ĐỀ CƯƠNG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ VIRUS VIÊM GAN b ở NHỮNG BỆNH NHÂN điều TRỊ UNG THƯ BIỂU mô tế bào BẰNG PHƯƠNG PHÁP nút hóa CHẤT ĐỘNG MẠCH GAN tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI từ 2011 2016

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHAN TH KIM THY

Đề CƯƠNG ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị VIRUS
VIÊM GAN B ở NHữNG BệNH NHÂN ĐIềU TRị UNG THƯ
BIểU MÔ Tế BàO BằNG PHƯƠNG PHáP NúT HóA CHấT ĐộNG
MạCH GAN TạI BệNH VIệN BạCH MAI Từ 2011-2016
Chuyờn ngnh: Ni khoa
Mó s: 60720140
CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS. NGUYN TH VN HNG
TS. PHM CM PHNG

H NI 2015
MC LC



DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


5

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan( Hepatocellular carcinoma –
HCC ) là một loại bệnh ác tính thường gặp chiếm khoảng 85 –
90 % ung thư gan nguyên phát, khoảng 5,6 – 7,2 % các loại
ung thư, đứng hàng thứ 5 về tần suất gặp và hàng thứ 3 về số
ca tử vong hàng năm trong các loại ung thư [8]. Được coi là
một loại ung thư có tỷ lệ cao nhất với thời gian sống thêm
trung bình của người bệnh thường dưới một năm nên đang là
nỗi tuyệt vọng cho cả thầy thuốc và bệnh nhân. Năm 2012,
ước tính có thêm 782000 ca mới mắc và 746000 người bệnh
tử vong do HCC. Tỷ lệ mắc HCC phân bố không đồng đều trên
thế giới. Hơn 80% số người bệnh ở các nước châu Á và Châu
Phi. Tại đây, nguyên nhân hàng đầu dẫn đến HCC là nhiễm
virus viêm gan B mạn tính chiếm tỷ lệ 40 – 90% các ca mắc
HCC [5].
Virus viêm gan B là một trong những nguyên nhân gây
viêm gan mạn tính hay gặp, là nguyên nhân thường gặp
nhất gây ung thư gan ở các quốc gia có nguồn lực y tế còn
hạn chế. Năm 2004,ước tính có khoảng 350 triệu người bị
nhiễm trên toàn thế giới.Tỷ lệ ở quốc gia và khu vực dao
động từ trên 10% ở Châu Á và dưới 0,5 ở Mỹ và Bắc Âu.Có
hơn 750 000 người chết vì bệnh

viêm

gan B mỗi năm.

Khoảng 300 000 người trong số này là do ung thư gan [6].

Cho đến nay, trên thế giới có rất nhiều phương pháp điều
trị ung thư gan nguyên phát như: phẫu thuật gan, tiêm cồn


6

vào khối u, đốt sóng cao tần, phóng xạ, miễn dịch, ghép
gan… Mỗi phương pháp có những ưu và nhược điểm khác
nhau. Nút hóa chất động mạch gan phương pháp được lựa
chọn khi người bệnh phát hiện ở giai đoạn muộn, không còn
thích hợp với chỉ định điều trị triệt để. Khi người bệnh ở giai
đoạn trung bình (Barcelona B ), có nhiều khối ung thư nhưng
chức năng gan và toàn trạng của người bệnh vẫn còn được
đảm bảo (Child – Pugh A-B, PS 0) nút mạch hóa chất là
phương pháp điều trị được khuyến cáo và thời gian sống thêm
trung bình là 20 tháng [7]. Do vậy việc điều trị viêm gan B là
một vấn đề quan trọng, đặc biệt ở những bệnh nhân đã có
ung thư gan mà có viêm gan B nhằm mục đích: loại bỏ sự tiếp
tục nhân lên của virus viêm gan B, cải thiện hiện tượng viêm
gan mạn tính cũng như làm giảm tần suất xơ gan, ung thư tại
những vùng gan không có khối u và góp phần làm giảm lây
nhiễm virus viêm gan B.Việc song song và tiếp tục điều trị
thuốc kháng virus viêm gan B ở những bệnh nhân HCC được
TACE đã đang thực hiện trên thế giới và ở Việt Nam. Gần đây
theo nghiên cứu của Jang JW và cộng sự cho thấy có sự tái
hoạt động của virus viêm gan B ở bệnh nhân HbsAg âm tính
với HCC [3]. Tuy nhiên hiện nay ở Việt Nam vấn đề này chưa
được chú ý theo dõi cũng như các báo cáo nghiên cứu.
Vì vậy ,chúng tôi tiến hành nghiên cứu: ”Đánh giá hiệu
quả điều trị virus viêm gan B ở những bệnh nhân điều

trị ung thư biểu mô tế bào có viêm gan B bằng phương
pháp nút hóa chất động mạch gan tại bệnh viện Bạch
Mai từ 2011-2016” với 2 mục tiêu:


7

1.

Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của những
bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có viêm gan B

2.

sau điều trị nút hóa chất động mạch gan.
Đánh giá hiệu quả điều trị virus viêm gan B sau 6 tháng nút
mạch hóa chất.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về virus viêm gan B
Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae. Nó có khả
năng chịu đựng với nhiệt độ và độ ẩm cực kỳ rộng, tồn tại
được 15 năm ở -20C, 24 tháng ở - 80C, 6 tháng ở nhiệt độ
phòng, 7 ngày ở 44C. Nó chỉ gây nhiễm bệnh ở người và linh
trưởng, virus có ái lực đặc biệt với tế bào gan.
1.1.1. Cấu trúc của HBV
Bộ gen HBV nằm trong tiểu thể Dance đường kính 42nm.
Dance là một virion hoàn chỉnh cò gọi là nucleocapsid. Dance
có nhân trung tâm bao bọc bởi lớp kháng nguyên bề mặt

HBsAg. Nhân có kháng nguyên nhân HbcAg, vòng ADN một
sợi âm dài và một sợi dương ngắn, không xoắn, và có


8

polymerase. ADN sợi âm mã hóa tất cả protein HBV từ 4
khung đọc mở S,P,X,C.

Hình 1.1: Cấu trúc của 1 virion [2]
+ Vùng S: gồm 3 vùng PreS1,PreS2,S có vai trò khởi
động và dịch mã .
+ Vùng X: mã hóa protein có khả năng tác động đến sự
phát triển ung thư gan nguyên phát liên quan HBV.
+ Vùng C: chịu trách nhiệm tiết HBeAg.
+Vùng P: mã hóa polymerase của virus.
Các dạng phần tử HBV có 3 loại: Phần tử kháng nguyên
bề mặt, phần tử nhân, virion hoàn chỉnh.


9

Hình 1.2: Ba dạng cấu trúc của HBV trong
huyết thanh [2]
1.1.2. Genotype và phân bố địa lý của genotype virus
viêm gan B.
Hiện

có

8

genotype

HBV

đã

được

xác

định:

A,B,C,D,E,F,G,H .
Trong đó:
+ Genotype A: Phát hiện chủ yếu ở vùng Bắc Âu của Châu
Âu và Bắc Mỹ.
+ Genotype B,C: phổ biến ở dân bản địa Đông Nam Á.
Trong đó Genotype C có tỷ lệ gây HCC cao nhất
+ Genotype D: phân bố mọi nơi,ở nhóm tiêm chích ma
túy,cao ở vùng nam Châu Âu và Bắc Phi.
+ Genotype E: vùng Tây và Nam Phi.
+ Genotype F: không thuần nhất nhất ,phát hiện ở Nam
và Trung Mỹ.


10

Phân bố genotype còn phụ thuộc các đợt di dân đã xảy

ra.
1.1.3. Sinh trưởng và chu kỳ đời sống của virus viêm
gan B.
Quá trình sinh trưởng của virus viêm gan B trong tế bào
gan bắt đầu bằng gắn kết, nhập nội bào, hòa màng của phân
tử HBV với tế bào gan theo một quy trình lần lượt như sau:
Bước 1: Tách vỏ bọc và để nucleocapsid nhập vào nhân
của tế bào gan.
Bước 2: Giải phóng và sửa chữa 2 vòng AND nhờ vào
những men nội sinh sao chép ngược của virus để tạo ra
cccDNA và cũng giải phóng AND polymerase.cccDNA tạo ra ở
ngoài nhiễm sắc thể,là mẫu để polymerase II của tế bào tạo
ra tất cả ARN-HBV.Việc sửa chữa 2 vòng DNA thành cccDNA
gồm 4 công đoạn:
+ Hoàn thành sợi DNA (+)
+ Tách một protein khuôn mẫu từ AND (-)

và một

oligoribonucleotid khuôn mẫu từ DNA (+)
+ Loại trừ đoạn cuối không cần thiết tại điểm cuối của
DNA vòng.
+ Nối 2 đoạn cuối của 2 vòng DNA (+).


