NGHIÊN cứu một số yếu tố TIÊN LƯỢNG ở BỆNH NHÂN đa u tủy XƯƠNG điều TRỊ BẰNG PHÁC đồ MPT, VCD và GHÉP tế bào gốc tạo máu tự THÂN

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử bệnh
Năm 1844 ca bệnh đầu tiên được mô tả bởi Samuel Solley [], vài năm
sau đó, William MacIntyre mô tả và ghi nhận một hội chứng của bệnh mà
ngày nay chúng ta gọi là đa u tủy xương. Cả bác sỹ MacIntyre và Bence Jonce
đều ghi nhận và mô tả hiện tượng có chung một loại protein trong thành phần
nước tiểu ở trên cùng một bệnh nhân. Loại protein có trong nước tiểu này
được biết đến ngày nay chính là protein Bence Jonce []. MacIntyre và
Dalrymple đã mô tả cấu trúc xương mềm và dễ gẫy của bệnh nhân McBean,
trong đó tủy xương được thay thế bởi một cấu trúc mềm, màu đỏ. Dalrymple
cho rằng bệnh khởi đầu từ các tế bào ung thư trong xương và xâm lấn qua cả
màng xương. Các tế bào có nhân, được hình thành từ số lượng lớn tế bào
dạng gelatin không đồng nhất về hình dạng và kích thước nhưng hầu hết có
hình bầu dục. Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa u
tủy xương” được đặt ra năm 1873 bởi Rustizky [], người mô tả độc lập các
triệu chứng xuất hiện trên cùng một bệnh nhân để nhấn mạnh tình trạng bệnh
nhân có nhiều khối u trong tủy xương.
Năm 1889, Giáo sư Otto Kahler mô tả một bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh
đa u tủy xương và công bố các biểu hiện thường gặp của bệnh []. Ông mô tả
các triệu chứng đau xương, có protein tăng trong máu, xanh xao, thiếu máu và
xuất hiện protein trong nước tiểu, đồng thời khi mổ tử thi đã liên kết các dấu
hiệu này như các triệu chứng lâm sàng, ngày nay bệnh được mang tên Kahler
(ĐUTX còn được gọi là Kahler) [].
Năm 1898, Weber mô tả tác dụng của X.Q trong việc thiết lập chẩn
đoán ĐUTX [], đồng thời xác nhận rằng các protein Bence jonce được sản


xuất trong tủy xương []. Wright nhấn mạnh rằng ĐUTX được phát sinh từ các
tế bào plasmo trong tủy xương. Jacobson tìm thấy protein Bence Jonce trong
máu và Walter kết luận rằng protein Bence Jonce có thể có nguồn gốc từ các

tế bào trong máu do sự bất thường của dòng tế bào trong tủy xương. Kỹ thuật
chọc hút tế bào tủy xương tạo điều kiện thuận lợi cho việc chẩn đoán [].
Bayne-Jones và Wilson xác định hai nhóm protein Bence Jones tương
tự nhưng khác biệt bằng cách gây miễn dịch cho thỏ khi tiêm protein Bence
Jones ở những bệnh nhân khác nhau []. Sự phân lập protein Bence Jones cho
thấy hai nhóm I và II. Sử dụng các kỹ thuật xét nghiệm Ouchterlony,
Korngold và Lipari cho thấy kháng huyết thanh được sản xuất để đề kháng
với protein trong ĐUTX. Hai nhóm protein Bence Jones tìm thấy được định
nghĩa là λ và κ để tưởng nhớ những người này. Năm 1962, Edelman và Gally
cho thấy những chuỗi nhẹ được tìm thấy ở protein đơn dòng IgG và protein
Bence Jones trong nước tiểu từ một bệnh nhân là giống nhau [].
Điện di huyết thanh được mô tả bởi Tiselius năm 1937 [2] có thể tách
biệt thành phần protein trong huyết thanh. Longsworth và cộng sự [] đã áp
dụng sự chênh lệch điện thế để mô tả sự cao thấp theo các điểm. Việc sử dụng
giấy lọc để hỗ trợ cho điện di protein cho phép tách các thành phần protein
riêng biệt và có thể bắt màu với các thuốc nhuộm màu khác nhau []. Bởi kỹ
thuật này đơn giản, không tốn kém nên nó rất phổ biến trong các phòng xét
nghiệm. Giấy điện thế được thay thế bằng giấy lọc năm 1957 và ngày nay là
điện di trên thạch Agaose có độ phân giải cao [].
Kunkel đưa ra giả thiết các protein đơn dòng là sản phẩm được sản xuất
từ các tế bào ung thư cũng tương tự như các kháng thể bình thường được sản
xuất bởi tế bào plasmo thông thường []. Trước năm 1960, thuật ngữ Gamma
protein được sử dụng cho bất cứ loại protein nào nằm trong dải của gamma
protein trong điện di, từ năm 1959, Heremans [] đã đề xuất khái niệm về kháng


thể đơn dòng hoạt động, năm 1961, ở Harvey Lecture [], Waldestrom đã phân
biệt quá trình tăng sinh đơn dòng với tăng sinh đa dòng các gammaglobumin.
Năm 1928, Geschickter và Copeland đã ghi nhận nhóm bệnh nhân chẩn
đoán ĐUTX nhiều nhất (13 ca) và thống kê 412 ca bệnh đã được ghi nhận

