Khả năng tương tác giữa bài thuốc pt5 và meloxicam trên thực nghiệm

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

BỘ Y TẾ

KHẢ NĂNG TƯƠNG TÁC
GIỮA BÀI THUỐC PT5
VÀ MELOXICAM TRÊN
THỰC NGHIỆM

Luận văn Thạc sĩ:
Y học cổ truyền


2

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT
ADR: Phản ứng có hại của thuốc
AUC: Diện tích dưới đường cong.
BN : Bệnh nhân
COX: Cyclooxygenase.
CSDL

: Cơ sở dữ liệu

CXK : Cơ xương khớp
Cyt : Cytochrom oxidase.
CYP : Cytochrom P450

DĐVN IV : Dược điển Việt Nam IV
DL : Dược liệu
Dmax

: Liều tối đa thuốc có thể đi qua đầu kim mà
không có súc vật thử nghiệm nào chết (Dose
maximum)

IMAO

: Inhibitor Monoamine Oxidase.

INR : International Normalized Radio.
LD50

: Liều tối thiểu làm chết ½ số súc vật thí nghiệm
(Lethal dose 50).

NC : Nghiên cứu
NSAID

: Non Steroid Anti-inflammatory Drug (Thuốc chống viêm
không steroid)

PL

: Phụ lục

p.o : Thuốc sử dụng đường uống (per os)

3

SD : Độ lệch chuẩn
SKLM

: Sắc kí lớp mỏng

TT : Thuốc thử
TTYT
Vd

: Trung tâm y tế

: Thể tích phân bố

YHCT

: Y học cổ truyền

YHHĐ

: Y học hiện đại


4

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ--------------------------------------------------------1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU------------------------------------------4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN----------------------------------------5
1.1.
1.1.1.
1.1.2.
1.1.3.
1.2.
1.2.1.
1.2.2.
1.2.3.
1.2.4.
1.2.5.
1.2.6.
1.2.7.
1.2.8.
1.2.9.
1.2.10.
1.2.11.
1.2.12.
1.2.13.
1.3.
1.3.1.
1.3.2.
1.3.3.
1.3.4.
1.3.5.

Tương tác thuốc--------------------------------------------5
Tương tác thuốc theo YHHĐ-----------------------------5
Tương tác thuốc theo YHCT --------------------------------14
Tương tác thuốc giữa YHHĐ - YHCT-------------------15

Meloxicam ---------------------------------------------------18
Tình hình sử dụng------------------------------------------18
Dược lí và cơ chế tác dụng-------------------------------18
Dược lực học-------------------------------------------------19
Chỉ định-------------------------------------------------------19
Chống chỉ định----------------------------------------------19
Thận trọng---------------------------------------------------20
Thời kì mang thai-------------------------------------------21
Thời kì cho con bú------------------------------------------21
Tác dụng không mong muốn----------------------------21
Cách dùng---------------------------------------------------22
Tương tác thuốc--------------------------------------------23
Tương kị ------------------------------------------------------24
Quá liều và cách xử trí------------------------------------24
Bài thuốc PT5------------------------------------------------24
Xuất xứ -------------------------------------------------------24
Thành phần--------------------------------------------------24
Các công trình nghiên cứu-------------------------------24
Phân tích thành phần bài thuốc------------------------26
Tác dụng dược lí YHHĐ và YHCT của bài thuốc-----39

CHƯƠNG 2: PHƯƠNG TIỆN – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
-------------------------------------------------------------------------41
2.1.
2.1.1.
2.1.2.
2.1.3.
2.1.4.

Phương tiện nghiên cứu----------------------------------41

Dược liệu của bài thuốc PT5-----------------------------41
Hóa chất nghiên cứu--------------------------------------42
Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu-------------------------42
Động vật nghiên cứu--------------------------------------42


5

2.2.
2.2.1.
2.2.2.
2.2.3.
2.2.4.

Phương
Phương
Phương
Phương
Phương

pháp
pháp
pháp
pháp
pháp

nghiên cứu---------------------------------43
kiểm tra chất lượng dược liệu--------43
bào chế và kiểm tra chất lượng cao 47
thử độc tính cấp--------------------------50

đánh giá tác dụng kháng viêm khi phối

2.2.5.

hợp PT5 và Meloxicam------------------------------------52
Phương pháp đánh giá tác dụng giảm đau khi phối hợp

PT5 và Meloxicam------------------------------------------55
2.2.6. Phương pháp đánh giá tác động của thuốc lên niêm
2.2.7.

mạc dạ dày---------------------------------------------------56
Phương pháp xử lí thống kê kết quả nghiên cứu- -56

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU---------------------------58
3.1.
3.1.1.
3.1.2.
3.2.
3.3.
3.3.1.
3.3.2.
3.3.3.
3.4.

Tiêu chuẩn thuốc nghiên cứu---------------------------58
Kết quả định lượng cao PT5-----------------------------58
Kết quả định tính cao PT5 bằng SKLM---------------59
Độc tính cấp-------------------------------------------------60
Tác dụng kháng viêm - giảm đau của cao PT5-----61

Tác dụng kháng viêm cấp--------------------------------61
Tác dụng kháng viêm mạn-------------------------------63
Tác dụng giảm đau-----------------------------------------65
Hiệu quả kháng viêm giảm đau khi phối hợp PT5 và

3.4.1.

