NGHIÊN cứu bào CHẾ hệ PHÂN tán rắn ANDROGAPHOLID để cải THIỆN độ hòa TAN của VIÊN nén

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHAN THỊ PHƢỢNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN
ANDROGRAPHOLID ĐỂ CẢI THIỆN ĐỘ
HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHAN THỊ PHƢỢNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN
ANDROGRAPHOLID ĐỂ CẢI THIỆN
ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC

MÃ SỐ: 60.72.04.02
Nơi thực hiện đề tài: Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội
Viện Dƣợc liệu
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thị Hƣờng
TS. Nguyễn Trần Linh

HÀ NỘI 2016


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN................................................................................................ 2
1.1. Tổng quan về andrographolid ...................................................................................2
1.1.1. Nguồn gốc và phƣơng pháp chiết xuất andrographolid ........................................2
1.1.2. Tác dụng dƣợc lý và ứng dụng điều trị trên lâm sàng của andrographolid ...........2
1.1.3. Đặc điểm hóa lý và hạn chế của andrographolid liên quan đến sinh khả dụng ....4
1.1.4. Một số dạng bào chế chứa andrographolid............................................................ 5
1.1.5. Biến đổi về vật lý ...................................................................................................7
1.1.6. Biến đổi về hóa học ............................................................................................... 9
1.1.7. Các biện pháp khác ................................................................................................ 9
1.2. Hệ phân tán rắn .......................................................................................................10
1.2.1. Khái niệm ............................................................................................................10
1.2.2. Ƣu, nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn ...................................................................11
1.2.3. Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn ........................................................... 11
1.2.4. Phƣơng pháp chế tạo ........................................................................................... 13
1.2.5. Phƣơng pháp đánh giá ......................................................................................... 14
1.3. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn andrographolid ..........................................15

1.3.1. Nghiên cứu trong nƣớc ........................................................................................15
1.3.2. Nghiên cứu ngoài nƣớc .......................................................................................15
Chƣơng 2. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị......................................................................................18
2.1.1. Nguyên vật liệu ....................................................................................................18


2.1.2. Thiết bị…………................................................................................................. 18
2.2.Phƣơng pháp nghiên cứu ......................................................................................... 19
2.2.1.Phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn ..................................................................19
2.2.2.Phƣơng pháp chế tạo hỗn hợp vật lý ....................................................................20
2.2.3.Phƣơng pháp đánh giá hệ phân tán rắn.................................................................21
2.2.4.Phƣơng pháp thiết kế th nghiệm và tối ƣu hóa c ng thức ...................................24
2.2.5.Ứng dụng hệ phân tán rắn vào bào chế viên nén..................................................24
2.2.6.Phƣơng pháp xử lý số liệu ....................................................................................25
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..........................................................................26
3.1.Nghiên cứu phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn andrographolid ........................26
3.1.2.Khả năng hòa tan của andrographolid nguyên liệu ..............................................30
3.1.3.Khảo sát ảnh hƣởng của phƣơng pháp bào chế đến một số đặc t nh của hệ phân
tán rắn……………. .......................................................................................................31
3.1.4.Lựa chọn phƣơng pháp để bào chế hệ phân tán rắn .............................................37
3.2.Nghiên cứu xây dựng thành phần c ng thức hệ phân tán rắn andrographolid ........38
3.2.1. Khảo sát sơ bộ khi xây dựng c ng thức hệ phân tán rắn theo phƣơng pháp
nghiền................... .........................................................................................................38
3.2.2.Thiết kế th nghiệm ............................................................................................... 48
3.2.3.Phân t ch các yếu tố ảnh hƣởng ............................................................................52
3.2.4.Lựa chọn c ng thức tối ƣu để bào chế viên nén ...................................................55
3.2.5.Khảo sát một số đặc t nh HPTR andrographolid bào chế theo c ng thức tối ƣu. 55
3.2.6. Đánh giá độ ổn định của hệ phân tán rắn bào chế theo c ng thức tối ƣu ............59
3.2.7. Dự kiến tiêu chuẩn chất lƣợng cho hệ phân tán rắn andrographolid ...................60

3.2.8. Ứng dụng hệ phân tán rắn để bào chế viên nén chứa 30 mg andrographolid .....60
Chƣơng 4. BÀN LUẬN .................................................................................................64


4.1. Về sử dụng hệ phân tán rắn để tăng mức độ và tốc độ hòa tan .............................. 64
4.2. Về lựa chọn phƣơng pháp nghiền để bào chế hệ phân tán rắn ............................... 66
4.3. Về sử dụng chất mang trong phƣơng pháp nghiền .................................................68
4.4. Về ảnh hƣởng của chất diện hoạt trong hệ phân tán rắn ........................................69
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................................................72
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình nghiên cứu tìm hiểu để hoàn thành đề tài này t i đã nhận đƣợc sự
hƣớng dẫn, giúp đỡ, động viên của các thầy c , các bạn và gia đình.
Trƣớc tiên, t i xin bày tỏ lòng k nh trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới:
TS. Nguyễn Thị Hƣờng
TS. Nguyễn Trần Linh
là những ngƣời thầy đã tận tình chỉ bảo và hƣớng dẫn t i trong suốt quá trình thực hiện
đề tài.
T i xin chân thành cảm ơn các thầy c và anh chị kĩ thuật viên trong bộ m n Bào
chế, cùng các thầy c giáo trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội; T i xin chân thành cảm ơn
Ban Giám Đốc Viện Dƣợc liệu cùng các anh chị đồng nghiệp tại cơ quan đã nhiệt tình
chỉ dạy và giúp đỡ t i hoàn thành khóa học.
Cuối cùng, t i xin bày tỏ lòng biết ơn tới ng bà, cha mẹ, anh chị em, ngƣời thân,
bạn bè của t i, những ngƣời đã lu n động viên, chia sẻ, giúp đỡ t i trong suốt thời gian
qua.
Hà Nội, ngày 25 tháng 03 năm 2016
Học viên

Phan Thị Phƣợng


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
β-CD

:

Beta cyclodextrin

CDH

:

Chất diện hoạt

Cmax

:

Nồng độ thuốc tối đa (Maximum concentration)

cs.