11

Hình 1.3: Quá trình nhân lên của virus viêm gan B và
sản xuất HBsAg.[2]
1.1.4. Các dấu ấn của HBV trong huyết thanh

1.1.4.1. Kháng nguyên bề mặt HbsAg và kháng thể kháng
HbsAg (antiHBs
HBsAg có bản chất là một lipoprotein, là kháng nguyên
không thuần nhất, chứa 5 thể: a là đặc hiệu nhóm và d, y, r, w là
các kháng nguyên thứ nhóm.
HBsAg xuất hiện rất sớm trước khi có triệu chứng lâm
sàng, tăng cao dần và biến mất sau 4 đến 10 tuần kể từ khi
có triệu chứng. Sự hiện diện của HBsAg là bằng chứng có ý
nghĩa nhất của sự nhiễm virus viêm gan B. Nếu sau 6 tháng
mà vẫn còn HBsAg là người bệnh đã trở thành người mang
virus mạn tính.
Có một số trường hợp nhiễm virus viêm gan B mà HBsAg
âm tính, có thể là nồng độ thấp nên kỹ thuật xét nghiệm chưa
phát hiện được hoặc HBsAg bị trung hòa bởi lượng anti-HBs
trội hơn.


12

Kháng thể anti-HBs xuất hiện 2 đến 16 tuần sau khi
không phát hiện được HBsAg. Trong đó kháng thể IgM antiHBs xuất hiện trong giai đoạn cấp, kháng thể IgG anti-HBs
xuất hiện muộn hơn và tồn tại lâu hơn. Sự xuất hiện kháng
thể anti-HBs là dấu hiệu chứng tỏ bệnh đã được cải thiện, nó
có tác dụng chống tái nhiễm virus viêm gan B.
Anti-HBs có thể được tạo thành 1 cách tự nhiên do nhiễm
virus viêm gan B hoặc đạt được sau tiêm chủng vaccin phòng
viêm gan B. Anti-HBs có khả năng tạo miễn dịch suốt đời.
Thông thường HbsAg và anti-HBs là 2 dấu ấn huyết thanh loại
trừ lẫn nhau, nghĩa là HBsAg dương thì anti-HBs âm tính và
ngược lại. Tuy nhiên có một số trường hợp cả HBsAg và antiHBs cùng dương hoặc cùng âm tính. Giai đoạn cửa sổ thì cả 2

dấu ấn chưa xuất hiện. Giai đoạn sau của quá trình nhiễm
virus viêm gan B nhất là khi bệnh bùng phát có HBsAg dương
tính cơ thể tạo ra kháng thể anti-HBs dương tính nhưng chưa
đủ mạnh để làm HBsAg âm tính, hoặc HBsAg âm tính một
cách tự nhiên hay do tác động của đột biến trên vùng gen s
và cơ thể không tạo anti-HBs khi HBsAg cùng âm tính để chẩn
đoán cùng làm anti-HBc và HBV DNA [1].
1.1.4.2. Kháng nguyên nhân HbcAg và kháng thể kháng
HbcAg (anti-HBc )
HBcAg là kháng nguyên cấu trúc của phần nucleocapsit,
vì HbcAg không có đoạn peptid tín hiệu như HbeAg nên không
được bài tiết ra khỏi tế bào gan. Do HbcAg chỉ xuất hiện trong
tế bào gan nên chỉ có thể phát hiện được khi làm sinh thiết gan.
Nếu trong tế bào gan có HbcAg thì bao giờ trên màng tế bào


13

cũng có HBsAg và nồng độ DNA polymerase luôn tăng cao. Tuy
nhiên đặc điểm sinh sản không hoàn hảo của virus viêm gan B
là sản xuất dư thừa lớp lipoprotein của vỏ, do đó không có sự
cân bằng giữa HBsAg và HbcAg.
Anti-HBc luôn xuất hiện sớm thứ 3 sau nhiễm HBV. Trong
viêm gan B cấp anti-HBc được hình thành vào lúc xuất hiện
các triệu chứng lâm sàng, khi HBcAg tới đỉnh cao trong máu,
và là kháng thể đầu tiên khi cơ thể đáp ứng miễn dịch với
virus.
Anti-HBc gồm 2 loại: IgM anti-HBc và IgG anti-HBc, trong
đó anti HBc xuất hiện sớm nhất và thường được dùng chẩn
đoán tình trạng nhiễm HBV cấp tính. Trong giai đoạn sau của

