NGHIÊN cứu xây DỰNG QUY TRÌNH TỔNG hợp MAFENID ACETAT từ ALCOL BENZYLIC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

CHU NGỌC KHÁNH

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
TỔNG HỢP MAFENID ACETAT
TỪ ALCOL BENZYLIC

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI-2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

CHU NGỌC KHÁNH

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
TỔNG HỢP MAFENID ACETAT
TỪ ALCOL BENZYLIC
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 60720402

Người hướng dẫn: 1. PGS.TS Nguyễn Đình Luyện
2.ThS Nguyễn Văn Giang

HÀ NỘI-2016


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình thực hiện đề tài tại phòng thực tập tổng hợp hóa
dược trường Đại học Dược Hà Nội tôi đã nhận được sự giúp đỡ, chỉ bảo tận
tình và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất của các thầy cô trong bộ môn Tổng
hợp hóa dược. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến thầy PGS.TS Nguyễn
Đình Luyện, ThS Nguyễn Văn Giang đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và
giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn thầy TS Nguyễn Văn Hải, CN Phan
Tiến Thành đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất về sử dụng máy móc thí
nghiệm, dụng cụ, hóa chất trong phòng thí nghiệm tổng hợp hóa dược cho tôi.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình tôi và cơ quan tôi
đã tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực
hiện luận văn tốt nghiệp.
Hà Nội, ngày 30 tháng 3 năm 2016
Học viên

Chu Ngọc Khánh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................2
1.1

Tổng quan về mafenid acetat ..........................................................................2

1.1.1

Cấu trúc hóa học..........................................................................................2

1.1.2

Tính chất vật lý, hóa học ............................................................................3

1.1.3

Phương pháp định tính và định lượng .........................................................3

1.1.4

Dược động học, tác dụng dược lý và chỉ định ............................................4

1.1.4.1 Dược động học ........................................................................................4
1.1.4.2 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng......................................................4
1.1.4.3 Tác dụng không mong muốn ..................................................................5
1.1.4.4 Chỉ định ...................................................................................................5
1.1.4.5 Liều lượng và cách dùng .........................................................................5
1.1.4.6 Biệt dược .................................................................................................5
1.1.5

Tổng quan các phương pháp tổng hợp mafenid base..................................5

1.1.5.1 Phương pháp tổng hợp qua trung gian N-benzylacetamid của H……….
.Bergeim và W. Braker (1944) ................................................................5
1.1.5.2 Tổng hợp từ p-toluensulfoclorid của Angyal và Jenkin (1950) ..............7
1.1.5.3 Tổng hợp mafenid qua trung gian p-cyanobenzensulfonamid................8
1.1.5.4 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylphthalimid ..........................9
1.1.5.5 Tổng hợp mafenid acetat từ phenylacetamid………………………
1.1.6
1.2

11

Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base ................................................12
Phản ứng Ritter .............................................................................................12

1.2.1

Cơ chế của phản ứng .................................................................................13

1.2.2

Ứng dụng ...................................................................................................13

1.2.3

Ứng dụng phản ứng Ritter trong tổng hợp mafenid ..................................14


1.3

Phản ứng tạo base Schiff ...........................................................................14

CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .........................................................................................................16
2.1

Nguyên liệu và thiết bị. .................................................................................16

2.1.1

Dung môi và hóa chất ...............................................................................16

2.1.2

Thiết bị và dụng cụ ....................................................................................16

2.2

Nội dung nghiên cứu .................................................................................16

2.2.1

Tổng hợp mafenid acetat quy mô thí nghiệm, 100g/mẻ và 500g/mẻ .......17

2.2.2

Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc ..............................................19

2.3

Phương pháp nghiên cứu...............................................................................19

2.2.1

Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết .............................................19

2.2.2

Xác định cấu trúc ......................................................................................20

2.2.3

Định lượng ................................................................................................20

CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ ..................................................21
3.1

Tổng hợp mafenid acetat quy mô phòng thí nghiệm ....................................21

3.1.1

Tổng hợp N-benzylacetamid (2) bằng phản ứng Ritter ............................21

3.1.2

Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3) .........................................24

3.1.3

Tổng hợp p-(aminomethyl)benzensulfonamid (4) ....................................27