theo lý thuyết từ năm 1848. Họ chứng minh tỷ lệ bệnh gặp ở nam cao hơn nữ
với thời gian sống thêm trung bình khoảng 2 năm []. Họ nhấn mạnh các triệu
chứng: (a) sự tham gia của tổ chức tủy xương, (b) gãy xương bệnh lý, (c)
protein Bence Jones niệu gặp trong 65% các trường hợp, (e) thiếu máu gặp
trong 77% và (f) bệnh thận mạn tính. Họ không lưu ý đến bất thường của protein
trong máu hay tăng tỷ lệ lắng đọng của hồng cầu []. Năm 1931, Magnus-Levy mô
tả bệnh amyloidosis như một biến chứng của bệnh ĐUTX. Salmon, Durie và
Smith mô tả các đánh giá chỉ số khối u hay giai đoạn bệnh nhân vào những
năm 1970 và 1975[].
Trong danh pháp của WHO(1972), Mathé và Rappaport định nghĩa
bệnh ĐUTX là bệnh “ung thư hệ thống tương bào”, ở các mức độ biệt hoá
khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương.
Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, hoặc
protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu).
1.2. Dịch tễ học
Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ (NCI), tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX
chiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân ung thư nói chung và khoảng 10% bệnh
nhân ung thư hệ tạo máu []. Khoảng 26.850 ca bệnh nhân mới mắc trong năm
2015 (14090 nam và 12.760 Nữ) và có khoảng 11.240 bệnh nhân tử vong do
bệnh năm 2015 (6240 nam và 5000 nữ) []. Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm trong dân
số ở Mỹ là 3-4/100.000 dân da trắng. Tỷ lệ bệnh cao hơn ở người người da đen
(khoảng 7-10/100.000 dân) []. Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người
già, tỷ lệ bệnh tăng dần theo tuổi. Độ tuổi mắc bệnh trung bình ở Nam là 68 và


ở Nữ là 70, chỉ có < 3 % số bệnh nhân mắc bệnh < 40 tuổi. 18% bệnh nhân
mắc bệnh < 50 tuổi, Tỷ lệ Nam/Nữ trung bình là 3:2. Tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX
sống trên 5 năm khoảng 46.6%. Tỷ lệ này gặp nhiều hơn ở người trẻ và ít hơn
ở người già [].
Kết quả điều tra ở một số nước cho thấy ĐUTX hằng năm khoảng 1,54,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo nước: 1,8/100.000 ở Isarel và 2,7/100.000

ở Pháp. Tỷ lệ ĐUTX ở Trung Quốc là 4/100.000 dân [].
Ở Việt nam tỷ lệ bệnh ĐUTX khá cao. Từ năm 1991- 1996 có 44 bệnh
nhân được điều trị tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương, tại khoa
Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2004 – 2008 đã có 30
bệnh nhân. Thời gian gần đây tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX được ghi nhận tăng dần
tại khoa HH-TM do bệnh nhân trước đây điều trị tại các chuyên khoa khác
(khớp, thận, phục hồi chức năng…) được tập trung điều trị tại khoa Huyết học
và Truyền máu. Trong giai đoạn T1/2010 đến T6/2012 có 127 bệnh nhân mới
mắc bệnh được điều trị tại Khoa Huyết học và Truyền máu Bệnh viện Bạch
Mai.
1.3. Bệnh nguyên, bệnh sinh
1.3.1. Bệnh nguyên
Nguyên nhân gây bệnh của ĐUTX cho đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng
tỏ, nhiều nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế bào đa u tủy có nguồn gốc từ các
tế bào dòng lympho B, yếu tố chủng tộc hay gia đình làm gia tăng tỷ lệ bệnh
nhân mắc ĐUTX, tỷ lệ này cao nhất ở nhóm người da đen (cả ở Mỹ và Châu
Phi). [].
Ngoài ra có nhiều yếu tố khác được đưa ra như nguyên nhân biến đổi di
truyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), tiếp xúc với môi trường độc hại, bệnh
MGUS, nhiễm phóng xạ, viêm nhiễm mãn tính cũng làm tăng nguy cơ bị
bệnh mặc dù chưa được chứng minh [].


Khoảng 19-25 % những bệnh nhân MGUS tiến triển thành bệnh ĐUTX
trong 2-9 năm []
Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy cơ bị bệnh, liều xạ càng
cao và thời gian tiếp xúc càng lâu sẽ làm gia tăng tần số mắc bệnh. Trong
109.000 người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nagasaki trong chiến
tranh thế giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử vong do ĐUTX trong những năm
1950 - 1976 [].

Những người công nhân làm việc và người dân sống xung quanh khu
vực nhà máy nguyên tử tuy có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhưng số lượng bệnh
nhân chưa nhiều và cũng chưa có bằng chứng thuyết phục [].
Vai trò của virus herpes người số 8 (HHV, human herpesvirus 8) cũng
được xem là yếu tố gây bệnh nhưng những chứng minh cho giả thuyết này
còn chưa thuyết phục []. Không thấy bằng chứng của bệnh ĐUTX liên quan
với những thói quen xấu như thuốc lá hay nghiện rượu [].
Những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng mạn tính có nguy cơ làm gia
tăng tỷ lệ bệnh mặc dù chưa có chứng minh rõ ràng, những người nông dân
có tiền sử tiếp xúc với các hóa chất diệt trừ sâu bệnh và cỏ cũng như thuốc
nhuộm tóc, benzen làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh.
Bất thường NST khá cao (30-57%) trong bệnh ĐUTX, các bất thường
di truyền được chia thành hai nhóm: nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và
nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng 40 - 45%, các bệnh nhân thuộc nhóm
đa bội có 48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể như
3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, và 21. Các bất thường di truyền thường gặp khác như
mất 17p hoặc đột biến p53. Trong bệnh ĐUTX dạng đột biến hay gặp là
chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc thể
14q32, phương pháp FISH (fluorescence in situ hybridization) dùng để phân