tiến trình nhiễm HBV, khi nồng độ IgM anti-HBc giảm dần thì
nồng độ IgG anti-HBc tăng dần và tồn tại suốt đời. IgG antiHBc thường được sử dụng để xác định tiền sử có nhiễm HBV
đặc biệt trong trường hợp HBsAg âm tính. Tuy nhiên trong một
số trường hợp bùng phát, tái phát trên bệnh nhân viêm gan
mãn tính thì IgM có thể dương tính, vì vậy có thể nhầm lẫn
giữa đợt tiến triển của viêm gan mạn và viêm gan cấp tính [9]
1.1.4.3. Kháng nguyên hòa tan HBeAg và kháng thể kháng
HBeAg ( anti-HBe)
HbeAg không có chức năng tạo cấu trúc HBV tuy nhiên,
trên thực tế được sử dụng làm yếu tố tiên lượng bệnh và đánh
giá hiệu quả điều trị. HbeAg có cùng nguồn gốc gen với
HbcAg nhưng trọng lượng phân tử nhỏ hơn HbcAg. HbeAg
xuất hiện sau HBsAg và có liên quan đến sự hiện diện các
virion hoàn chỉnh, bằng chứng của tính lây nhiễm cao. Trong


14

pha nhiễm virus viêm gan B cấp tính có chuyển đổi huyết
thanh với HbeAg là dấu hiệu báo trước đối với quá trình
HBsAg trở về âm tính và xuất hiện anti-HBs ở bệnh nhân viêm
gan cấp khỏi bệnh [10].
Ở bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B mạn tính HbeAg
thường dương tính ở giai đoạn dung nạp miễn dịch và âm tính
ở giai đoạn đáp ứng miễn dịch. Phụ nữ mang thai có HbeAg
dương tính khả năng lây cho con đến 90 – 100%, HbeAg
dương tính khả năng lây cho con 5 – 20%. Mặt khác 70% vợ
hoặc chồng của người HbeAg dương tính có nguy cơ lây
nhiêm virus viêm gan B, nếu bệnh nhân đã có anti-Hbe có
30% vợ hoặc chồng của họ có nguy cơ bị lây nhiễm [4]

Thời gian chuyển đổi huyết thanh HbeAg liên quan đến
một số yếu tố như tuổi nhiễm, giới, kiểu gen virus viêm gan B,
chủng tộc, điều kiện kinh tế xã hội, điều kiện môi trường
sống. Bệnh nhân viêm gan mạn HBeAg âm tính tuổi trung
bình cao hơn nhóm HbeAg dương tính, kiểu gen B có tỷ lệ
chuyển đổi huyết thanh cao hơn và sớm hơn kiểu gen C.
Những đợt ALT tăng cao kịch phát là dấu hiệu báo trước sự
chuyển đổi huyết thanh HbeAg.
Tuy nhiên không phải tất cả các trường hợp HbeAg âm
tính đều có nghĩa là bệnh không tiến triển. Trên những bệnh
nhân xuất hiện đột biến ở một số vị trí trên gen X và vùng
core-promoter của HBV DNA, các đột biến này tuy gây ức chế
sự tổng hợp của HbeAg nhưng lại kích thích quá trình nhân
lên của HBV ÂN.


15

Anti – HBe xuất hiện muộn ở giai đoạn phục hồi. Khi có
kháng thể anti HBe trong máu là dấu hiệu chứng tỏ bệnh
đang được cải thiện. Thông thường khi anti-HBe dương tính thì
HbeAg âm tính. Tuy nhiên nếu nồng độ anti-HBe chưa đủ
mạnh thì có thể tồn tại song hành dương tính cả HBeAg và
anti-HBe. Tương tự như vậy trong nhiều trường hợp gặp cả hai
đều âm tính. Tần xuất chuyển đổi huyết thanh với HBeAg và
xuất hiện anti-HBe tự nhiên vào khoảng 10-15%, tỷ lệ này có
thể cao hơn trên quần thể bệnh nhân được điều trị thuốc
kháng virus. Tuy nhiên theo một số nghiên cứu quá trình
chuyển đổi HBeAg do dùng thuốc không bền vững bằng quá
trình chuyển đổi tự nhiên. Các nghiên cứu trên bệnh nhân