:

Cộng sự

DC

:

Dƣợc chất

DĐVN

:

Dƣợc điển Việt Nam

FDA

:

Cơ quan quản lý thuốc - thực phẩm (Food and Drug Administration)

GPDC

:

Giải phóng dƣợc chất

HHVL

:

Hỗn hợp vật lý

HPLC

:

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography)

HPMC

:

Hydroxypropyl methylcellulose

HPTR

:

Hệ phân tán rắn

LHCT

:

Lão hóa cấp tốc

PEG

:

Polyethylen glycol

PTN

:

Phòng thí nghiệm

PVP

:

Polyvinyl pyrolidon

SCF

:

Chất lỏng siêu tới hạn (Supercritical fluid)

SEM

:

K nh hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope)

SKD

:

Sinh khả dụng

TCCS

:

Tiêu chuẩn cơ sở

Tmax

:

Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa

UV-VIS

:

Tử ngoại - khả kiến (Ultraviolet Visible)


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 2.1: Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu ......................................................... 18
Bảng 3.1: Kết quả khảo sát t nh th ch hợp của hệ thống ...............................................27
Bảng 3.2: Kết quả khảo sát khoảng tuyến t nh .............................................................. 28
Bảng 3.3: Kết quả khảo sát độ lặp lại của phƣơng pháp trên mẫu thử .......................... 29
Bảng 3.4: Kết quả khảo sát độ đúng của phƣơng pháp .................................................29
Bảng 3.5: Mức độ và tốc độ hòa tan của bột andrographolid nguyên liệu (n=3) ..........30
Bảng 3.6: C ng thức HPTR andrographolid bào chế theo các phƣơng pháp khác nhau
(n=3; tỷ lệ DC: chất mang ~ 1 : 5) ........................................................................32
Bảng 3.7: Mức độ và tốc độ hòa tan của HPTR andrographolid bào chế theo các
phƣơng pháp khác nhau (n=3) ..............................................................................32
Bảng 3.8: Bảng kết quả định lƣợng andrographolid trong các HPTR ngay sau khi bào

chế (n=3) ...............................................................................................................36
Bảng 3.9: Kết quả định lƣợng andrographolid trong các HPTR sau 30 ngày bảo quản
trong các điều kiện khác nhau (n=3) .....................................................................36
Bảng 3.10: Kết quả thử độ hòa tan của andrographolid từ HPTR sau 30 ngày bảo quản
trong các điều kiện khác nhau (n=3) .....................................................................36
Bảng 3.11: C ng thức HPTR andrographolid sử dụng các đơn chất mang khác nhau .38
Bảng 3.12: Kết quả thử độ hòa tan của andrographolid từ HPTR sử dụng các đơn chất
mang khác nhau (n=3) ........................................................................................... 39
Bảng 3.13: C ng thức HPTR andrographolid sử dụng các tỷ lệ hỗn hợp chất mang
khác nhau...............................................................................................................41
Bảng 3.14: Kết quả thử độ hòa tan của andrographolid từ HPTR sử dụng các tỷ lệ hỗn
hợp chất mang khác nhau (n=3) ............................................................................41
Bảng 3.15: C ng thức các HPTR andrographolid sử dụng các tỷ lệ chất mang khác
nhau .......................................................................................................................43
Bảng 3.16: Kết quả thử độ hòa tan của andrographolid từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất
mang khác nhau (n=3) ........................................................................................... 44
Bảng 3.17: C ng thức các HPTR andrographolid sử dụng các dung m i khác nhau ...46


Bảng 3.18: Kết quả thử độ hòa tan của andrographolid từ HPTR sử dụng các dung m i
khác nhau (n=3) .....................................................................................................46
Bảng 3.19: K hiệu và các mức của biến độc lập .......................................................... 49
Bảng 3.20: K hiệu và các mức của biến phụ thuộc ......................................................49
Bảng 3.21: Thiết kế th nghiệm cho hệ phân tán rắn andrographolid ........................... 50
Bảng 3.22: Kết quả đánh giá độ hòa tan của các HPTR andrographolid sau 30 phút thử
nghiệm ...................................................................................................................51
Bảng 3.23: Ảnh hƣởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc ............................. 52
Bảng 3.24: Độ hòa tan của andrographolid trong mẫu nguyên liệu và HPTR tối ƣu
(n=3) ......................................................................................................................56
Bảng 3.25: Kết quả thử độ hòa tan của HPTR tối ƣu và mẫu andrographolid nguyên

liệu và so với kết quả dự đoán (n=3) .....................................................................56
Bảng 3.26: Kết quả thử độ hòa tan của andrographolid từ HPTR bào chế theo c ng
thức tối ƣu sau 3 tuần bảo quản trong các điều kiện khác nhau (n=3) ..................59
Bảng 3.27: Bảng kết quả định lƣợng andrographolid trong viên AS1 và AS0 sau khi
bào chế (n=3).........................................................................................................62
Bảng 3.28: Độ hòa tan andrographolid của viên AS1 và AS0 so sánh với bột HPTR (n
= 3) ........................................................................................................................62


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của andrographolid .............................................................. 4
Hình 3.1: Sắc ký đồ HPLC của mẫu andrographolid ....................................................26
Hình 3.2: Sắc ký đồ HPLC của HPTR andrographolid .................................................26
Hình 3.3: Sắc ký đồ HPLC của andrographolid, HPTR andrographolid và các tá dƣợc
............................................................................................................................... 27
Hình 3.4: Đƣờng chuẩn biểu diễn mối tƣơng quan giữa nồng độ andrographolid và
diện tích pic ...........................................................................................................28
Hình 3.5: Đồ thị hòa tan của andrographolid nguyên liệu (n=3) ..................................31
Hình 3.6: Đồ thị hòa tan của andrographolid từ HPTR đƣợc bào chế theo các phƣơng
pháp khác nhau so sánh với andrographolid nguyên liệu (n=3) ........................... 33
Hình 3.7: Phổ hồng ngoại của andrographolid nguyên liệu và các HPTR
andrographolid đƣợc bào chế theo các phƣơng pháp khác nhau .......................... 34
Hình 3.8: Kết quả chụp X-ray các HPTR bào chế theo các phƣơng pháp khác nhau ...35
Hình 3. 9: Đồ thị hòa tan của andrographolid từ HPTR sau 30 ngày bảo quản trong các
điều kiện khác nhau (n=3) .....................................................................................37
Hình 3.10: Đồ thị hòa tan của andrographolid từ HPTR sử dụng các đơn chất mang
khác nhau (n=3) .....................................................................................................40
Hình 3.11: Đồ thị hòa tan của andrographolid từ HPTR sử dụng các tỷ lệ hỗn hợp chất
mang khác nhau (n=3) ........................................................................................... 42
Hình 3.12: Đồ thị hòa tan của andrographolid từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang

khác nhau (n=3) .....................................................................................................44
Hình 3.13: Đồ thị hòa tan andrographolid từ HPTR sử dụng các dung môi khác nhau
(n=3) ......................................................................................................................47
Hình 3.14: Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hƣởng của tỷ lệ β-CD/andrographolid và thể tích
ethanol 40% đến phần trăm andrographolid hòa tan sau 5 phút (cố định các yếu tố
thời gian nghiền 30 phút và tỷ lệ Tween 80/andrographolid là 0,05) ...................52