tích đột biến gen và nhiễm sắc thể có thể cho thấy các bất thường hay gặp ở
bệnh nhân ĐUTX là chuyển đoạn NST 14; Del 13, Del 17p13, t(4;14),
t(11;14) hay 1q21... [].
Mất đoạn NST 13 gặp ở 72% số bệnh nhân trên lưỡng bội (> 46 NST)
và chỉ gặp ở 33% bệnh nhân đa bội, đây là một chỉ số tiên lượng độc lập với
các chỉ số khác trong bệnh ĐUTX []. Bất thường NST 13 liên quan đến yếu tố
tiên lượng xấu về đáp ứng cũng như thời gian sống thêm [].
Chuyển đoạn (4;14) gặp trong khoảng 15 % - 25% bệnh nhân ĐUTX,
chuyển đoạn này cũng liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu về kém đáp ứng

hóa trị cũng như tái phát sớm ở những bệnh nhân có chuyển đoạn này, kể cả
những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tự thân [].
Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân ĐUTX, mất
đoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái phát sớm và nhanh tiến
triển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê mi cấp dòng plasmo.
Chuyển đoạn 11;14 (t[11;14]) được coi là tiên lượng tốt, những bệnh
nhân có chuyển đoạn này thường điều trị hóa chất tốt hay ghép tế bào gốc cho
kết quả tốt (trung bình là 50 tháng) [].

Hình 1.1. Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương


1.3.2. Cơ chế bệnh sinh
Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B. Tế bào
lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua các giai
đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành và
cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulin miễn
dịch (các Ig ) [].
Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể
để bảo vệ cơ thể. Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặc
hiệu. Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit. Trong đó có
hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ. Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.
Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD. Mỗi
loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loại
globulin là chuỗi nhẹ λ (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa).
Quá trình tăng sinh và biệt hoá thành tương bào của lympho B được
kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này
sẽ chết theo chương trình. Tế bào ung thư (dòng plasmo) trong bệnh ĐUTX là
tế bào kém biệt hoá, những tế bào này có chứa những thụ thể (receptors) với
IL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm

kéo dài đời sống của tế bào ung thư.
Tổng hợp các yếu tố khác như vi môi trường trong tủy xương, hệ thống
các Cytokines và các yếu tố tăng trưởng đã kích khích tế bào plasmo tăng sinh
và giảm chết theo chương trình, sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ
xương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủy
xương và gây nên những biến chứng của bệnh [].
ĐUTX là bệnh lý do tế bào lympho B bất thường tạo ra một khối
lượng lớn tế bào tương bào. Các tương bào ác tính có thể tiết ra globulin miễn


dịch đầy đủ, cũng có thể chỉ tăng tiết một loại chuỗi nhẹ gọi là bệnh chuỗi
nhẹ. Do đó người ta chia ra là ĐUTX IgG, IgA, IgM hay ĐUTX chuỗi nhẹ.
1.3.3. Hậu quả của bệnh lý

Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: Đau
xương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, tăng canxi máu, tăng
độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận.... [].
Ngoài ra còn có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to
(4%), hạch to (1%) sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi....[].
Những triệu chứng cận lâm sàng: Thay đổi chỉ số về máu ngoại vi, tủy xương,
những chỉ số sinh hóa máu, sinh hóa nước tiểu, miễn dịch, chẩn đoán hình
ảnh....[].
1.4. Triệu chứng lâm sàng
1.4.1. Đau xương
Đau xương là triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân ĐUTX, hầu hết
các nghiên cứu đều cho thấy khoảng 70-99% bệnh nhân đau xương tại thời


điểm chẩn đoán, trong đó phổ biến nhất là đau cột sống thắt lưng và các
xương dài []. Đau xương ngoài bản chất tiêu hủy xương còn thứ phát tăng sản

xuất các interleukin (IL-Iβ; TNF β; IL-6) [], có thể gặp một hay nhiều vị trí
xương khác nhau, có thể gặp trường hợp gãy xương, đặc biệt ở những xương
dài (sườn...) hay u xương (10%) [].
1.4.2. Chèn ép tủy xương
Triệu chứng của chèn ép tủy bao gồm đau cột sống thắt lưng, tê bì,
giảm hay mất cảm giác...
1.4.3. Xuất huyết
Hiếm khi xảy ra, nguyên nhân là do giảm tiểu cầu, hậu quả của việc
xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu,
đồng thời sự gia tăng của các protein đơn dòng làm cho rối loạn hệ thống
đông cầm máu, rối loạn chức năng tiểu cầu dẫn đến hiện tượng xuất huyết [].
1.4.4. Nhiễm trùng
Nguyên nhân là do giảm bạch cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào
plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả năng đề
kháng lại các yếu tố nhiễm trùng, nhiễm trùng hay gặp là nhiễm trùng đường
hô hấp và nhiễm zona [].
Ở bệnh nhân ĐUTX, các tế bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưng
không bình thường. Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để bảo vệ cơ
thể, ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, hậu
quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng [].
1.4.5. Thiếu máu
Thiếu máu gặp trong khoảng 73% bệnh nhân khi chẩn đoán và khoảng
91% bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị []. Nguyên nhân là do giảm sinh
dòng hồng cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương


dẫn đến giảm sản xuất hồng cầu. Thiếu máu thứ phát còn do suy thận làm
giảm tổng hợp Erythropoietin, tăng sinh ác tính tế bào plasmo còn làm tăng
bài tiết các cytokin (IL-6; IL-I; TNF αβ) ức chế quá trình tạo máu [].
1.4.6. Tăng Canxi máu