Trung Quốc cho thấy có thể xảy ra hiện tượng đảo chiều tử
HBeAG âm thành HBeAg dương tính và từ anti-HBe dương tính
thành anti-HBe âm tính, đặc biệt trên những bệnh nhân đồng
tính luyến ái, người điều trị hóa chất và dùng corticoid [4]
1.1.5. Ý nghĩa của việc định lượng HBV DNA.
Định lượng HBV DNA được áp dụng để tiên lượng mật độ
virus viêm gan B trong cơ thể người bệnh thể hiện bằng số
lượng virus viêm gan B được đếm. HBV DNA có nồng độ cao
cho thấy virus đang ở giai đoạn sinh sản và họat động. Người
bệnh kiểm tra HBV DNA có thể xác định số lượng virus trong
cơ thể nhiều hay ít, có cần thiết tiến hành trị liệu kháng virus
hay không. Trong quá trình điều trị ,xét nghiệm được thực
hiện để giám sát điều trị kháng virus, sự gia tăng có thể chỉ ra
sự xuất hiện của các biến thể kháng thuốc hoặc sự bùng phát
cơ hội khi hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy giảm, cũng


16

như sự kết hợp với định lượng nồng độ HBsAg để đánh giá sự
lui bệnh ổn định và tạm dừng điều trị thuốc kháng virus khi
không có sự chuyển đảo huyết thanh Anti HBs.
1.1.6. Một số định nghĩa theo hiệp hội bệnh gan Hoa
Kỳ 2009 (American Association for the Study of Liver
Disease )[11].
+ Viêm gan B mạn tính: là bệnh viêm hoại tử mạn tính
tế bào gan gây nên bởi nhiễm virus viêm gan B kéo dài trên 6
tháng.Bệnh có thể chia thành viêm gan B mạn tính HBeAg (+)
và HBeAg (-).
+ Viêm gan B hồi phục: Nhiễm virus viêm gan B trước

đây mà không có bằng chứng hoạt động của virus hay của
bệnh về mô học, sinh hóa, virus học trong hiện tại.
+ Đợt bùng phát hoặc cấp nặng của viêm gan B: Sự
tăng không liên tục của hoạt động men gan > 10 lần giới hạn
trên bình thường hoặc lớn 2 lần giá trị nền của bệnh nhân.
+ Viêm gan B tái hoạt động: Sự xuất hiện trở lại của
tình trạng viêm hoại tử tế bào gan ở người mà được biết đến
có trạng thái mang HBsAg không hoạt động hoặc viêm gan B
đã hồi phục.
+ Sự làm sạch HBeAg: mất HBeAg ở người mà trước
đó HBeAg (+).
+ Chuyển đảo huyết thanh HBeAg: mất HBeAg và
xuất hiện anti HBeAg ở người mà trước HBeAg (+) và anti HBe
(-).
+ Sự trở lại HBeAg: xuất hiện trở lại HBeAg ở người
trước đây HBeAg () và anti HBe (+).


17

1.1.7. Các thuốc điều trị virus viêm gan B.
Có 2 nhóm là:
- Interferon (INF).
- Nucleos(t)ides
Thuốc kháng virus hiện nay chỉ có thể làm cho virus
viêm gan B ngưng hoạt động, không sinh sản được( đưa về
dạng người lành mang mầm bệnh ) và như vậy ngăn chặn và
làm giảm thiểu tối đa biến chứng xơ gan và ung thư gan. Khi
ấy thử máu chỉ còn vỏ HbsAg mà không thấy HBV – DNA
( HBV – DNA = 0 hay dưới ngưỡng phát hiện) Tỷ lệ này đạt

được sau 1 năm điều trị với lavivudin = 39 – 72%.
Với phương pháp nút hóa chất động mạch gan thì thuốc
Zeffix and Tenoforvir (TDF) là 2 thuốc thường được lựa chọn
tại bệnh viện Bạch Mai.

Thang điểm để đánh giá giai đoạn xơ gan theo chỉ số
Child – Pugh (1982)

Dấu hiệu

1 điểm

2 điểm

3 điểm

Hội chứng não
gan

Không có

Tiền hôn mê
gan

Hôn mê

Cổ trướng

Không có

ít

Nhiều

Bilirubin huyết
thanh
Albumin huyết

< 35 µmol/l 35 – 50 µmol/l
> 35 g/l

28 – 35 g/l

> 50 µmol/l
< 28 g/l


18

thanh
Prothrombin

> 54 %

45 – 54 %

< 45 %

Bảng điểm Child-Pugh đánh giá mức độ xơ gan:xơ gan
Child-Pugh A,B tiên lượng còn khả quan có thể can thiệp điều