Hình 3.15: Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hƣởng của tỷ lệ β-CD/andrographolid và thể tích
ethanol 40% đến phần trăm andrographolid hòa tan sau 10 phút (cố định các yếu
tố thời gian nghiền 30 phút và tỷ lệ Tween 80/andrographolid là 0,05) ...............53
Hình 3.16: Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hƣởng của tỷ lệ β-CD/andrographolid và thể tích
ethanol 40% đến phần trăm andrographolid hòa tan sau 20 phút (cố định các yếu
tố thời gian nghiền 30 phút và tỷ lệ Tween 80/andrographolid là 0,05) ...............54
Hình 3.17: Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hƣởng của tỷ lệ β-CD/andrographolid và thể tích
ethanol 40% đến phần trăm andrographolid hòa tan sau 25 và 30 phút (cố định
các yếu tố thời gian nghiền 30 phút và tỷ lệ Tween 80/andrographolid là 0,05) ..54
Hình 3.18: Đồ thị biểu diễn phần trăm andrographolid hòa tan của mẫu nguyên liệu,
mẫu tối ƣu thực tế và dự đoán (n = 3) ...................................................................57
Hình 3.19: Hình ảnh của tiểu phân sau khi quan sát dƣới kính hiển vi điện tử của mẫu
nguyên liệu (trái) và HPTR andrographolid bào chế theo công thức tối ƣu (phải).
............................................................................................................................... 57
Hình 3.20: Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu nguyên liệu và mẫu HPTR tối ƣu...................58
Hình 3.21: Đồ thị biểu diễn phần trăm hòa tan của andrographolid từ HPTR bào chế
theo công thức tối ƣu sau 3 tuần bảo quản trong các điều kiện khác nhau (n=3) .60
Hình 3.22: Đồ thị biểu diễn mức độ và tốc độ hòa tan của andrographolid từ viên AS1,
AS0 so với HPTR tối ƣu và andrographolid nguyên liệu (n=3) ........................... 63


ĐẶT VẤN ĐỀ

Xuyên tâm liên (Andrographis paniculata Wall. ex. Nees, thuộc họ Ô r
Acanthaceae) là cây thuốc đƣợc sử dụng từ rất lâu đời và phổ biến trong các nền Y học
cổ truyền Đ ng nam Á nhƣ Trung Quốc, Indonesia, Thái Lan... Thành phần hóa học
chính của cây là diterpenoid, flavonoid và polyphenol, trong đó hợp chất
andrographolid là một diterpen lacton phân lập từ xuyên tâm liên đã đƣợc chứng minh
có nhiều tác dụng sinh học nhƣ: tác dụng kháng khuẩn, kháng virus, kháng ký sinh
trùng hay tác dụng bảo vệ gan, bảo vệ tim mạch, chống đái tháo đƣờng, tăng cƣờng
miễn dịch, chống ung thƣ... [8], [32]. Cho đến nay, xuyên tâm liên cũng nhƣ
andrographolid vẫn đang là đối tƣợng đƣợc các nhà khoa học chú trọng nghiên cứu và
phát triển theo hƣớng ứng dụng vào điều trị lâm sàng trên một số bệnh nhƣ bệnh lao,
bệnh tim mạch, tiểu đƣờng… [3].
Tuy nhiên, do đặc t nh khó tan, thấm kém nên sinh khả dụng đƣờng uống của
andrographolid thấp dẫn đến các chế phẩm đƣờng uống th ng thƣờng của
andrographolid không phát huy tác dụng. Trong khi đó, c ng nghệ bào chế hiện đại
lu n tìm kiếm các giải pháp để nâng cao sinh khả dụng của thuốc một cách tối đa bằng
cách sử dụng các hệ chất mang, hệ trị liệu nhƣ: tạo phức với cyclodextrin, liposome,
hệ phân tán rắn, hệ tiểu phân nano.... Trong những năm gần đây, các dạng bào chế hiện
đại đƣợc quan tâm nghiên cứu phát triển và thu đƣợc nhiều kết quả đáng kể trong lĩnh
vực sản xuất dƣợc phẩm. Trong đó, hệ phân tán rắn đƣợc coi là hệ đƣa thuốc vào cơ
thể với nhiều ƣu điểm nổi trội nhƣ với phƣơng pháp bào chế đơn giản kh ng phải sử
dụng đến c ng nghệ cao mà cải thiện đƣợc độ tan, tốc độ hòa tan, tăng t nh thấm qua
màng sinh học của dƣợc chất t tan do đó tăng sinh khả dụng… [7], [74]. Vì vậy, với
mong muốn cải thiện độ hòa tan của andrographolid chúng t i tiến hành “Nghiên cứu
bào chế hệ phân tán rắn andrographolid để cải thiện độ hòa tan của viên nén” với
mục tiêu:
1. Đánh giá ảnh hƣởng của thành phần c ng thức và phƣơng pháp bào chế đến
một số đặc t nh hệ phân tán rắn andrographolid.
2. Tối ƣu hóa c ng thức bào chế hệ phân tán rắn andrographolid và ứng dụng
vào cải thiện độ hòa tan của viên nén.

1


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về andrographolid
1.1.1.

Nguồn gốc và phƣơng pháp chiết xuất andrographolid

a) Nguồn gốc
Andrographolid là thành phần diterpen lacton ch nh trong cây xuyên tâm liên
(Andrographis paniculata Wall. ex. Nees, thuộc họ Ô r Acanthaceae). Hàm lƣợng
trong toàn cây, thân và lá tƣơng ứng vào khoảng 4,0%; 0,8 - 1,2% và 0,5 - 6,0% [54],
[61]. Ngoài ra còn có hai hợp chất diterpen lacton ch nh khác có mặt với hàm lƣợng
thấp hơn là 14-deoxy-11,12-dedihydroandrographolid và neoandrographolid [43].
b) Phƣơng pháp chiết xuất andrographolid
Có nhiều nghiên cứu về chiết xuất diterpen lacton từ cây xuyên tâm liên, độ hòa
tan của andrographolid trong các dung m i giảm dần theo thứ tự: methanol > ethanol >
propanon > nƣớc [42]. Hỗn hợp dicloromethan - methanol (1:1) đã đƣợc M. Rajani
và cs. chọn để chiết và tỏ ra là hệ dung m i có khả năng chiết khá chọn lọc
andrographolid, trong khi đó ethanol là dung m i đƣợc R. Wongkittipong và cs. lựa
chọn cũng nhƣ Trịnh Thị Điệp và cs. lựa chọn ethanol 95% để chiết xuất
andrographolid với hiệu suất chiết là 2,96% [3]. Phƣơng pháp chiết xuất hiện đại là
chiết bằng CO2 siêu tới hạn hoặc chiết CO2 cải tiến kết hợp CO2 với dung m i hữu cơ
để tăng hiệu suất chiết andrographolid từ xuyên tâm liên cũng đã đƣợc nghiên cứu áp
dụng để chiết xuất. Tuy nhiên, hiệu suất chiết theo phƣơng pháp này là rất thấp đi kèm
với chi ph cao và mất an toàn [28].
1.1.2.