Lẫn lộn, buồn nôn, ngủ gà, khát nước.... là những dấu hiệu hay gặp của
tăng calci máu. Có thể gặp ở 30% bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán.
Trong những bệnh lý ung thư tạng đặc, tăng canxi máu là dấu hiệu rất
xấu (thường liên quan đến di căn xương), nhưng trong bệnh ĐUTX, tăng
canxi không phải yếu tố dự đoán khả năng sống thêm [].
Tăng canxi là hậu quả của sự phá hủy cấu trúc tủy xương, sự hoạt động
quá mạnh mẽ của hệ thống hủy cốt bào dẫn đến dự ly giải một lượng lớn
canxi từ tổ chức tủy xương, dẫn đến tăng canxi máu ngoại vi.
1.4.7. Tăng độ nhớt huyết tương
Gặp 20-40% bệnh nhân ĐUTX, do sự sản xuất protein đơn dòng bất
thường trong tủy xương được tích lũy trong huyết tương. Những bệnh nhân có
tăng độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp các triệu chứng lâm sàng: sốt, đau đầu,
ngủ gà, thiếu máu cục bộ cơ tim... cao gấp 4 lần nhóm chứng thông thường [].
1.4.8. Dấu hiệu thần kinh ngoại vi
Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứng
có thể gặp bệnh ĐUTX, viêm màng não hay các dấu hiệu thần kinh ngoại vi
khác cũng có thể gặp, đặc biệt dấu hiệu thần kinh ngoại vi gặp khá thường
xuyên ở những bệnh nhân điều thị bằng Thalidomide[].
1.5. Triệu chứng cận lâm sàng
1.5.1. Tế bào máu ngoại vi
Tế bào máu ngoại vi có thể biểu hiện thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch
cầu hoặc có thể cả 3 dòng tế bào, tốc độ máu lắng thường tăng và hồng cầu


lưới giảm. Trên tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầu chuỗi
tiền (Rouleau formation) [].
Đông máu cơ bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủ
yếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương.

Hình 1.2.Hình ảnh hồng cầu

chuỗi tiền (Rouleau formation)
trên tiêu bản máu đàn (hồng
cầu kết thành chuỗi).

1.5.2. Tủy đồ và sinh thiết tủy xương
Biểu hiện tình trạng tăng sinh plasmo trong tủy xương, chỉ số plasma
(Plasma cells Index) rất quan trọng trong việc tiên lượng bệnh, bình thường tỷ
lệ plasmo dưới 3%. Trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ tế bào plasmo >10%, thâm
nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức tạo máu, có thể nhìn thấy tương bào đứng
thành cụm hoặc tập trung thành đám số lượng 5-10 tế bào.
Tế bào plasmo thông thường có kích thước lớn hơn tế bào lympho
khoảng 2-3 lần. Tỷ lệ tương bào có giá trị rất quan trọng trong chẩn đoán, tiêu
chuẩn khi có tỷ lệ > 10%, đặc biệt là tỷ lệ >30% [].
Kết quả sinh thiết tủy xương giúp hỗ trợ cho xét nghiệm huyết tủy đồ,
hiện tượng tăng sinh plasmo trong tủy xương gặp phổ biến, đồng thời nếu
khối u đơn độc ngoài tủy thì kết quả sinh thiết tại chỗ biểu hiện tình trạng u
palsmo.
Xét nghiệm các dấu ấn màng tế bào của nhóm tế bào này cho thấy tế
bào Plasmo biểu hiện các dấu ấn: CD38+,CD19+,CD20+,CD10+,CD138(+).


Hình 1.3. Tương bào ác tính trong xét nghiệm huyết tủy đồ
1.5.3. Các chất chuyển hóa
Sự gia tăng các chất chuyển hóa như lượng protein toàn phần máu tăng,
có khi tới 120-130g/l, hiện tượng A/G đảo ngược, globumin, các chất chuyển
hóa nitơ, creatinin và axid uric, calci đặc biệt ở những bệnh nhân có rối loạn
điện giải hay hội chứng tiêu khối u cấp.
Sự gia tăng của thành phần protein Bence Jones nước tiểu 24 giờ (đặc
biệt ở bệnh nhân ĐUTX chuỗi nhẹ lambda), protein và nồng độ creatinin.
Nồng độ protein bence-jones trong nước tiểu > 1 g là tiêu chuẩn chính và cần

thiết để theo dõi đáp ứng khi điều trị, nồng độ creatinin cần thiết để theo dõi
mức độ ảnh hưởng tới thận của bệnh nhân.
Ig đơn dòng tăng, các Ig bình thường giảm. Định lượng các paraprotein
(Ig đơn dòng) trước, trong và sau điều trị các Ig đơn dòng bệnh lý để định
danh typ của bệnh và đánh giá đáp ứng điều trị.
Định lượng β2M để đánh giá sự luân chuyển của tế bào khối u, sự gia
tăng nồng độ của β2M là chỉ số tiên lượng xấu và β2M là yếu tố tiên lượng
quan trọng độc lập để tiên lượng bệnh [].
Định lượng protein C phản ứng (CRP) tương tự như định lượng
Interleukin 6 hoạt hóa. Nồng độ IL-6 liên quan đến yếu tố tăng trưởng của tế
bào dòng plasma. Tương tự β2M, CRP là yếu tố tiên lượng bệnh [].
Tăng canxi máu gặp khoảng 25% trường hợp, là hậu quả của tiêu xương.