3.1.4

Tổng hợp N-benzyliden-p-aminomethylbenzensulfonamid (4A) .............28

3.1.5

Tạo muối mafenid acetat (1) từ chất (4) ..................................................31

3.1.6

Tạo muối mafenid acetat (1) từ chất (4A).................................................32

3.2

Tổng hợp mafenid acetat quy mô 100g/mẻ...................................................34

3.2.1

Tổng hợp N-benzylacetamid (2) ...............................................................34

3.2.2

Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3) .........................................37

3.2.3

Tổng hợp p-(aminomethyl)benzensulfonamid (4) và N-benzyliden-paminomethylbenzensulfonamid (4A) ........................................................39

3.2.4
3.3
3.3.1

Tổng hợp mafenid acetat (1) ....................................................................41
Tổng hợp mafenid acetat quy mô 500g/mẻ...................................................43
Tổng hợp N-benzylacetamid (2) ...............................................................44


3.3.2

Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3) .........................................45

3.3.3

Tổng hợp p-(aminomethyl)benzensulfonamid (4) và N-benzyliden-paminomethylbenzensulfonamid (4A) ......................................................47

3.4.4

Tổng hợp mafenid acetat (1) ....................................................................49

3.4

Kiểm tra độ tinh khiết ...................................................................................52

3.5

Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được ....................................................52

3.5.1

Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) .....................................................53

3.5.2

Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) ...................................................54

3.5.3

Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) ..........54

3.5.4

Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ cacbon (13C-NMR) ......................56
Định lượng mafenid acetat ............................................................................57

3.6

CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................58
4.1

Về phản ửng Ritter ........................................................................................58

4.2

Phản ứng clorosulfo hóa ...............................................................................60

4.3

Các phản ứng khác ........................................................................................62

4.4

Về phổ của các chất.......................................................................................63

4.4.1

Phổ IR........................................................................................................63

4.4.2

Phổ khối (MS) ...........................................................................................64

4.4.3

Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR ...........................65

4.4.3.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) ..............................65
4.4.3.2 Phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR) ............................................66
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ................................. …………………………… 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
13

C-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon nuclear
magnetic resonance)

H-NMR

AcOH
BuOH
CTCT
DM

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear
magnetic resonance)
Acid acetic
n-butanol
Công thức cấu tạo
Dung môi

DMSO
EtOAc
EtOH

Dimethylsulfoxyd
Ethylacetat
Ethanol

g

Gram

h

IR

Giờ
Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)

KLPT

Khối lượng phân tử

MeOH
MeONa

Methanol
Natri methylat

ml
mmol
MS

Mililit
Milimol
Phổ khối lượng (Mass spectroscopy)

Rf

Hệ số lưu giữ (Retention factor)

SKLM

Sắc kí lớp mỏng (Thin layer chromatography)