trị.Xơ gan Child-Pugh C rất nặng ít có chỉ định điều trị.
Child A: 5 – 6 điểm
Child B: 7 – 9 điểm
Child C: 10 – 15 điểm
1.2. Ung thư gan nguyên phát
Ung thư gan nguyên phát là một bệnh ác tính,trong đó
ung thư biểu mô tế bào gan chiếm tỉ lệ từ 85-90%.
1.2.1. Tỷ lệ mắc.
Ung thư biểu mô tế bào gan( UTBMTBG) là loại bệnh
thường gặp, chiếm khoảng 5,6 - 7,2% các loại ung thư, đứng
hàng thứ 5 về tần suất gặp và hàng thứ 3 về số tử vong hàng
năm trong các loại ung thư. Năm 2012, ước tính có thêm
782000 ca mới mắc và 746000 người bệnh tử vong do
UTBMTBG. Tỷ lệ mắc UTBMTBG phân bố không đồng đều trên
thế giới0. Hơn 80% số người bệnh ở các nước Châu Á và Châu
Phi ,tại đây nguyên nhân hàng đầu dẫn đến UTBMTBG

là


19

nhiễm virus viêm gan B mạn tính chiếm tỉ lệ 40-90% các ca
mắc UTBMTBG.Ở Mỹ và các nước Châu Âu tỷ lệ mắc bệnh khá
thấp và chủ yếu là do tình trạng nhiễm HCV và NASH [ ]. Khu
vực Đông Nam Á bao gồm các nước Bắc Triều Tiên,Trung
Quốc,Hàn Quốc và Việt Nam có tỷ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi
khá cao (>20) do có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B khá cao.
1.2.2. Tỷ lệ tử vong.
Ung thư gan nguyên phát chiếm 1% các ca tử vong trên

toàn thế giới theo số liệu năm 2004 [ ] và là nguyên nhân
đứng hàng thứ 2 trong số các bệnh lý ung thư gây tử vong
( chiếm 9,1% các ca tử vong do ung thư ). Do tỷ lệ mắc bệnh
ở các khu vực khác nhau nên cũng có sự khác biệt về tỷ lệ tử
vong do UTBMTBG ở các khu vực.
1.2.3. Thời gian sống thêm.
Sự tương đồng về tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc của
UTBMTBG cho thấy đây là một bệnh có tiên lượng sống kém.
Thời gian sống trung bình của người bệnh UTBMTBG thường
dưới 1 năm. Nếu không được điều trị hiệu quả, thời gian sống
trung bình là dưới 5 tháng.
Thời gian sống thêm trung bình của các người bệnh mắc
UTBMTBG ngắn được lý giải do nhiều nguyên nhân như giai
đoạn đầu của bệnh thường không có triệu chứng, bệnh có tiến
triển tự nhiên ác tính,bệnh hay xảy ra trên nền người bệnh có
suy yếu chức năng gan và các phương pháp phát hiện, chẩn
đoán còn một số hạn chế. Những người bệnh có triệu chứng


20

rõ rệt thường là đã ở giai đoạn muộn

và việc điều trị gặp

nhiều khó khăn.
1.2.4. Dịch tễ về nguyên nhân gây UTBMTBG.
Trên 80% nguyên nhân gây UTBMTBG là do virus viêm
gan B và virus viêm gan C. Ngoài ra tỷ lệ mắc khác nhau còn
do có sự khác nhau về: khu vực, các nước, tuổi, giới, chủng

tộc, tình trạng xơ gan, aflatoxin, rượu, bệnh gan thoái hóa mỡ
không do rượu và một số yếu tố nguy cơ khác ( thuốc lá,
thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống
cà phê và tác động của gen).
1.2.5. Cơ chế bệnh sinh hình thành UTBMTBG của HBV.
HBV gây UTBMTBG qua cả 2 con đường trực tiếp và gián
tiếp. Con đường trực tiếp thông qua tổn thương các tế bào
gan mạn tính do quá trình viêm hoại tử và tái tạo lại tế bào
gan khiến tăng tích lũy các đột biến trong bộ gen của tế bào
từ đó dẫn đến quá trình biến đổi ác tính và nhân lên tạo thành
khối ung thư gan. Ben cạnh đó, bản thân HBV là virus có khả
năng gây ung thư. HBV có bộ gen cấu tạo gồm một chuỗi DNA
không cân xứng và có thể tích hợp được vào bộ gen của con
người. Điều này đã được khẳng định bằng thực tế có tới 80%
người bệnh ung thư gan do HBV tìm thấy chuỗi tích hợp của
HBV. Sự tích hợp này có thể gây các đột biến như đảo đoạn,
mất đoạn, lặp đoạn khiến nhiễm sắc thể không còn ổn định.
Sự biến đổi ác tính xảy ra khi những biến đổi gen này dẫn đến
sự phát triển chọn lọc của các tế bò bị biến đổi. HBV cũng có
thể tích vào các gen chiu trách nhiệm cho sự phát triển và