1.5.4. Suy thận
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân ĐUTX,
trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dl (177 micromol/L) là khoảng
20%. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX là sự gia tăng các
protein đơn dòng và tăng canxi máu []. Sự lắng đọng các protein đơn dòng
(đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổ chức cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và
tổn thương tổ chức lọc cầu thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa
cầu thận, dẫn đến suy thận []. Tăng canxi làm thay đổi hệ số lọc và lắng đọng
canxi, đồng thời làm giảm lượng máu đến thận dẫn đến quá trình suy thận tiến
triển nhanh hơn [].
Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc kháng sinh, chống nấm amphotericin B [].
1.5.5. Điện di miễn dịch cố định và điện di thành phần protein
Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từng
loại imunoglobumin, cũng như điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác
định protein Bence-Jones trong nước tiểu, đồng thời định danh loại

paraprotein hay dưới typ bệnh ĐUTX []. Tăng gamma globulin đơn dòng
được thể hiện qua hình ảnh đỉnh đơn dòng trên điện di protein, điện di miễn
dịch huyết thanh và nước tiểu. Xét nghiệm định lượng chuỗi nhẹ tự do cho kết
quả tăng chuỗi nhẹ tự do kappa hoặc lamda.
1.5.6. Chẩn đoán hình ảnh
Trên phim chụp X.Q thường quy các xương, đặc biệt là các xương dẹt,
trường hợp điển hình có thể thấy các ổ khuyết xương, tiêu xương đặc biệt là
xương sọ. Hiện tượng loãng xương lan tỏa toàn thân thể hiện ở hình ảnh các bè
xương và màng xương mỏng, mất tính liên tục của tổ chức xương. Ngoài ra có
thể gặp hình ảnh đột xương, loãng xương ở xương chậu, xẹp cột sống thắt lưng,
loãng xương sườn và các xương khác []. Cần tiến hành chụp xương đồng loạt


tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm có xương sọ (rất hay gặp hiện tượng khuyết
xương, tiêu xương..), những xương dài và cột sống [].
Chụp cộng hưởng từ và xạ hình xương giúp xác định được những tổn
thương xương với kích thước nhỏ mà trên X quang thường không thể phát hiện
được đặc biệt là các khối u tương bào đơn độc gây chèn ép tủy sống.
Tỷ lệ khá cao bệnh nhân gãy xương tự nhiên ở bệnh nhân ĐUTX, gãy
xương là do hiện tượng các xương loãng quá nặng, dẫn đến mất khả năng
chống đỡ và nâng cơ thể, dẫn đến hiện tượng gẫy xương. Gãy xương hay gặp
ở các xương đòn, sườn [].…
Xạ hình xương phát hiện các tổn thương kiểu tiêu xương khoảng 7595% bệnh nhân ĐUTX, đây là một kỹ thuật có giá trị lớn trong chẩn đoán
sàng lọc, tuy nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổn thương khi có
khoảng 50% bè xương bị tổn thương. Những tổn thương xương giai đoạn sớm
cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET [].


Hình 1.4. Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình trong bệnh
Copyright © The McGraw-Hill Companies. All rights reserved.

1.5.7. Các rối loạn khác
1.5.7.1. Bất thường di truyền
Xét nghiệm di truyền tế bào và FISH phát hiện các bất thường nhiễm
sắc thể như chuyển đoạn t(4;14), t(11;14)… mất đoạn 17p13, và bất thường
nhiễm sắc thể số 1.
1.5.7.2. Bất thường nước tiểu
Protein niệu gặp ở bệnh nhân chuỗi nhẹ
Nước tiểu: Ca++ tăng, protein niệu Bence- Jones.


1.5.7.3. Xét nghiệm miễn dịch
Định lượng kháng thể đơn dòng: IgG, IgA hoặc chuỗi nặng (H), chuỗi
nhẹ (L), hoặc kappa (κ), hoặc lamda (λ).
1.6. Chẩn đoán
1.6.1. Chẩn đoán xác định
Nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán được đề ra để chẩn đoán bệnh ĐUTX. Các
tiêu chuẩn chủ yếu đều dựa trên ba đặc trưng cơ bản về tế bào, sinh hoá và
Xquang xương. Dưới đây là một số tiêu chuẩn thường dùng trên thế giới.
1.6.1.1. Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995 []
Tiêu chuẩn chính:
− Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
− Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ.
− Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:
+ IgG > 35g/l hoặc
+ IgA > 20g/l hoặc
− Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:
− Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ.
− Protein M tăng dưới mức trên.
− Tổn thương tiêu xương trên Xquang.

− Giảm Ig bình thường ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ
hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
1.6.1.2. Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 []
− Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương.
− Tổn thương tiêu xương điển hình.
− Protein M > 30 g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.
Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định.