t0nc

Nhiệt độ nóng chảy

TsOH

Acid p-toluensulfonic

μg

Microgam

1


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1

Danh mục các dung môi và hóa chất

16

Bảng 2.2

Danh mục các thiết bị, dụng cụ

16

Bảng 2.3

Công thức các chất dự kiến tổng hợp được

18

Bảng 3.1

Kết quả khảo sát thời gian phản ứng

22

Bảng 3.2

Kết quả khảo sát tỉ lệ mol alcolbenzylic : acetonitril

23

Bảng 3.3

Kết quả khảo sát tỉ lệ mol alcol benzylic: acid sulfuric

24

Bảng 3.4

Kết quả khảo sát tỉ lệ mol N-benzylacetamid:acid

26

clorosulfuric
Bảng 3.5

Kết quả khảo sát nhiệt độ phản ứng

27

Bảng 3.6

Kết quả khảo sát tỉ lệ mol chất (3): benzaldehyd

29

Bảng 3.7

Kết quả khảo sát tỉ lệ mol chất (4A): acid acetic

33

Bảng 3.8

Kết quả tổng hợp các chất

34

Bảng 3.9

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp N-

37

benzylacetamid (2)
Bảng 3.10

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp N-

38

(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3)
Bảng 3.11

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp chất

40

(4) từ (3) và thu hồi chất (4A) từ nước cái
Bảng 3.12

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp p-

40

(aminomethyl)benzensulfonamid (4)
Bảng 3.13

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình thu hồi chất

41

(4A) từ nước cái

Bảng 3.14

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp

42

mafenid acetat (1) từ chất (4)
Bảng 3.15

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp

43


mafenid acetat (1) từ chất (4A)
Bảng 3.16

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp N-

45

benzylacetamid (2)
Bảng 3.17

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp N-

46

(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3)
Bảng 3.18

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp chất

48

(4) từ chất (3) và thu hồi chất (4A) từ nước cái
Bảng 3.19

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp chất

48

(4) từ chất (3)
Bảng 3.20

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình thu hồi chất

48

(4A) từ nước cái
Bảng 3.21

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp

50

mafenid acetat (1) từ chất (4)
Bảng 3.22

Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp

50

mafenid acetat (1) từ chất (4A)
Bảng 3.23

Rf và t0nc của các chất tổng hợp được

52

Bảng 3.24

Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của các chất 1, 2, 3,
4, 4A
Kết quả phân tích phổ khối lượng của các chất 1, 2, 3,
4, 4A
Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của các chất 1, 2, 3,
4, 4A
Kết quả phân tích phổ 13C-NMR của các chất 1, 2, 3,
4, 4A

53

Bảng 3.25
Bảng 3.26
Bảng 3.27

54
54
56

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang

Sơ đồ 1.1

Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylacetamid

6

Sơ đồ 1.2

Tổng hợp N-benzylacetamid

6

Sơ đồ 1.3

Tổng hợp mafenid từ nguyên liệu p-toluensulfoclorid.

7

Sơ đồ 1.4

Tổng hợp mafenid qua trung gian (11)

8

Sơ đồ 1.5

Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylphthalimid

10

Sơ đồ 1.6

Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid

11

Sơ đồ 1.7

Tổng hợp muối mafenid acetat

12

Sơ đồ 1.8

Cơ chế phản ứng Ritter

13

Sơ đồ 1.9

Cơ chế phản ứng tạo base Schiff

15

Sơ đồ 2.1

Tổng hợp chất (3) từ alcol benzylic

17

Sơ đồ 2.2

Tổng hợp mafenid acetat

18

Sơ đồ 3.1

Tổng hợp N-benzylacetamid (2)

21

Sơ đồ 3.2

Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3)

24

Sơ đồ 3.3

Tổng hợp p-(aminomethyl)benzensulfonamid (4)

27

Sơ đồ 3.4

Tổng hợp chất (4A)

28

Sơ đồ 3.5

Tổng hợp chất (4) và chất (4A)

30

Sơ đồ 3.6

Tổng hợp mafenid acetat (1) từ chất (4)

31

Sơ đồ 3.7

Tổng hợp mafenid acetat (1) từ chất (4A)

32

Sơ đồ 3.8

Kết quả tổng hợp mafenid acetat từ chất (3)

33

Sơ đồ 3.9

Kết quả quy trình tổng hợp (1) quy mô 500g/mẻ

51

Sơ đồ 4.1

Cơ chế phản ứng Ritter của alcol benzylic

58

Sơ đồ 4.2

Cơ chế phản ứng clorosulfo hóa

61

Hình 4.1

Hình ảnh phổ 1H-NMR của (1) trong dung môi D2O

65

Hình 4.2

Cấu trúc của imin 4A

66

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bỏng là một loại chấn thương đối với da hoặc thịt do bị tác động bởi
nhiệt, điện, hoá chất, ma sát hay bức xạ. Những vết bỏng có thể có diện tích
lớn và đây chính là nguyên nhân chính gây tử vong vì các bệnh nhiễm trùng
về sau.
Mafenid acetat là một hoạt chất nhóm sulfonamid có phổ kháng khuẩn
rộng, thường được sử dụng cho các vết thương bỏng có tổn thương toàn bộ
da, là lựa chọn chính trong điều trị và trong phòng ngừa nhiễm trùng của tổn
thương do bỏng. Mafenid acetat có ưu điểm là có thể nhanh chóng hấp thu
qua lớp vảy sừng vì vậy có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn ở bên dưới
lớp vảy sừng và đặc biệt hiệu quả với Clostridia, Pseudomonas aeruginosa
[11,19,30].
Hiện nay trên thế giới có nhiều nghiên cứu để tổng hợp mafenid acetat
từ các nguồn nguyên liệu khác nhau nhưng đa phần các phương pháp đều có
chi phí cao nên giá thành của thuốc cao và đặc biệt tại Việt Nam hiện nay
chưa tự sản xuất được mafenid acetat, toàn bộ thuốc đang sử dụng điều trị và
phòng ngừa nhiễm trùng do bỏng đều phải nhập khẩu.
Vì vậy, để góp phần nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu làm thuốc và
phát triển nền công nghiệp hóa dược nước nhà, chúng tôi thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat từ alcol
benzylic” với mục tiêu sau:
1. Xây dựng được quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 500g/mẻ
từ alcol benzylic.
2. Tinh chế được mafenid acetat đạt tiêu chuẩn về hàm lượng theo
USP38.