Tác dụng dƣợc lý và ứng dụng điều trị trên lâm sàng của andrographolid

a) Tác dụng kháng vi khuẩn, virus và AIDS
Nhiều nghiên cứu cho thấy dịch chiết lá xuyên tâm liên và andrographolid có tác
dụng kháng khuẩn do tác dụng hợp đồng của andrographolid và arabinogalactan
protein [60]. Bột chiết diterpen lacton đƣợc chứng minh có khả năng kháng vi khuẩn
lao chuẩn quốc tế H37RV và các chủng nhạy cảm với thuốc lao loại 1 và các chủng vi
khuẩn lao đa kháng (trong đó có 19 chủng kháng cả 4 loại thuốc chống lao hàng đầu)
[8]. Andrographolid, neoandrographolid và 14-deoxy-11,12-didehydroandrographolid
có tác dụng diệt virus herpes simplex 1 (HSV-1) mà kh ng gây độc tế bào ở nồng độ

2


diệt virus [45].
Andrographolid cũng đã đƣợc chứng minh có tác dụng kháng virus HIV và thử
nghiệm lâm sàng pha 1 trên bệnh nhân và ngƣời tình nguyện [17].
b) Tác dụng bảo vệ gan
Phần trên mặt đất của cây xuyên tâm liên và andrographolid có tác dụng bảo vệ
gan ở cả in vitro và in vivo [31], [46] do: làm giảm tổn thƣơng gan, hồi phục các tổn
thƣơng m bệnh học của gan, giảm hoạt độ các enzym gan trong huyết thanh [55].
c) Tác dụng k ch th ch miễn dịch và chống oxy hóa
Xuyên tâm liên và andrographolid đã đƣợc chứng minh có tác dụng tăng cƣờng
miễn dịch trên các m hình thực nghiệm khác nhau. Hỗn hợp chứa andrographolid và
14-deoxyandrographolid với 14-deoxy-11,12-didehydroandrographolid có tác dụng
k ch th ch miễn dịch, hồi phục miễn dịch bị suy giảm do cyclophosphamid [47]. Cao
chiết nƣớc cũng gây tăng có ý nghĩa hoạt độ các enzym catalase, superoxid dismutase
và glutathion-S-transferase và làm giảm hoạt độ enzym lactat dehydrogenase [77].
d) Tác dụng chống viêm
Andrographolid,

deoxyandrographolid,

neoandrographolid

và

11,12-

didehydrodeoxyandrographolid dùng đƣờng uống đều ức chế sự tăng t nh thấm của
mao mạch dƣới da và màng bụng gây bởi xylen hoặc acid acetic và giảm dịch rỉ viêm
ở bạch cầu hạt Selye xử lý với dầu b ng. 11,12-didehydrodeoxyandrographolid thể
hiện tác dụng chống viêm in vivo mạnh nhất [88]. Cao chiết methanol xuyên tâm liên,
andrographolid và neoandrographolid đều ức chế sự sản xuất NO gây bởi LPS phụ
thuộc nồng độ [13], [20].
e) Tác dụng hạ đƣờng huyết
Andrographolid có tác dụng hạ glucose huyết cả ở chuột bình thƣờng và chuột bị
đái tháo đƣờng do streptozotocin [84]. Andrographolid tiêm tĩnh mạch trong ba ngày
cho chuột bị đái tháo đƣờng làm tăng mức mRNA và protein của chất vận chuyển
glucose (GLUT4) ở cơ bắp chân, gợi ý rằng tác dụng hạ glucose huyết của
andrographolid có thể là do cơ xƣơng sử dụng glucose tốt hơn. Andrographolid còn có
tác dụng theo cơ chế ức chế các enzym -glucosidase và -amylase [66].
f) Tác dụng đối với hệ tim mạch

3


Các diterpen lacton của xuyên tâm liên ch nh là hoạt chất gây ra tác dụng này
[12], [83]. Cao chiết nƣớc xuyên tâm liên và andrographolid có tác dụng ức chế ngƣng
tập tiểu cầu gây bởi thrombin [73].
g) Tác dụng chống ung thƣ

Andrographolid đã đƣợc nghiên cứu trên nhiều đ ch tác dụng với ung thƣ và
đƣợc chứng minh có tác dụng chống ung thƣ theo nhiều hƣớng: ức chế quá trình
apoptosis, k ch th ch hệ miễn dịch và ức chế tăng sinh thành mạch [63], [87].
h) Độc tính của andrographolid
Andrographolid thƣờng hay gây n n do rất đắng, tác giả Trịnh Thị Điệp và cs. đã
thử độc t nh cấp trên chuột cho thấy chỉ xác định đƣợc bột diterpen lacton có LD0  25
g bột/ kg thể trọng chuột, kh ng xác định đƣợc LD50. Bột hợp chất diterpen lacton
chiết xuất từ xuyên tâm liên rất an toàn, kh ng xác định đƣợc LD50 khi cho chuột uống
đến liều 25g /kg thể trọng [3].
1.1.3.

Đặc điểm hóa lý và hạn chế của andrographolid liên quan đến sinh khả

dụng
a) Đặc điểm hóa lý của andrographolid
+ Công thức cấu tạo: andrographolid là 1 diterpen có vòng  lacton nối với hệ thống
vòng decahydronapthalen qua nối đ i C-2.

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của andrographolid
+ C ng thức phân tử: C20H30O5, khối lƣợng phân tử 350,45.
+

Tên

khoa

học :

(3E,4S)-3-[2-[(1R,4aS,5R,6R,8aS)-decahydro-6-hydroxy-5-

4


(hydroxymethyl)-5,8a-dimethyl-2-methylen-1-napthalenyl]thyliden]dihydro-4hydroxy-2(3H)-furanon.
+ Hình thức: bột kết tinh trắng hoặc tinh thể hình kim kh ng màu, kh ng mùi, vị rất
đắng.
+ Độ tan: tan trong aceton, methanol, cloroform, ether [50], tan trong ethanol, nbutanol, propanon; ít tan trong nƣớc. Khả năng hòa tan của andrographolid đã đƣợc
thử nghiệm trong nghiên cứu là 46,2±1,40 µg/ml ở 250C [42].
+ Andrographolid hấp thụ ánh sáng ở bƣớc sóng cực đại 223 nm, nóng chảy ở 230 2310C [18].
+ Phổ: phổ hồng ngoại của andrographolid hấp thụ ở số sóng 1727 cm-1 tƣơng ứng với
vòng α, β lacton kh ng bão hòa và 1672 cm-1 tƣơng ứng với liên hợp C = C [18].
+ Định t nh: bằng phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng [3].
+ Định lƣợng: tiến hành định lƣợng bằng phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao [3],
bằng phổ hấp thụ UV-VIS [14].
b) Hạn chế liên quan đến sinh khả dụng
Mặc dù andrographolid có nhiều tác dụng trong trị liệu nhƣng lại chƣa đƣợc sử
dụng rộng rãi do sinh khả dụng của thuốc qua đƣờng uống thấp do andrographolid có
một số đặc t nh sau:
+ Độ tan kém (46,2±1,40 µg/ml ở 250C [42]) và thân dầu (log P = 2,632±0,135) [15].
+ Dễ bị thủy phân mở vòng lacton [79] nhƣ trong m i trƣờng có t nh acid và kiềm
mạnh [85].
+ Dùng qua đƣờng tiêm truyền tĩnh mạch liều cao trong thời gian ngắn gây độc thận
[41].
Nhƣ vậy, dựa vào các đặc điểm trên của andrographolid nhận thấy để phát huy
tiềm năng trị liệu của andrographolid cần phát triển các hệ chất mang nhằm cải thiện
độ tan và thời gian lƣu hoạt chất trong hệ tuần hoàn nhƣ tạo phức với cyclodextrin,
liposome, hệ phân tán rắn, hệ tiểu phân nano... nhằm tăng sinh khả dụng đƣờng uống
của hoạt chất này.
1.1.4.