21

biệt hóa tế bào như hTERT, MAPK I và cycline A hoặc gen điều
hòa yếu tố hoại tử u.
Như vậy HBV gây UTBMTBG qua nhiều giai đoạn bao
gồm tích lũy các tổn thương gen thông qua quá trình viêm, sự
hình thành các stress oxy hóa và bản thân các cơ chế đặc
hiệu của virus như các protein HBx, HBs, đột biến ghép để

tích hợp DNA của HBV vào gen của người bệnh từ đó thay đổi
sự bộc lộ các gen hoặc làm nhiễm sắc thể mất ổn định.
1.2.6. Các phương pháp chẩn đoán ung thư gan nguyên
phát.
1.2.6.1. Các xét nghiệm sinh hóa:
- AFP (Alphafetoprotein): là một loại glycoprotein được
gan tổng hợp từ thời kỳ bào thai. AFP tăng cao vào tuần thứ 6
cho đến tuần thứ 12 sau đó giảm dần và giảm mạnh khi sinh
ra chỉ còn 100ng/ml và đạt mức độ ổn định ở trẻ 1 tuổi. AFP ở
bệnh nhân ung thư gan có trọng lượng phân tử 72 000 với
thành phần gồm 3-4% cacbonhydrat và phần còn lại là
protein. Người ta thấy AFP được tăng tổng hợp từ các tế bào
gan bị ung thư, nên chỉ có ung thư tế bào gan mới có AFP
tăng cao.Có khoảng 20-40% các trường hợp ung thư gan mà
AFP bình thường. Tuy nhiên khi AFP tăng trên 500ng/ml mới có
giá trị chắc chắn chẩn đoán ung thư gan.
- Một số xét nghiệm có giá trị phụ giúp thêm cho chẩn
đoán trong trường hợp AFP âm tính: CEA( carcinoembryonic
antigen), BFP( Basic fetopotei), phospatase kiềm, GGTP
(gamma-glutamyl-transpptidase),

Descacboxy


22

pothrombin,Protein gắn B12, AFU(Alpha 1 fucosidase), alpha 1
antichymotrypsin cũng tỏ ra có nhiều triển vọng.
1.2.6.2. Các phương pháp thăm dò hình thái.
- Soi ổ bụng: giúp phân biệt được ung thư gan nguyên

phát hay thứ phát ,ug thư xuất hiện trên nền gan lành hoặc
gan xơ, dễ dàng sinh thiết và chọc hút tế bào dưới hướng dẫn
của đèn soi. Nhược điểm: không phát hiện được ung thư gan ở
giai đoạn sớm, khi khối u nằm sâu trong nhu mô gan và đây
là thủ thuật thăm dò chảy máu, khá phức tạp và có thể có tai
biến trong khi làm thủ thuật.
- Kĩ thuật hiện hình gan bằng đồng vị phóng xạ: Sử dụng
chất phóng xạ Ga67 -Citrate tiêm vào tĩnh mạch bệnh nhân
nghi ngờ có khối u gan. Nhờ có hệ thống liên võng nội mô nên
Ga67-Citrate được giữ lại và phát ra các tia từ mọi phía người
ta ghi được các hình ảnh gan. Kĩ thuật này có độ nhạy thấp, tỷ
lệ dương tính giả cao, ít có giá trị trong chẩn đoán ung thư
gan sớm
- Siêu âm: Gần đây với việc sử dụng các máy siêu âm có
độ phân giải cao và siêu âm Doppler đã giúp nâng cao khả
năng phát hiện và phân biệt một tổn thương là lành tính và ác
tính trong gan. Trong ung thư gan tổn thương có thể là các
khối tăng âm, cũng có thể là những khối giảm âm hoặc xen kẽ
giữa tăng âm và giảm âm. Có 3 hình ảnh được coi là điển
hình:
+ Hình khảm.
+ Hình một vành giảm âm viền quanh một khối u tăng
âm.