1

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về mafenid acetat
1.1.1 Cấu trúc hóa học
Công thức cấu tạo:

Công thức phân tử: C7H10N2O2S.C2H4O2.
Thành phần nguyên tố: C: 43,89%,
O: 25,98%,

H: 5,73%,

N: 11,37%,

S: 13,02%

Khối lượng phân tử: 246,29 đvC [10].
Danh pháp:
 Danh pháp IUPAC: p-(aminomethyl)benzensulfonamid monoacetat
[10].
 Tên khác:
- p-aminosulfonylbenzylamin acetat.
- p-homosulfanilamid acetat.
- Homosulfamin acetat…[10].
 Dạng bào chế:
Mafenid acetat là một sulfonamid không bị bất hoạt bởi acid paminobenzoic.
- Dạng kem: hàm lượng 11,2% [9].
- Băng gạc hỗ trợ: hàm lượng 5% [9].
- Ngoài dạng muối acetat còn dùng với các dạng muối khác như
hydroclorid hay propionat, tuy nhiên hiện nay chủ yếu dùng dưới
dạng muối acetat [19].

2


1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học
 Dạng tinh thể màu trắng [10].
 Nhiệt độ nóng chảy: 164-166oC [32].
 Độ tan: tan tốt trong nước và methanol [32].
 Phổ UV: phổ hấp thụ tử ngoại của mafenid acetat được đo ở nồng
độ 1 mg/ml trong nước và trong methanol. Đỉnh hấp thụ nằm giữa
220-267 nm, là đặc trưng cho vòng thơm có trong cấu trúc [10].


Phổ IR: phổ hồng ngoại của mafenid acetat được đo bằng kỹ thuật
viên nén KBr (0,5%).

1.1.3 Phƣơng pháp định tính và định lƣợng
- Định tính:
+ Đo phổ hấp thụ hồng ngoại và so sánh với mẫu chuẩn.
+ Đo nhiệt độ nóng chảy.
+ Chạy sắc ký lớp mỏng (SKLM): giá trị Rf của mẫu thử tương
ứng với giá trị Rf của mẫu chuẩn [31].
- Định lượng:
+ Bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 267 nm và so sánh
với mẫu chuẩn, hàm lượng mafenid acetat phải đạt từ 98-102% tính
theo sản phẩm khan [31].
Tiến hành: Cân chính xác khoảng 200 mg mafenid acetat, cho
vào một bình định mức thể tích 100 ml, hòa tan và pha loãng bằng nước
đến vạch, lắc đều. Lấy 10 ml dung dịch này vào bình định mức 100 ml có
chứa 1 ml HCl 1N, pha loãng bằng nước đến vạch, lắc đều. Hòa tan một

lượng chính xác của mafenid acetat chuẩn trong dung dịch HCl 0,01N, và
pha loãng với cùng dung môi để có được một dung dịch chuẩn có nồng độ
khoảng 200 µg/ml. Đồng thời xác định độ hấp thụ của cả hai dung dịch
trong các curvet 1 cm tại bước sóng hấp thụ cực đại vào khoảng 267 nm, với