Một số dạng bào chế chứa andrographolid

a) Viên nén

5


Viên nén Andrographis chứa cao chiết xuất từ xuyên tâm liên đƣợc sản xuất và
áp dụng từ lâu, đƣợc quy định trong Dƣợc điển Trung Quốc 2005. Mỗi viên
Andrographis chứa lƣợng cao tƣơng đƣơng với 1 gram dƣợc liệu, quy định chứa
kh ng t hơn 8,0 mg andrographolid. Liều dùng: 1 - 2 viên x 3 lần mỗi ngày, chỉ định
trong trƣờng hợp cảm cúm, sốt, ho, sƣng đau họng, tiêu chảy, lỵ…[70].
b) Thuốc tiêm
Thuốc tiêm Lianbizhi là dạng muối natri bisulfat của andrographolid, dạng muối
này có độ tan tăng đáng kể so với hoạt chất andrographolid [82]. Tuy nhiên, natri
bisulfat gây độc t nh trầm trọng trên đƣờng tiết niệu. Zheng và Ye (2007) báo cáo 87
bệnh nhân bị dị ứng với thuốc tiêm Lianbizhi [33]. Độc t nh trên đƣờng tiết niệu cũng
đƣợc báo cáo khi truyền Lianbizhi. Do đó, dạng bào chế này bị FDA cấm sử dụng năm
2005 [19].
Nhƣ vậy, với một hoạt chất kém tan nhƣ andrographolid, đƣợc bào chế ở dạng
thuốc rắn nhƣ viên nén hoặc viên nang thì độ tan và mức độ cũng nhƣ tốc độ hòa tan
của hoạt chất đƣợc giải phóng từ dạng bào chế ảnh hƣởng lớn đến sự hấp thu thuốc
trong cơ thể. Hiện nay, chỉ có khoảng 8% dƣợc chất có khả năng hòa tan và thấm tốt,
do vậy để nâng cao sinh khả dụng của những hoạt chất khó tan thì vấn đề cải thiện độ
tan và độ hòa tan là điều thiết yếu và ngày càng đƣợc quan tâm nghiên cứu nhiều.
1.2. Các biện pháp cải thiện độ hòa tan của dƣợc chất trong viên nén
Viên nén là dạng thuốc quy ƣớc đƣợc sử dụng phổ biến với nhiều dạng trung
gian dùng đƣờng uống chứa dƣợc chất t tan trong nƣớc nhƣ hệ phân tán rắn, hệ tinh
thể micro, hạt compact rắn lỏng, nhũ tƣơng kh … Với một dƣợc chất t tan, thì độ tan
và tốc độ hòa tan là yếu tố ảnh hƣởng lớn đến dƣợc động học và sinh khả dụng của

thuốc. Những dƣợc chất có độ tan nhỏ hơn 1mg.ml-1 và tốc độ hòa tan nhỏ hơn
0,1mg.cm-2.phút-1 trong m i trƣờng pH 1 - 8 ở 370C thƣờng có vấn đề về sinh khả
dụng trong đƣờng tiêu hóa do bị giới hạn về độ tan và tốc độ hòa tan. Quá trình hòa
tan dƣợc chất từ dạng bào chế chịu tác động của nhiều yếu tố đó là: đặc t nh hóa lý của
dƣợc chất, tá dƣợc sử dụng và kỹ thuật bào chế. Do vậy, để cải thiện độ hòa tan cho
viên nén có thể cải thiện về [1]:
+ Về một số giải pháp kỹ thuật đối với dƣợc chất t tan: thay đổi về đặc t nh hóa học

6


nhƣ tạo dạng muối, sử dụng dạng tiền chất… hoặc thay đổi đặc t nh vật lý nhƣ kỹ
thuật kết tinh, giảm k ch thƣớc tiểu phân… Ngoài các thay đổi đối với dƣợc chất, sử
dụng các tá dƣợc có thể làm tăng độ tan và độ hòa tan của dƣợc chất t tan nhƣ chất
điều chỉnh pH, đồng dung m i, các cyclodextrin, chất trung gian thân nƣớc và chất
diện hoạt, hệ phân tán rắn, hệ đƣa thuốc dựa trên lipid và chất diện hoạt hoặc hệ nano
chất mang…
+ Về dạng bào chế, dƣợc chất t tan sau khi đƣợc biến đổi về mặt hóa học, vật lý đƣợc
đƣa vào các dạng bào chế nhƣ viên nén, viên nang với việc cải tiến về mặt c ng thức
và kỹ thuật bào chế để dƣợc chất t tan có thể đƣợc rã nhanh, giải phóng nhanh… bằng
cách sử dụng tá dƣợc sủi bọt, tá dƣợc hydrogel siêu xốp hoặc tá dƣợc siêu rã…
Trong khu n khổ đề tài này, chỉ đề cập đến các biện pháp cải thiện độ tan và tốc
độ hòa tan cho dƣợc chất t tan, là những biện pháp điển hình nhƣ:
1.1.5.