1.6.2. Chẩn đoán giai đoạn
1.6.2.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S)
Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon trong ĐUTX

Giai
đoạn

Ước lượng khối u
( tế bào/m2 )

Tiêu chuẩn
Tất cả các tiêu chuẩn sau:

+ Hb > 100 g/l
+ Canxi máu < 12 mg/ dl (< 3 mmol/l)
+ Không có khuyết xương hoặc chỉ có một khối Khối lượng u nhỏ
u tương bào.
( < 0,6 x 1012 )
+ Các Ig đơn dòng tăng:

I

IgG < 50 g/ l
IgA< 30 g/ l
+ Chuỗi nhẹ niệu < 4g/24h

II

Khối lượng u trung
bình (0,6- 1,2 x 1012)

Giữa I và II
Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:
+
+
+
+

III

Hb< 85 g/ l
Canxi máu > 12 mg/ dl ( > 3 mmol/l)
Có phá huỷ xương
Các Ig đơn dòng cao:

IgG > 70 g/ l
IgA> 50 g/ l

Khối lượng u lớn

( > 1,2 x 1012 )

+ Chuỗi nhẹ niệu > 12 g/ 24h

Phân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ creatinin huyết thanh:


Giai đoạn A: creatinin < 177 μmol/ l (2 mg/ dl)



Giai đoạn B: creatinin > 177 μmol/ l (2 mg/ dl)

1.6.2.2. Phân loại giai đoạn của International Stage System (ISS - 2005)
Hiện nay, hệ thống phân loại đó là hệ thống phân loại quốc tế ISS. Phân
loại dựa vào 2 chỉ số β2 microglobulin và albumin huyết thanh.
Bảng 1.1. Phân chia giai đoạn theo International Stage System (ISS)
Giai đoạn
I

Tiêu chuẩn
Albumin ≥ 35 g/l và β2 microglobulin< 3,5 mg/ l


II

3,5 mg/ l < β2 microglobulin <5,5 mg/ l
Hoặc β2 microglobulin < 3,5 mg/ l và albumin < 35 g/ l

III

β2 microglobulin > 5,5 mg/ l

1.6.3. Chẩn đoán phân biệt
 Lao xương: bệnh có thiếu máu, sốt, giảm cân, có thể thấy tăng tương
bào, tăng các protein đơn dòng và các Ig khác bình thường hoặc tăng.
 Ung thư di căn: Tủy đồ và sinh thiết tuỷ là những tế bào di căn không
có nguồn gốc tương bào, thường là tế bào biểu mô tuyến.
 Suy tuỷ-rối loạn sinh tuỷ: không có tăng tương bào, không có huyết
tương, tuỷ mô hoá (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS).
 Bệnh đại phân tử Waldenstrom: một dạng bệnh lymphoma với các tế
bào lympho dạng tương bào tiết IgM (trên 30g/l). Tăng độ nhớt máu.
 Bệnh MGUS: là một nhóm bệnh có paraprotein trong huyết tương.
Không có khuyết xương và protein Bence- Jones. Tương bào tủy dưới 10%.
các Ig khác không giảm. Có thể tăng chuỗi nhẹ.
 ĐUTX thể tiềm tàng: Gồm 2 tiêu chuẩn chính ban đầu nhưng chưa có
tổn thương cơ quan đích (CRAB).
 Lơ xê mi cấp tế bào plasmo: Khi tế bào plasmo máu ngoại vi > 20%.
1.7. Điều trị
1.7.1. Lịch sử chẩn đoán và điều trị
Cùng với quá trình lịch sử phát triển của các phương tiện chẩn đoán
cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán và yếu tố tiên lượng bệnh ĐUTX, các nhà
khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc có hiệu quả đối với bệnh:



Hình 1.5. Lịch sử Chẩn đoán và điều trị Đa u tủy xương
Phác đồ điều trị ĐUTX đa dạng và có nhiều bước tiến quan trọng. Từ
khi phát hiện bệnh cho đến giữa thế kỷ 20, việc điều trị bệnh còn nhiều hạn
chế, khoảng năm 1950 corticoid bắt đầu được đưa vào sử dụng, năm 1962

Bergsagel báo cáo nghiên cứu đánh giá hiệu quả của melphalan trong điều trị
bệnh ĐUTX với tỷ lệ đáp ứng khoảng 30%, Năm 1967, Salmon và cs thông
báo về hiệu quả của glucocorticoid liều cao trong điều trị những bệnh nhân
ĐUTX tái phát hoặc kháng thuốc. Sau đó, vào năm 1969, Alexanian và cs lần
đầu tiên đã kết hợp melphalan và prednisolone (MP) thành phác đồ điều trị
bệnh ĐUTX, Phác đồ kinh điển này cho đến nay vẫn còn được coi như phác
đồ điều trị chuẩn bệnh ĐUTX và được sử dụng rộng rãi ở nhiều nơi trên thế
giới đặc biệt ở các nước đang phát triển, các phác đồ phối hợp melphalan hay
điều trị điều kiện hóa bằng melphalan trước khi ghép tủy xương đã mang lại
triển vọng rõ rệt cho những bệnh nhân ĐUTX có mức tiên lượng tốt/trung
bình [].