3


một máy quang phổ phù hợp, sử dụng dung dịch HCl 0,01N làm mẫu trắng.
Hàm lượng mafenid acetat có trong mẫu thử tính theo công thức:
KQĐL (%) = (Au / As). (Cs / Cu).100
Trong đó: Cs là nồng độ (µg/ml) của mafenid acetat chuẩn trong dung
dịch chuẩn, Cu là nồng độ (µg/ml) của mafenid acetat trong dung dịch mẫu,
Au và As là độ hấp thụ của dung dịch mafenid acetat và dung dịch chuẩn
tương ứng [31].
1.1.4 Dƣợc động học, tác dụng dƣợc lý và chỉ định
1.1.4.1 Dược động học
Sau khi bôi, mafenid acetat khuếch tán vào máu. Trong khoảng 4 giờ
sau khi bôi (dung dịch 5%) khoảng 80% liều dùng được phân bố đến các mô
bị bỏng. Nồng độ đỉnh đạt sau 2-4 giờ. Sau khi hấp thu, được chuyển thành pcarboxybenzensulfonamid - một chất chuyển hóa ức chế men carbonic
anhydrase yếu và không có hoạt tính kháng khuẩn. Khoảng 97% mafenid
acetat đào thải qua thận trong 24 giờ. Do mafenid và chất chuyển hóa của nó
ức chế men carbonic anhydrase, nên làm tăng đào thải bicarbonat và tăng lưu
giữ ion clorid trong máu, gây toan chuyển hóa, thiếu hụt ammoniac trong
nước tiểu, có thể dẫn đến hiện tượng tăng thông khí [32].
1.1.4.2 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
Mafenid là một sulfonamid, nên nó cũng có các dụng chung của
sulfonamid: ức chế cạnh tranh enzym dihydropteroate synthetase - một enzym
tham gia tổng hợp folat. Do đó ức chế sự nhân lên của vi khuẩn chứ không
tiêu diệt vi khuẩn. Mafenid có tác dụng kháng khuẩn tốt với vết thương bỏng

độ 2 và độ 3. Phổ tác dụng của mafenid khá rộng, bao gồm cả vi khuẩn gram
âm và gram dương, Pseudomonas aeruginosa, nhưng không có tác dụng trên
nấm và virus [10, 24].
1.1.4.3 Tác dụng không mong muốn
 Dị ứng: phát ban, sưng mặt, môi. Da bị nhạt màu, nước tiểu sẫm

4


màu, sốt.
 Đau đầu, đau ngực, khó thở, tim đập nhanh, lo lắng.
 Buồn nôn, nôn, đau bụng, rối loạn tiêu hóa.
 Toan chuyển hóa, tăng clorid máu [25,32].
Lưu ý: Đặc biệt chú ý với bệnh nhân có tiền sử dị ứng với sulfonamid,
bệnh nhân thiếu hụt G6PD, bệnh nhân mắc bệnh về thận, phụ nữ có thai và
đang cho con bú.
1.1.4.4 Chỉ định
Điều trị hoặc ngăn ngừa nhiễm khuẩn ở bệnh nhân bị bỏng nặng [32].
1.1.4.5 Liều lượng và cách dùng
- Dạng bột: Dùng 50 g mafenid acetat hòa tan hoàn toàn vào 1000 ml
nước vô trùng (tốt nhất là lọc qua màng lọc 0,22 micro để vô trùng trước khi
sử dụng), bảo quản chế phẩm ở nhiệt độ phòng và sử dụng trong vòng 48 giờ
ngay sau khi pha chế.
- Dạng kem: chỉ được dùng bôi tại chỗ [32].
- Không được tiêm.
1.1.4.6 Biệt dược
Mafatate (Torii, Japan, 1980), Sulfamylon (Winthrop, US 1949),
Mefamide (Bayer), Napaltan (Withrop, W. Germany, 1969), Sulfamylon
(Winthrop, UK, 1970), Mafylon (Winthrop), Mefamide (Bayer)… [32].
1.1.5 Các phƣơng pháp tổng hợp mafenid base

1.1.5.1 Phương pháp tổng hợp qua trung gian N-benzylacetamid của H.
Bergeim và W. Braker (1944)

5


Sơ đồ 1.1 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylacetamid
Tiến hành phản ứng: Sulfocloro hóa N-benzylacetamid (2) bằng acid
clorosulfonic để tạo ra hợp chất p-acetylhomosulfanilyl clorid. Sau đó dùng
dung dịch ammoniac amid hóa hợp chất acetylhomosulfanilyl clorid, để lạnh,
lọc và kết tinh lại trong ethanol 95% thu được sản phẩm N-(psulfamoylbenzyl)acetamid (3). Thủy phân (3) trong ethanol và dung dịch
acid hydrocloric, đun hồi lưu trong 6 h. Cô cạn và kết tinh lại trong ethanol
95% thu được mafenid dạng muối hydroclorid với hiệu suất 83,6% [2,8].
Chuyển mafenid hydroclorid về dạng mafenid base (4) bằng cách hòa tan
trong nước rồi trung hòa về pH 9 bằng dung dịch ammoniac đặc.