Biến đổi về vật lý

a) Giảm k ch thƣớc tiểu phân
Thƣờng áp dụng các phƣơng pháp sau [10]:
 Siêu mịn hóa: thƣờng dùng biện pháp nghiền siêu mịn (nghiền bi) nghiền bột kh

hoặc bột ƣớt để thu đƣợc tiểu phân từ 2 - 3 µm. Một số dƣợc chất sử dụng biện pháp
này nhƣ: griseofulvin, digoxin, felodipin...
 Tạo tiểu phân nano: với k ch thƣớc cỡ nano siêu nhỏ (hàng chục nanomet đến dƣới
1µm) các tiểu phân dƣợc chất đƣợc bào chế dƣới dạng nano tinh thể, nhũ tƣơng nano,
hỗn dịch nano, nano lipid rắn, dendrime... có khả năng làm tăng độ tan và tốc độ hòa
tan của dƣợc chất t tan do đó việc chuyển sang dạng nano là cần thiết để giải quyết
vấn đề tốc độ hòa tan và SKD [86]. Một số dƣợc chất sử dụng biện pháp này nhƣ:
danazol, cilostazol, tranilast, curcumin...
 Phun sấy: từ dung dịch hoặc hỗn dịch dƣợc chất khó tan với dung m i, tiến hành
phun sấy có thể thu đƣợc các hạt micro hoặc nano. Phun sấy cho phép kiểm soát k ch
thƣớc, hình dạng của tiểu phân. Tiểu phân có độ phân tán cao, phân bố k ch thƣớc tiểu
phân hẹp, độ xốp và tỷ trọng phụ thuộc vào điều kiện phun sấy. Arunachalam và cs.
nghiên cứu hệ phân tán rắn piroxicam với HPMC K100 M bào chế bằng phƣơng pháp
phun sấy nhận thấy ở các tỷ lệ piroxicam với chất mang từ 1:1 đến 1:4 đều cải thiện

7


đáng kể kể tốc độ hòa tan của piroxicam so với dƣợc chất ban đầu do k ch thƣớc tiểu
phân dƣợc chất đƣợc thu nhỏ hơn trƣớc và khối bột sấy phun có độ xốp cao [11].
b) Biến đổi trạng thái thái kết tinh
Việc chuyển tiểu phân dƣợc chất từ trạng thái kết tinh sang v định hình dẫn đến
độ tan, tốc độ hòa tan và sinh khả dụng đƣợc cải thiện. Trạng thái v định hình của
chất rắn đƣợc đặc trƣng bởi sự mất đi thứ tự về vị tr và kh ng gian của các phân tử
dƣợc chất. Do đó, tƣơng tác dƣợc chất – dƣợc chất đối với dạng v định hình yếu hơn
so với tinh thể [59]. Dạng v định hình có mức năng lƣợng cao hơn nên có khả năng
tan tốt hơn dạng tinh thể từ 1,1 - 1000 lần [30], [32].
c) Dùng hệ phân tán trong chất mang
Trong hệ phân tán rắn độ tan của dƣợc chất khó tan đƣợc cải thiện rõ rệt so với
dƣợc chất ban đầu theo nhiều cơ chế nhƣ tạo hỗn hợp eutecti, hệ phân tán rắn, dung

dịch rắn [61], [24], [78]. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của hệ phân tán rắn
do dƣợc chất ở trạng thái kết tinh chuyển sang dạng v định hình; giảm k ch thƣớc tiểu
phân đến mức độ rất mịn, thậm ch mức độ phân tử, tăng t nh thấm ƣớt nhờ sự có mặt
chất mang thân nƣớc và đặc biệt khi hệ phân tán rắn có sử dụng chất diện hoạt. Do đó
hệ phân tán rắn có thể cải thiện đƣợc độ tan và tốc độ hòa tan của dƣợc chất t tan
trong nƣớc [10].
d) Tạo phức
Dƣợc chất đƣợc tạo phức có thể theo nhiều cơ chế khác nhau nhƣ: tạo liên kết
với các chất v cơ, tạo chelat, tạo phức lồng, tạo phức phân tử... [10] trong đó cơ chế
tạo phức lồng với cyclodextrin thƣờng hay đƣợc áp dụng nhất để tăng độ tan và tốc độ
hòa tan của chất t tan. Hiện nay, cyclodextrin và dẫn chất đƣợc sử dụng rộng rãi trong
dƣợc phẩm dƣới nhiều dạng bào chế cải thiện sinh khả dụng của dƣợc chất gấp nhiều
lần [16].
e) Sử dụng chất diện hoạt
Khi đƣợc sử dụng với nồng độ đủ lớn, các phân tử chất diện hoạt tập hợp lại tạo
cấu trúc micel. Nồng độ này gọi là nồng độ micel tới hạn. Hình dạng, k ch thƣớc của
micel và cách sắp xếp các phân tử trong micel sao cho năng lƣợng tự do của hệ nhỏ
nhất nhờ đó có thể tạo vi nhũ tƣơng hay hệ tự nhũ hóa từ hỗn hợp đẳng hƣớng của pha

8


dầu chứa dƣợc chất t tan, pha nƣớc, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt với k ch
thƣớc giọt nhỏ khoảng vài chục đến vài trăm nanomet, do đó làm tăng độ tan và tốc độ
hòa tan của dƣợc chất [37].
1.1.6.

Biến đổi về hóa học

a) Tạo muối

Tạo dạng muối dựa trên sự chuyển proton giữa nhóm ion hóa của dƣợc chất và
đối ion. Dạng muối tạo thành sẽ thay đổi pH của lớp khuếch tán bao quanh dƣợc chất,
dẫn đến tăng độ tan so với dạng tự do tƣơng ứng [62]. Các dạng muối khác nhau làm
thay đổi t nh chất lý hóa của dƣợc chất, thay đổi tốc độ hòa tan, thay đổi mức độ giải
phóng và sinh khả dụng và có thể ảnh hƣởng đến độ ổn định và tuổi thọ của chế phẩm
[6].
b) Thay đổi pH
Khi sử dụng các tá dƣợc để điều chỉnh pH trong c ng thức bào chế, dƣợc chất t
tan có thể đƣợc ion hóa để chuyển thành dạng dễ tan hơn, cải thiện độ tan và tốc độ
hòa tan. Biến đổi pH cũng có thể tạo ra vùng micro pH xung quanh thuốc làm tăng độ
tan bão hòa của dƣợc chất và dễ hấp thu hơn [65].
1.1.7.

Các biện pháp khác

a) Đồng kết tinh
Đồng kết tinh tức là tinh thể nguyên liệu chứa ít nhất 2 hợp chất khác nhau [64],
gồm dƣợc chất kết tinh với thành phần kh ng gây độc khác và có thể liên kết hydro
với nhau tạo thành tinh thể ổn định. Khác với dạng muối, ở dạng đồng kết tinh kh ng
xảy ra sự chuyển proton giữa dƣợc chất và chất tạo đồng kết tinh. Trong nhiều trƣờng
hợp, dƣợc chất và chất tạo đồng kết tinh có liên kết hydro để tạo đồng kết tinh bền
vững [36], [59]. Có thể lựa chọn dạng đồng kết tinh này áp dụng cho các dƣợc chất ít
tan kh ng ion hóa đƣợc ở pH sinh lý.
b) Đồng dung m i
Đồng dung m i là hỗn hợp gồm nƣớc và một hay nhiều dung m i có thể trộn lẫn
đƣợc với nƣớc đƣợc sử dụng để tăng độ tan của dƣợc chất t tan có thể cao gấp 500 lần
[9], [52]. Phƣơng pháp này dựa trên cơ sở lý thuyết tốc độ hòa tan tăng khi chất tan và
dung m i có độ phân cực tƣơng tự nhau [59]. Th ng thƣờng các dung m i chứa nhóm