Thập niên 80 và 90 là thời kỳ hoàng kim của ghép tế bào gốc tạo máu
trong bệnh ĐUTX, đặc biệt là ghép tế bào gốc máu tự thân 1 lần hoặc 2 lần.
Sau nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy phác đồ hoá chất liều cao
và ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép loại trừ
cao nhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa tỷ lệ tái phát [].
Ngày nay, điều trị ĐUTX đã có nhiều thay đổi. Cuối thập niên 90 và
những năm đầu của thế kỷ 21, sự ra đời của những thuốc điều trị ĐUTX thế
hệ mới như Thalidomide (1999), Lenamidomide (2002), hay Boterzomide
(2003),... đã làm thay đổi một số chỉ định về điều tị bệnh nhân ĐUTX, việc
nghiên cứu những thuốc mới chứng minh hiệu quả rõ rệt về tỷ lệ lui bệnh
cũng như khả năng tái phát []. Sự phối hợp của các thuốc mới như
thalidomide, bortezomib và lenalidomide đã trở thành xương sống của các
phác đồ lựa chọn hàng 1 điều trị ĐUTX. Các thuốc điều hòa miễn dịch bằng
các cơ chế khác nhau hay phối hợp với các phác đồ cổ điển đã cải thiện tỷ lệ
đáp ứng và giảm tỷ lệ tái phát sớm của bệnh. Ghép tế bào gốc tự thân được
điều kiện hóa bởi melphalan cải thiện đáng kể tỷ lệ sống trên 10 năm lên tới
khoảng 60% ở nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt đã mở ra hy vọng điều trị được

bệnh này.
Ngày nay điều phác đồ điều trị tối ưu cho bệnh nhân ĐUTX phụ thuộc
và chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, các phác đồ được sử dụng để điều
trị bệnh nhân ĐUTX như MP (Melphalan, Prednisolone), VMCP, TD
(Thaldomide+dexamethason); VDT (Velcade + dexamethason + Thalix)…
VAD (Vincristin, Adriamicin, Dexamethason), VCD (Velcade + Dexamethason +
cyclophosphamide) MPT (Melphalan, Prednisolone, Thalidomide), DTPACE hoặc
VD (Velcade + Dexamethason),...
1.7.2 Điều trị nhóm ĐUTX không có chỉ định ghép tế bào gốc tự thân
Cho đến năm 2007, MP vẫn được coi là phác đồ chuẩn điều trị cho


những bệnh nhân không có chỉ định ghép tế bào gốc mắc bệnh ĐUTX. Kể từ
năm 2010 các nghiên cứu trên thế giới cho thấy phác đồ VMP (bortezomib +
melphalan + prednisolone) hoặc MPT (Melphalan + thalidomide +
prednisolone) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn hẳn (71% và 80%) so với nhóm MP
(35%). Tỷ lệ LBHT của nhóm VMP là 30%, MPT là 12-17%, cao hơn có ý
nghĩa thống kê so với 4% của nhóm MP. Các kết quả này đã định hướng 2
phác đồ MPT và VMP điều trị cho bệnh nhân ĐUTX không có chỉ định ghép
tế bào gốc tạo máu.
Trong thời gian vừa qua cũng đã có nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò
của phương pháp điều trị duy trì bằng thalidomide, hoặc bortezomib, hoặc
lenalidomide. Duy trì bằng thalidomide giúp cải thiện tỷ lệ bệnh nhân sống
thêm không bệnh. Tuy nhiên, biến chứng bệnh lý thần kinh ngoại biên là tác
dụng phụ được ghi nhận phổ biến, Lenalidomide giúp làm giảm triệu chứng
thần kinh ngoại vi so với thalidomide. Vai trò của bortezomib trong điều trị
duy trì vẫn còn được tiếp tục nghiên cứu.
1.7.3 Điều trị nhóm ĐUTX không có chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu tự
thân
Đối với nhóm ĐUTX mới, tuổi <65, phương pháp điều trị hiệu quả tối ưu

đó là đa hóa trị tiếp nối bằng ghép tế bào gốc tự thân. Phương pháp này mang
lại tỷ lệ LBHT 30% - 40% và thời gian sống thêm trung bình khoảng 5-7
năm. Ngày nay phác đồ điều trị ĐUTX có chỉ định ghép tế bào gốc tự thân là
hóa chất liều cao tiếp nối bằng ghép tế bào gốc tự thân 1 lần, sau đó điều trị
duy trì bằng các thuốc như thalidomide, lenalidomide, hoặc bortezomib .
Điều trị tấn công trước ghép đóng vai trò quan trọng đối với kết quả của
ghép tế bào gốc tự thân. Trước thế kỷ 21, phác đồ chuẩn để sử dụng trước
ghép là VAD mặc dù phác đồ này có tỷ lệ đáp ứng chung (52% - 63%) và tỷ


lệ LBHT trước ghép thấp (3% - 13%). Bước sang thế kỷ 21 các thuốc mới
như thalidomide, lenalidomide, hoặc bortezomib trong các phác đồ điều trị
tấn công trước ghép đã góp phần làm tăng tỷ lệ đáp ứng cũng như tỷ lệ LBHT
rõ rệt kể cả hiệu quả sau ghép tế bào gốc tự thân. Hiện nay, các phác đồ được
sử dụng trước ghép đó là VAD, Lenalidomide-dexamethasone (LD),
thalidomide-dexamethasone (TD), bortezomib - dexamethasone (VD),
bortezomib