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp N-benzylacetamid
Để có nguyên liệu N-benzylacetamid (2) cho phản ứng tạo mafenid
base, có thể tổng hợp nguyên liệu này bằng phản ứng Ritter từ alcol benzylic
(1A) và acetonitril trong acid sulfuric đặc với hiệu suất khá cao [2,12], hoặc
theo phương pháp chiếu xạ của XiaN-Tao-Meng, XiN-Li-Zhai từ nguyên liệu
benzaldehyd oxim (1B) [22]. Theo phương pháp này thì đầu tiên benzaldehyd
oxim (1B) được khử hóa về benzylamin bằng bột kẽm trong acid acetic kết
hợp chiếu xạ siêu âm để giảm kích thước hạt và kích hoạt bề mặt hạt kẽm, sau

6


đó cho phản ứng với anhydrid acetic tạo thành N-benzylacetamid (2).
Quy trình tổng hợp mafenid base qua trung gian N-benzylacetamid

được thực hiện khá đơn giản và ít giai đoạn. Tuy nhiên do nhóm bảo vệ acetyl
nhỏ và ít cản trở không gian nên khi thực hiện phản ứng sulfocloro hóa có thể
sinh sản phẩm phụ ortho, ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng.
1.1.5.2 Tổng hợp từ p-toluensulfoclorid của Angyal và Jenkin (1950)

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp mafenid từ nguyên liệu p-toluensulfoclorid.
Tiến hành phản ứng: Cloro hóa p-toluensulfonylclorid (5) bằng khí
clor ở 160oC trong 10h, thu được p-cloromethylbenzensulfonylclorid (6). Sau
đó amin hóa (6) bằng dung dịch ammoniac đặc trong alcol thu được pcloromethylbenzensulfonamid (7). Cho (7) phản ứng với hexamin trong
cloroform để tạo muối hexamin bậc 4 (8) rồi thủy phân bằng đun hồi lưu với
acid hydrocloric trong ethanol thu được muối mafenid hydroclorid, đưa về
dạng base (4) bằng dung dịch ammoniac [6].
Với phương pháp tạo mafenid base từ p-toluensulfonylclorid, giai đoạn
đầu hiệu suất phản ứng thấp (23%), các giai đoạn sau hiệu suất phản ứng cao
tuy nhiên giai đoạn tạo muối hexamin có nhược điểm là cần thời gian phản
ứng kéo dài (9 ngày) nên phương pháp này không hiệu quả kinh tế.

7


1.1.5.3 Tổng hợp mafenid qua trung gian p-cyanobenzensulfonamid
E. Miller và các cộng sự (1940) đã tổng hợp trực tiếp mafenid từ pcyanobenzensulfonamid (11) bằng phản ứng khử, dùng khí hydro với xúc tác
Pd/C trong dung môi ethanol và acid hydrocloric. Sản phẩm thu được ở dạng
muối hydroclorid, trung hòa về pH 9 bằng dung dịch ammoniac đặc thu được
mafenid base (4) [23].

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp mafenid base qua trung gian (11)
Năm 1949, K. Ishifuku và H. Sakurai cũng điều chế mafenid qua trung
gian p-cyanobenzensulfonamid (11) như sau: acid p-sulfamoylbenzoic (9) pha
trong PCl5 được cho vào bình phản ứng trong sự có mặt của POCl3 hoặc PCl5,

đun nóng dưới 200oC đến khi POCl3 không thoát ra nữa, sản phẩm thu được
rửa

bằng

nước

và

kết

tinh

lại

trong

benzen

thu

được

p-

cyanobenzensulfoclorid (10). Sau đó amid hóa bằng dung dich ammoniac đặc
thu được p-cyanobenzensulfonamid (11). Khử nhóm cyano về aminomethyl
bằng khử điện hóa cho mafenid base (4) với hiệu suất 56,4% [13].

