi dưỡng của các động mạch
gan.Bình thường tế bào gan được nuôi dưỡng từ 2 nguồn máu: 75% máu được
cung cấp từ tĩnh mạch cửa, 25% máu được cung cấp từ tĩnh mạch gan. Trong
trường hợp UTGNP các tế bào ung thư nhận 90% máu nuôi từ động mạch
gan, còn lại chỉ có 10% máu từ tĩnh mạch cửa. Làm tắc động mạch gan sẽ hạn
chế được sự phát triển của khối u, làm khối u hoại tử và hình thành vỏ xơ bao
bọc quanh khối.
1.3.2. Kỹ thuật
Phương pháp được tiến hành dưới Xquang có màn tăng sang hoặc dưới
máy chụp mạch máu. Đưa Catheter từ động mạch đùi phải qua động mạch chủ
bụng vào động mạch gan chung, rồi vào nhánh của động mạch nuôi dưỡng khối


23

u. Bơm hóa chất được pha lẫn với Lipiodol vào khối u sau đó nút động mạch
khối u bằng Gelfoam (Spongel). Nhờ do tính chất của Lipiodol được bắt giữ
mạnh và lưu lại trong khối u nên nó sẽ làm cho hóa chất cũng được lưu giữ lâu
trong khối có tác dụng tăng hiệu quả của hóa chất chống ung thư.
1.3.3. Tiến triển
Các tế bào ung thư bị hạn chế nguồn nuôi dưỡng và chịu tác dụng của
hóa chất chống ung thư làm cho khối u dần bị hoại tử và hình thành vỏ xơ bao
bọc quanh khối.Thăm dò chức năng gan sau tắc mạch có thể thấy men gan
GOT tăng cao từ 10-20 lần, kéo dài 5-7 ngày. Ở hầu hết bệnh nhân, GOT trở
về bình thường trong vòng 10 ngày và không quá 3 tuần sau nút mạch.


24

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân điều trị sau 6 tháng tại khoa
Tiêu hóa và Trung tâm ung bướu hạt nhân bệnh viện Bạch Mai đã được chẩn
đoán ung thư biểu mô tế bào gan có nhiễm virus viêm gan B và điều trị bằng
phương pháp nút hóa chất động mạch gan trong thời gian từ 2011-2016.
2.1.1. Phân nhóm bệnh nhân
- Nhóm bệnh nhân đã được phát hiện viêm gan B mạn tính và đã ,đang
diều trị thuốc kháng virus.
- Nhóm bệnh nhân mới phát hiện ung thư biểu mô tế bào gan đồng thời
có nhiễm virus viêm gan B và chưa từng được dùng thuốc kháng virus.
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư gan:
+ Lâm sàng : bệnh nhân gầy sút cân, đau HSF ,gan to…
+ Xét nghiệm AFP có tăng hoặc không tăng.
+ Siêu âm hoặc Scanner có khối u gan.
+ Tế bào học hoặc mô bệnh học: có kết quả là ung thư biểu mô tế bào gan.
- Bệnh nhân có đồng nhiễm virus viêm gan B với:
+ Siêu âm hoặc Scanner thấy khối u trên nền nhu mô gan không đồng
nhất hoặc xơ gan.
- Bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn điều trị hóa chất:
+ Thể trạng bệnh nhân còn tốt cho phép thực hiện kỹ thuật nút mạch.
+ Bệnh nhân đồng ý nút mạch.
+ Trên siêu âm Doppler hoặc CT Scanner có tăng sinh mạch trong khối u.


25

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- Có nhiều khối lan tỏa.

- Có thông cửa - chủ.
- Rối loạn đông máu nặng :Tiểu cầu< 50 000/mm3, Prothrombin < 50%.
- Dị ứng thuốc cản quang Iod , hóa chất điều trị ung thư.
- BC < 4 000 cells/ml.
- Suy gan nặng (ALT > 100 UI/l , Bilirubin > 50 µmol/l , vàng da).
- Có bệnh phối hợp khác: COPD, nhồi máu cơ tim, suy tim EF <50%,
suy thận,…
- Xơ gan giai đoạn Child-Pugh B,C.
- Khối u có biểu hiện di căn cơ quan khác :hạch cuống gan,phổi…
- Có huyết khối tĩnh mạch cửa.
- Tiền sử: có điều trị xuất huyết tiêu hóa nghi do giãn vỡ tĩnh mạch
thực quản
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu, tiến cứu, cắt ngang, thử nghiệm lâm sàng không
đối chứng.
2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 6/2011-6/2016 tại bệnh viện Bạch Mai.
2.2.3. Phương pháp thu thập thông tin
Thiết lập bệnh án theo mẫu nghiên cứu (xem phần phụ lục). Theo dõi
các triệu chứng ở các thời điểm trước điều trị, sau điều trị 6 tháng.
Lâm sàng:
- Tuổi,giới, tiền sử đã điều trị thuốc kháng virus viêm gan B.
- Triệu chứng cơ năng : mệt mỏi, chán ăn, đau HSF, sút cân.
- Triệu chứng thực thể: vàng da, gan to.