-

thalidomide

-

dexamethasone

(VTD),

bortezomib

-

cyclophosphamide - dexamethasone (VCD), trong đó phác đồ VCD cho hiệu
quả đáp ứng lên đến 93-95%.
Qua các nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng, hiện nay, đối với nhóm ĐUTX
có chỉ định ghép tế bào gốc tự thân, đa số các tác giả đều nhất trí lựa chọn
phác đồ tấn công phối hợp 02 hoặc 03 thuốc trong đó có bortezomib hoặc
lenalidomide là phác đồ tấn công trước ghép sau đó tiến hành ghép tế bào gốc
tự thân. Nhiều nghiên cứu so sánh ghép với đa hóa trị liệu cho thấy nhóm
ghép tế bào gốc tự thân có tỷ lệ LBHT cao hơn, kéo dài hơn một cách có ý
nghĩa thời gian sống thêm bệnh không tiến. Đa số các tác giả đều khẳng định
ghép tế bào gốc tự thân, hiện nay, là phương pháp điều trị chuẩn cho những
bệnh nhân đa u tủy xương với mục đích đạt được hoặc củng cố lui bệnh hoàn
toàn vì có tỷ lệ tử vong thấp, tỷ lệ đáp ứng cao hơn, đặc biệt là thời gian sống
thêm dài hơn so với đa hóa trị liệu đơn thuần, những bệnh nhân đáp ứng tốt
với ghép thường có một cuộc sống có chất lượng tốt hơn so với những bệnh
nhân điều trị hóa chất đơn thuần.
1.7.2. Điều trị hỗ trợ
Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu.
+ Nếu có tổn thương xương: khuyến khích bệnh nhân vận động nhẹ
nhàng nếu có thể, bệnh nhân đau nhiều và có tính khu trú có thể dùng tia xạ,
dùng biphosphonate: acid pamidronat hoặc zoledronic acid.


+ Tia xạ: nếu đau không thể kiểm soát, hoặc chèn ép tuỷ sống (10-30 Gy)
+ Phẫu thuật
+ Nếu tăng canxi máu: lợi niệu, biphosphonates
+ Tăng độ nhớt máu: gạn huyết tương
+ Thiếu máu: erythropoietin
+ Điều trị nhiễm khuẩn

+ Điều trị suy thận
+ Chăm sóc: vệ sinh cá nhân, môi trường, hỗ trợ tâm lý.
1.8. Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX ở Việt Nam
Tại bệnh viện hữu nghị 1980- 1992, có 15 bệnh nhân được chẩn đoán
ĐUTX, với độ tuổi từ 48- 65 tuổi, trong đó có 14 nam và 1 nữ. Theo một nghiên
cứu hồi cứu ở bệnh viện Bạch Mai từ 1991- 1996, có 44 BN được chẩn đoán
ĐUTX trong đó có 27 nam và 17 nữ, với độ tuổi từ 20-75 [].
Tại trung tâm Huyết học- Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh từ năm
1990 - 1992, có 0,38% bệnh nhân ĐUTX trong tổng số 2075 bệnh nhân bị
bệnh máu. Từ 1/1994- 6/1996, có 19 bệnh nhân được chẩn đoán ĐUTX,
chiếm tỷ lệ 0,7- 0,8% tổng số bệnh nhân, tỷ lệ nam /nữ là 12/7, với độ tuổi từ
40- 70 có 17 bệnh nhân và trên 70 tuổi có 2 bệnh nhân [].
Theo nghiên cứu của tác giả Trần Ngọc Ân ( 1992 ) ở 4 bệnh nhân được
chẩn đoán ĐUTX thấy: đau xương biểu hiện sớm ở cả 3 bệnh nhân [].
Năm 1996, Nguyễn Đình Khoa nghiên cứu ở 44 bệnh nhân ĐUTX ở
bệnh viện Bạch Mai thấy: đau xương chiếm 86,4%; thiếu máu 70,5%; suy
thận 27,3%. Về điện di miễn dịch ở 12 bệnh nhân thấy IgG có 7 BN, IgA có 2
BN, còn 3 BN không thấy protein M [].
Theo tác giả Trần Thị Minh Hương tổn kết tại bệnh viện Bạch Mai số
BN ĐUTX chiếm tỷ lệ 1,9% tổng số bệnh nhân bệnh máu( 1997- 1999) [].


Nghiên cứu hoá miễn dịch tiến hành trên 800 mẫu của tác giả Nguyễn
Chí Tuyển, với các kỹ thuật điện di protein, test nhiệt tìm protein BenceJones đã phát hiện 11 trường hợp bất thường về sinh hoá và miễn dịch góp
phần chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX, trong đó đơn dòng IgG có 6/ 11 [18].
Nghiên cứu về một số biểu hiện lâm và xét nghiệm ở bệnh ĐUTX có tác
giả Hữu Thị Chung ở 20 bệnh nhân ĐUTX ( 1998 ) thấy: 85% BN ở độ tuổi 4070, dưới 40 và trên 70 tuổi ít gặp. Trong thời kỳ toàn phát, thiếu máu 100%, đau
xương 70% và suy thận 83%. Cũng nghiên cứu vấn đề này còn có tác giả
Nguyễn Thị Hà (2008): 87,1% BN ở độ tuổi 40- 70; thiếu máu 100%, đau xương
71%, suy thận 38,7%; 74,2% BN ở giai đoạn III theo D-S [].

Tác giả Võ Thị Thanh Bình nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin
và β2M trong bệnh ĐUTX (2001) ở 21 bệnh nhân. Nghiên cứu của tác giả
Nguyễn Lan Phương (2010) trên 83 bệnh nhân đã tìm hiểu một số yếu tố tiên
lượng theo giai đoạn bệnh nhận thấy các yếu tố tiên lượng xấu chủ yếu xuất
hiện ở giai đoạn muộn của bệnh (giai đoạn II và III theo ISS) [].