8

Năm 2006, S. Lateef và cộng sự cũng thực hiện khử điện hóa pcyanobenzensulfonamid (11) với catod Ni Raney, anod platin và tác nhân khử
là khí hydro, được thực hiện trong bình điện phân không có vách ngăn, dung
dịch bao gồm 10 mmol nitril trong 40 ml MeOH khan có chứa 0,1 mol
MeONa và 1 g Ni Raney mới sinh xúc tác, O2 và N2 được sục liên tục trong
vòng 15-20 phút. Sau đó tiến hành điện phân dung dịch với mật độ dòng điện
không đổi là 10mA/cm2.Cho bốc hơi dung môi và phần còn lại được xử lý với
dung dịch HCl 10%, chiết lấy lớp nước với diethyl ether. Dịch thu được mang
kiềm hóa với NaOH và tiếp tục chiết liên tục 3 lần với diethyl ether, mỗi lần
25ml diethyl ether. Lấy lớp hữu cơ và làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung
môi sẽ thu được sulfonamid.
Phương pháp này có lợi thế là phản ứng diễn ra đơn giản và cho hiệu
suất cao (85%) khi thực hiện ở điều kiện lý tưởng nhiệt độ 45oC và mật độ
dòng điện là 10 mA/cm2. Tuy nhiên điều kiện nghiên cứu của phương pháp
này khá phức tạp khi cần thực hiện trong bình điện phân không vách ngăn,
cần có xúc tác Ni Raney mới sinh. Nếu không có chất xúc tác, hiệu suất của
các quá trình tổng hợp thấp, chỉ đạt khoảng 15-20% [18].
1.1.5.4 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylphthalimid
Phương pháp này đã được tiến hành bởi T.N. Nikulina và các cộng sự:

9


Sơ đồ 1.5 Tổng hợp mafenid qua trung gian N-benzylphthalimid
N-benzylphthalimid (16) được tổng hợp từ benzylclorid (15) và
phthalimid (14) bằng phản ứng Gabriel [20]. Sau đó sulfocloro hóa chất (16)
bằng acid clorosulfonic ở nhiệt độ dưới 40oC thu được sản phẩm (17), kết tinh
lại trong benzen cho tinh thể không màu. Amid hóa chất (17) bằng dung dịch
ammoniac 20% thu được sản phẩm (18). Thủy phân imid (18) bằng đun nóng

với N2H4.H2O trong ethanol thu được mafenid base (4) kết tinh dưới dạng tinh
thể trắng, hình kim [26].

Năm 1950, Kusami và Masao cải tiến phản ứng thủy phân imid (18), sử

10


dụng acid hydroclorid bốc khói, đun nóng ở 200oC trong 1 h, dùng nước để
kết tủa và loại đi acid phthalic, dịch lọc cất kiệt và sản phẩm được kết tinh lại
trong dimethylether thu được mafenid hydroclorid .
Phương pháp này tuy có nhiều giai đoạn nhưng nhóm thế cồng kềnh
nên hạn chế được phản ứng thế vào vị trí ortho-.
1.1.5.5. Tổng hợp mafenid acetat từ phenylacetamid

Sơ đồ 1.6. Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid
Tiến hành thoái phân Hoffman phenylacetamid (19) bằng natri

hypoclorid trong methanol tạo ra methyl benzylcarbamat (20). Sulfocloro hóa
và amid hóa (20) thu được methyl (p-sulfamoylbenzyl)carbamat (21). Thủy
phân hợp chất trên trong dung dịch natri hydroxid 42%, sau đó đưa về pH 9
thu được mafenid base. Do imin (4A) ít tan trong nước nên tác giả sử dụng
benzaldehyd để tinh chế mafenid. Cho mafenid base phản ứng với
benzaldehyd thu được (4A), đem thủy phân (4A) bằng acid acetic ta thu được
mafenid acetat [26].
Ưu điểm của phương pháp này so với các phương pháp khác là cho
hiệu suất khá cao (94%).