9

hydroxyl nhƣ ethanol, propylen glycol, glycerol và poly(ethylenglycol) thƣờng hay
đƣợc sử dụng trong các dạng thuốc uống dung dịch, tuy nhiên phƣơng pháp này dễ bị
kết tủa trở lại từ hệ đồng dung m i nên thƣờng kết hợp với các phƣơng pháp điều
chỉnh pH và tăng độ tan khác.
Nhƣ vậy, có rất nhiều biện pháp làm tăng độ tan của dƣợc chất t tan trong nƣớc
theo nhiều cơ chế khác nhau. Những phƣơng pháp này có thể sử dụng một mình hoặc
kết hợp với các phƣơng pháp khác nhằm giải quyết một số vấn đề liên quan đến dƣợc
chất t tan trong nƣớc. Hiểu rõ đặc t nh hóa lý của dƣợc chất và phạm vi áp dụng của
mỗi phƣơng pháp để lựa chọn phƣơng pháp th ch hợp đối với các dƣợc chất ít tan. Xét
trên phƣơng diện kỹ thuật và thiết bị sử dụng để tăng độ tan thì các biện pháp biến đổi
về vật lý là đơn giản và dễ triển khai hơn cả. Trong đó, phƣơng pháp chế tạo HPTR
với nhiều ƣu điểm nổi trội nhƣ: làm giảm k ch thƣớc tiểu phân, tăng khả năng thấm
ƣớt m i trƣờng hòa tan và t tốn năng lƣợng chế tạo nên là một trong những lựa chọn
hàng đầu để cải tiến độ tan và tốc độ hòa tan của nhiều dƣợc chất trong hơn 50 năm
qua.
1.2. Hệ phân tán rắn
1.2.1.

Khái niệm

Hệ phân tán rắn đƣợc nghiên cứu đầu tiên vào năm 1961 bởi Sekiguchi và Obi,
đến năm 1971 Chiou và Riegelman định nghĩa: “Hệ phân tán rắn là hệ phân tán một
hay nhiều dƣợc chất trong chất mang rắn đƣợc chế tạo bằng phƣơng pháp đun chảy,
dung m i hay đun chảy - dung môi” [21]. Cho đến nay HPTR đƣợc xem là hệ chứa
chất rắn t tan đƣợc hòa tan hay phân tán trong một hỗn hợp chất mang trơ thân nƣớc.
Cốt thân nƣớc và dƣợc chất có thể ở dạng kết tinh hay v định hình. Dựa vào cách sắp
xếp của các thành phần này hay dựa trên cấu trúc hóa lý, HPTR có thể là [23]:
 Một hỗn hợp eutecti đơn giản.

 Một dung dịch rắn có dƣợc chất đƣợc phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang.
 Dƣợc chất tồn tại kết tủa v định hình trong chất mang kết tinh.
 Có cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn.
 Phức hợp giữa dƣợc chất và chất mang.
 Sự kết hợp của các loại trên.

10


1.2.2.

Ƣu, nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn

a) Ƣu điểm:
 Giảm k ch thƣớc tiểu phân dƣợc chất rắn t tan,
 Cải thiện t nh thấm m i trƣờng của dƣợc chất rắn t tan,
 Tăng độ xốp của khối tiểu phân dƣợc chất rắn,
 Dƣợc chất chuyển sang dạng v định hình.
Do đó HPTR cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan của dƣợc chất t tan, làm tăng độ
hòa tan (giải phóng) dƣợc chất, tăng t nh thấm qua màng sinh học, do đó tăng sinh khả
dụng [5], [23], [69].
b) Nhƣợc điểm:
HPTR có bề mặt xốp, không ổn định sau khi chế tạo dễ chuyển từ trạng thái v
định hình về kết tinh làm giảm độ hòa tan.
1.2.3.

Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn

a) Yêu cầu đối với chất mang
Các chất mang trong HPTR có đặc điểm chung là dễ tan trong nƣớc, có nhiệt độ

nóng chảy tƣơng đối thấp, kh ng bị phân hủy ở nhiệt độ cao, bền vững về mặt nhiệt
động học, dễ tan trong dung m i hữu cơ, dễ loại dung m i ngay cả khi dung dịch có độ
nhớt cao. Đồng thời, hoạt chất trong HPTR chậm bị tái kết tinh/ kết tụ nhờ tƣơng tác
phân tử và cản trở kh ng gian trong hệ chất mang. Dƣợc chất trong HPTR có thể đƣợc
phân tán ở dạng phân tử riêng biệt, tiểu phân v định hình hoặc tiểu phân kết tinh,
trong khi chất mang có thể ở trạng thái kết tinh hoặc v định hình.
b) Một số chất mang sử dụng trong đề tài
 Polyethylen glycol
Các PEG với khối lƣợng phân tử khác nhau nhƣ PEG 4000, PEG 6000, PEG
8000 đƣợc dùng rất phổ biến làm chất mang trong HPTR của nhiều dƣợc chất t tan
nhƣ indomethacin, triamteren, ibuprofen, piroxicam... Do PEG có nhiệt độ nóng chảy
thấp (<650C), lại dễ tan trong nhiều dung m i hữu cơ nên th ch hợp để điều chế HPTR
bằng phƣơng pháp đun chảy. Ngoài ra các PEG còn có khả năng hòa tan đƣợc nhiều
dƣợc chất tạo ra dung dịch rắn.
 Polyvinyl pyrolidon (PVP)

11


Có nhiều loại PVP khác nhau đƣợc dùng th ng dụng trong sản xuất dƣợc phẩm
nhƣ PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90 với chỉ số K biểu thị khối lƣợng phân tử
trung bình của PVP. Các PVP có điểm chảy cao (2750C) và bị phân hủy ở nhiệt độ
này, nhƣng PVP lại dễ tan trong nƣớc và nhiều dung m i hữu cơ khác nên thƣờng hay
đƣợc dùng làm chất mang trong HPTR bào chế bằng phƣơng pháp dung m i. PVP có
khả năng hòa tan đƣợc nhiều dƣợc chất tạo thành dung dịch rắn. Nhƣợc điểm của PVP
là rất háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR. Một số dƣợc chất sử dụng PVP làm chất mang
trong HPTR nhƣ: artemisinin [5], ketoprofen [81], andrographolid [14].
 Beta cyclodextrin
Beta cyclodextrin là các phân tử vòng có nguồn gốc tinh bột đƣợc m tả đầu tiên
vào năm 1891 bởi Villiers [39], với một số tên thƣơng mại nhƣ cyclomylose, cyclomalto hoặc Schardinger dextrin… Phân tử β-CD là oligosaccarid gồm 7 đơn vị αDglucopyranose đƣợc liên kết bởi liên kết α-1,4-glycosid. Tùy vào số lƣợng các đơn vị