23

+ Hình giảm âm.
Siêu âm có hể phát hiện được 100% các tổn thương kích
thước trên 2cm, 50% các tổn thương 1-2cm, 10-20% các tổn

thương <1cm. Như vậy siêu âm có thể phát hiện được
Thrombose tĩnh mạch cửa nhưng chẩn đoán sớm xơ gan lại
rất hạn chế.
Tóm lại siêu âm là phương pháp thăm dò không chảy
máu, không có tai biến, hình ảnh thu được nhanh và tương đối
chính xác vì thế với ung thư gan siêu âm được coi là thăm dò
đầu tiên để phát hiện, theo dõi tiến triển và đáp ứng với điều
trị.
-

Chụp cắt lớp vi tính.
Chụp cắt lớp gan 3 pha có tiêm thuốc cản quang tĩnh
mạch giúp làm độ tương phản giữa tổ chức ung thư và tổ chức
lành xung quanh làm cho tổ chức ung thư hiện lên rõ ràng
hơn ---> là phương pháp có giá trị cao trong chẩn đoán
UTGNP.
- Chụp động mạch gan: là 1 kĩ thuật phức tạp,ít sử
dụng ,chỉ định khi trên phim chụp khi thấy vùng khối u có
hiện tượng tăng sinh mạch máu gấp nhiều lần so với bình
thường.
- Chụp cộng hưởng từ hạt nhân:
Là phương pháp hiện hình được coi là tốt nhất hiện nay.
Do có thể phân biệt được mức năng lượng rất nhỏ nên có thể
nhận biết được các thương tổn còn rất nhỏ trong gan. Nhờ có
đặc tính này mà nhiều khối u nhỏ <1cm được phát hiện rất rõ
nét.


24

1.2.6.3. Tế bào học và mô bệnh học.
Các mẫu bệnh phẩm tế bào học không thể dựa vào một
tiêu chuẩn đơn độc nào để chẩn đoán ung thư tế bào gan.
Chẩn đoán xác định phải dựa trên tổng thể các đặc điểm của
những tế bào được quan sát, trong đó các biểu hiện của một
hoại tử nền, hình dạng tế bào, sự mất tính phân cực, đặc điểm
cấu trúc bên trong như tỷ lệ nhân trên nguyên sinh chất, số
hạt nhân, sự bắt mầu của nhân và bào tương luôn được coi là
những tiêu chẩn quan trọng cho chẩn đoán tế bào học
Phân loại giai đoạn ung thư tế bào gan nguyên
phát theo Barcelona
The BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer ) Staging
classification
Giai đoạn
(GĐ)

Tình trạng khối u
Giai
Giai đoạn
PST
đoạn
khối u
okuda

Tình trạng chức
năng gan

GĐ A: HCC
sớm
A1

0

Đơn độc

I

A2

0

Đơn độc

I

A3

0

Đơn độc

I

A4

0

GĐ B: HCC
trung gian
GĐ C: HCC

0
1-2*

3 nốt
<3cm
Nhiều
nốt lớn
Xâm lấn

Không có tăng áp
lực TMC và bilirubin
bình thường
Tăng áp lực TMC và
bilirubin bình
thường
Tăng áp lực TMC và
bất thường bilirubin

I-II

Child-Pugh A-B

I-II

Child-Pugh A-B

I-II

Child-Pugh A-B

25

mạch
máu
hoặc di
tiến triển
căn
ngoài
gan*
GĐ: HCC GĐ
Mọi giai
3-4**
III**
Child-PughC**
cuối
đoạn
GĐ A và B: đầy đủ tất cả các tiêu chuẩn.
GĐ C: ít nhất một tiêu chuẩn *: PST 1-2 hoặc xâm lấn mạch/di
can ngoài gan
GĐ D: ít nhất một tiêu chẩn **:PST 3-4 hoặc okuda giai đoạn
III/Child-Pugh C.
Phân chia giai đoạn ung thư gan theo Okuda
Dấu hiệu
Cổ trướng
Bilirubin huyết thanh > 3mg%
Albumin huyết thanh < 30 g/l
Thể tích u >50% thể tích gan

Điểm
1
1
1
1

1.3. Phương pháp nút hóa chất động mạch gan.
(Transcatheter Arterial Chemoembolization).
1.3.1. Nguyên lý của phương pháp:
Khối u gan phát triển được là nhờ sự nuôi dưỡng của các
động mạch gan.Bình thường tế bào gan được nuôi dưỡng từ 2
nguồn máu: 75% máu được cung cấp từ tĩnh mạch cửa, 25%
máu được cung cấp từ tĩnh mạch gan. Trong trường hợp
UTGNP các tế bào ung thư nhận 90% máu nuôi từ động mạch
gan, còn lại chỉ có 10% máu từ tĩnh mạch cửa. Làm tắc động
mạch gan sẽ hạn chế được sự phát triển của khối u, làm khối
u hoại tử và hình thành vỏ xơ bao bọc quanh khối.