11

1.1.6 Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp muối mafenid acetat
Tiến hành phản ứng: Hòa tan một phần khối lượng mafenid base (4)
vào 4 phần khối lượng ethanol 95%, thêm từ từ 0,34 phần khối lượng acid
acetic băng rồi đun hồi lưu 30 phút. Sau đó để lạnh, lọc và rửa bằng
isopropanol lạnh, làm khô ở 65oC dưới áp suất giảm, thu được 1,3 phần khối
lượng mafenid acetat (1) dưới dạng tinh thể trắng (hiệu suất 90% ) [25].
Ngoài ra, mafenid acetat được tổng hợp từ imin (4A) theo phương pháp
của Nikulima với hiệu suất 87,4%.
1.2 Phản ứng Ritter
Phản ứng Ritter được đưa ra lần đầu bởi John J. Ritter và các cộng sự
vào năm 1948 như một phương pháp mới để tổng hợp amid, xảy ra giữa nitril
và alken với sự có mặt của acid sulfuric [28].
Ưu điểm của phản ứng Ritter là ổn định và cho hiệu suất phản ứng cao
dù thực hiện ở quy mô nhỏ hay quy mô công nghiệp. Tuy nhiên phản ứng này
có nhược điểm là cần acid đặc làm chất xúc tác nên gây ăn mòn thiết bị và
nguy hiểm cho môi trường. Hiện nay nhược điểm này đang được nghiên cứu
cải thiện với các phương pháp tạo carbocation thân thiện hơn, ví dụ phương
pháp chuyển dịch điện tử dựa vào sự nhạy cảm quang học [19], hiện tượng
quang phân [17].

12


1.2.1 Cơ chế của phản ứng
Ritter đã minh họa cho cơ chế này qua phản ứng của isobuten và
acetonitril trong acid sulfuric như sơ đồ sau [16, 26, 28]

Sơ đồ 1.8 Cơ chế phản ứng Ritter
1.2.2 Ứng dụng
Phản ứng Ritter được ứng dụng với các hợp chất như alkan, alkadien,
alicyclic, spiro alcol, alkyl clorid, glycol, aldehyd, clorohydrin, Nmethyloamid, ether, acid carboxylic, ester, ceton, cetoxim.
Nguồn nitril cũng rất phong phú, không những là acid hydrocyanic,
nitril no mà các cyanohydrin, acid cyano và ester của chúng, các nitril thế
cũng được sử dụng. Các hợp chất khác chứa nhóm nitril ái nhân như biure,
cyanogen, 1-cyano formamid, dicyanodiamid và các phức hợp cyano vô cơ
cũng được sử dụng thành công.
Một ứng dụng quan trọng khác của phản ứng Ritter đó là tổng hợp
polyamid và hợp chất dị vòng. Polyamid được tạo nên từ alkadien hoặc glycol
và dinitril. Hợp chất dị vòng được tạo nên từ nguyên liệu vừa có nhóm cyano
thế, vừa có nhóm chức dễ dàng tạo được carbocation trong môi trường acid
mạnh [16].

13


1.2.3 Ứng dụng phản ứng Ritter trong tổng hợp mafenid
Như đã trình bày ở phần 1.1.5, có rất nhiều phương pháp tổng hợp
mafenid từ các nguồn nguyên liệu khác nhau đã được nghiên cứu, trong đó
phản ứng Ritter có những ưu điểm nổi trội hơn cả. Vì vậy chúng tôi tiến hành
nghiên cứu tổng hợp mafenid đi từ nguồn nguyên liệu rẻ tiền là alcol benzylic
qua trung gian N-benzylacetamid theo sơ đồ như sau:

1.3

Phản ứng tạo base Schiff
Năm 1964, Hugo Schiff và cộng sự đã đưa ra một hợp chất mới mà

trong công thức có chứa nhóm azomethin (-HC = N-), được ngưng tụ giữa
aldehyd hoặc ceton với amin bậc 1, xúc tác có thể là acid hoặc base, phản ứng
tạo ra chất trung gian bền là carbinolamin, ông gọi là base Schiff. Chúng
thường là tinh thể rắn, có tính base yếu, trở về dạng ban đầu khi thủy phân
trong môi trường acid. Base Schiff được biết tới là một hợp chất trung gian để
tổng hợp acid amin, tạo phức với các ion kim loại để tạo thành những hợp
chất có hoạt tính sinh học [32].
Cơ chế phản ứng

14


Kết hợp giữa hai cơ chế : cộng hợp ái nhân và tách loại E2, được minh
họa qua sơ đồ phản ứng sau:

Sơ đồ 1.9 Cơ chế phản ứng tạo base Schiff

15