đƣờng mà có các loại cyclodextrin khác nhau (α-CD có 6 đơn vị đƣờng, β-CD có 7
đơn vị đƣờng và γ-CD có 8 đơn vị đƣờng [22]). Ngày nay, ngƣời ta đã tổng hợp đƣợc
nhiều dẫn chất khác nhau của cyclodextrin có những thuộc t nh lý hóa và sinh học tốt
hơn nhƣ các dẫn chất ethyl, methyl, hydroxypropyl, glycosylcyclodextrin…[25].
Cấu trúc của phân tử β-CD: do sự hình thành cấu tạo ghế của các đơn vị
glucopyranose nên phân tử β-CD có hình dạng giống nhƣ một khối rỗng chóp cụt và
khoảng kh ng gian ở giữa hình chóp đó là trung tâm thân dầu với mật độ điện tử cao,
phần bên ngoài là các nhóm hydroxyl của các đơn vị đƣờng trong cấu trúc bậc 1 và 2.
Phân tử cyclodextrin có phần bên ngoài thân nƣớc, phần lõi thân dầu nên có thể liên
kết với hợp chất t tan trong nƣớc theo kiểu liên kết cộng hợp kh ng đồng hóa trị để
tạo dạng phức hợp dƣợc chất - cyclodextrin bền vững. Phức mới hình thành có đặc
t nh thân nƣớc vì vậy cải thiện đƣợc độ tan và tốc độ hòa tan của nhiều dƣợc chất t tan
Độ tan của β-CD trong nƣớc thấp hơn các cyclodextrin khác do sự liên kết mạnh mẽ
của các phân tử β-CD ở trạng thái tinh thể và trong phân tử β-CD hình thành liên kết
hydro nội phân tử giữa các nhóm hydroxyl bậc 2, ch nh điều này làm giảm số lƣợng
các nhóm hydroxyl có khả năng hình thành các liên kết hydro với các phân tử nƣớc

12


xung quanh. Do đó độ tan của β-CD giới hạn nên phức chất của β-CD có độ tan giới
hạn dẫn đến sự kết tủa của phức β-CD rắn từ nƣớc và các hệ thống có nƣớc khác [40].
Cơ chế tạo phức: đặc trƣng quan trọng nhất của β-CD là có khả năng tạo thành
phức chất lồng vào nhau ở trạng thái dung dịch và rắn (loại chủ thể - khách thể) với
một phạm vi rất rộng của các chất thân dầu dạng rắn, lỏng, kh bằng hiện tƣợng tạo
phức phân tử, phức đƣợc hình thành do có sự phù hợp giữa k ch thƣớc phân tử khách
và lỗ hổng của vòng β-CD. Không có liên kết cộng hóa trị hay liên kết mới nào đƣợc
hình thành trong quá trình tạo phức [40]. Cho tới nay, có nhiều nghiên cứu sử dụng βCD là chất mang để bào chế HPTR cải thiện độ tan và độ hòa tan của một số dƣợc chất
t tan nhƣ: sylimarin [27], domperidon [68], celecoxib [57]…
1.2.4.

Phƣơng pháp chế tạo
Dựa vào t nh chất vật lý, hóa học của dƣợc chất và chất mang, các HPTR có thể

đƣợc điều chế bằng một trong các phƣơng pháp sau [5], [23], [69]:
a) Phƣơng pháp gia nhiệt
 Phạm vi áp dụng: phƣơng pháp này áp dụng khi dƣợc chất bền với nhiệt, chất mang
có điểm chảy thấp, v dụ nhƣ PEG, urea.
 Hiện nay có 2 phƣơng pháp gia nhiệt tạo HPTR là đun chảy và đùn nóng chảy.
 Tiến hành:
+ Dƣợc chất đƣợc hòa tan hoặc phân tán vào chất mang đã đƣợc làm lỏng bởi nhiệt;
+ Sau đó làm lạnh đột ngột để tạo hệ chất rắn;
+ Phân chia tới k ch thƣớc xác định.
b) Phƣơng pháp dung m i
 Điều kiện áp dụng:
+ Dƣợc chất kém bền với nhiệt, đồng tan hoặc kh ng đồng tan với chất mang.
+ Chất mang có điểm chảy cao, v dụ nhƣ PVP, polysaccarid.
+ Dung m i: có khả năng hòa tan cao, t độc, kh ng dễ cháy.
 Tiến hành:
+ Dƣợc chất và chất mang đƣợc hòa tan vào lƣợng tối thiểu dung m i trơ hoặc hỗn
hợp dung m i trơ.
+ Sau đó bốc hơi dung m i;

13


+ Làm khô (bằng tủ sấy chân kh ng, đ ng kh , phun sấy, phun đ ng kh ) và phân
chia tới k ch thƣớc xác định.
 Ƣu điểm của phƣơng pháp này: tránh đƣợc sự thủy phân hoặc bay hơi của dƣợc
chất do nhiệt độ cao, hơn nữa có nhiều polyme có nhiệt độ nóng chảy cao không áp

dụng đƣợc phƣơng pháp gia nhiệt nhƣng lại sử dụng đƣợc phƣơng pháp dung m i.
 Nhƣợc điểm: dung m i khó bốc hơi hoàn toàn và có thể ảnh hƣởng đến độ bền của
dƣợc chất.
c) Phƣơng pháp kết hợp dung m i - đun chảy
 Phƣơng pháp này đƣợc áp dụng khi:
+ Dƣợc chất có liều điều trị nhỏ, tan trong dung m i, đồng tan với chất mang hoặc tan
trong chất mang.
+ Chất mang có điểm chảy tƣơng đối thấp, v dụ: PEG
 Tiến hành:
+ Dƣợc chất đƣợc hòa tan vào dung m i trơ;
+ Chất mang đƣợc đun chảy, sau đó phối hợp dƣợc chất vào chất mang;
+ Làm kh (bằng tủ sấy chân kh ng, đ ng kh , phun sấy, phun đ ng kh ) và phân
chia tới k ch thƣớc xác định.
d) Phƣơng pháp nghiền
 Phƣơng pháp này áp dụng khi:
+ Dƣợc chất kh ng tan trong dung m i và chất mang, kh ng bền ở nhiệt độ cao.
+ Chất mang có thể tan trong dung m i.
 Tiến hành:
+ Phối hợp dƣợc chất và chất mang theo nguyên tắc trộn bột,
+ Sau đó thêm một lƣợng nhỏ (tối thiểu) dung m i, nghiền trộn thành khối nhão trong
thiết bị và thời gian phù hợp.
+ Làm kh (bằng tủ sấy chân kh ng, đ ng kh , phun sấy, phun đ ng kh ) và phân
chia tới k ch thƣớc xác định.
1.2.5.

Phƣơng pháp đánh giá

Có nhiều phƣơng pháp đánh giá HPTR [5], [17]:
 Phƣơng pháp phân t ch nhiệt: phân t ch nhiệt vi sai và k nh hiển vi bàn soi nóng.

14