Meloxicam----------------------------------------------------67
Hiệu quả kháng viêm cấp khi phối hợp PT5 và

Meloxicam----------------------------------------------------67
3.4.2. Hiệu quả kháng viêm mạn khi khối hợp PT5 và
3.4.3.
3.5.

Meloxicam----------------------------------------------------73
Tác dụng giảm đau phối hợp----------------------------76
Sự thay đổi niêm mạc dạ dày sau 7 ngày dùng thuốc
------------------------------------------------------------------82

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN-------------------------------------------83
4.1.
4.2.

Độc tính và khả năng dung nạp của cao PT5-------83
Tác dụng kháng viêm - giảm đau của bài thuốc PT5

4.2.1.
4.2.2.

------------------------------------------------------------------84
Tác dụng kháng viêm -------------------------------------84
Tác dụng giảm đau-----------------------------------------90


6

4.3.

Hiệu quả kháng viêm giảm đau khi phối hợp PT5 và

Meloxicam
92
4.3.1. Tác dụng kháng viêm khi phối hợp PT5 và Meloxicam
------------------------------------------------------------------93
4.3.2. Tác dụng giảm đau khi điều trị phối hợp PT5 và
4.4.

Meloxicam----------------------------------------------------93
Tác động của thuốc lên niêm mạc dạ dày-----------94

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ------------------------96
5.1. Kết luận--------------------------------------------------------96
5.2. Kiến nghị------------------------------------------------------98
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tương tác thuốc luôn là vấn đề nhận được sự quan tâm của
các chuyên gia y tế trong thực hành lâm sàng và là nguyên nhân
hàng đầu gây ra biến cố bất lợi của thuốc [9], góp phần làm tăng
tỷ lệ tử vong và gánh nặng tài chính đáng kể trên bệnh nhân nội
trú [43]. Theo một khảo sát trên các đơn thuốc ngoại trú tại bệnh
viện Thống Nhất TP.Hồ Chí Minh, trung bình một lần kê đơn phối
hợp 6,29 ± 2,06 thuốc [20] điều này làm tăng nguy cơ tương tác
thuốc, tần suất xuất hiện tương tác thuốc tỉ lệ thuận với số lượng
thuốc người bệnh sử dụng đồng thời, từ 3 – 5% ở người bệnh dùng
vài thuốc đến 20% người bệnh đang dùng 10 – 20 thuốc [9].
Hiện nay, việc sử dụng thuốc có nguồn gốc từ dược liệu để
điều trị bệnh ngày càng được phổ biến, dược liệu được sử dụng
dưới nhiều hình thức khác nhau, như dạng thuốc thang, chè thuốc,
cao thuốc ….và nhiều dạng chế biến hiện đại khác. Điều đó làm
cho khả năng thuốc có nguồn gốc từ dược liệu được sử dụng đồng
thời với một thuốc YHHĐ tăng cao. Một khảo sát tại Mỹ năm 1997
cho thấy có đến 15 triệu người trưởng thành sử dụng dược liệu
đồng thời với thuốc kê đơn [46]. Tình trạng này tiềm tàng nguy cơ
xảy ra tương tác thuốc – thảo dược vốn còn nhiều vấn đề chưa rõ
ràng. Với tình hình phát triển YHCT của nước ta hiện tại; hầu hết
các tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương đều có bệnh viện YHCT;
trên 90% các bệnh viện YHHĐ có khoa YHCT [30], và lượt khám
chữa bệnh bằng YHCT ở TTYT trên tổng số lượt đến khám tại Hà
Tĩnh 16,6%, Thừa Thiên Huế 22,2% và Bình Định 16,1% [34].
Tuổi thọ trung bình của con người được nâng cao đi kèm theo
đó là tăng tỉ lệ các bệnh mạn tính, trong đó bệnh lí cơ xương khớp
chiếm tỉ lệ khá cao, gây nhiều đau đớn cho và tàn phế cho nhiều

8

người. Ở nước ta do điều kiện khí hậu nóng ẩm, điều kiện kinh tế
xã hội nên tần suất mắc bệnh xương khớp lên đến 47,6% số người
trên 60 tuổi; tại bệnh viện Bạch Mai từ năm 1991 – 2000 số bệnh
nhân mắc bệnh CXK đến khám chiếm 4,5% để lại di chứng nặng
nề, giảm khả năng sinh hoạt, lao động, ảnh hưởng đến chất lượng
cuộc sống của bệnh nhân [1][31]. Trong điều trị bệnh lí cơ xương
khớp theo YHHĐ, nhóm thuốc chống viêm không steroid được xếp
vào thuốc điều trị triệu chứng [31]; thuốc có hiệu quả tốt trong
việc kháng viêm, giảm đau cho bệnh nhân nhưng mặt khác nó
cũng gây ra nhiều tác dụng phụ [8] và chiếm tỉ lệ không nhỏ trong
các báo cáo về tương tác thuốc theo như một nghiên cứu tại bệnh
viện Thanh Nhàn [16]; ngoài ra NSAID cũng được ghi nhận nhiều
tương tác thuốc với các loại thảo dược [49]. Trong các loại NSAID
hiện nay, Meloxicam được sử dụng rộng rãi, chiếm 43% trên tổng
số bệnh nhân được điều trị bằng NSAID tại bệnh viện YHCT Đồng
Nai năm 2013 [38] và 51% trên tổng số bệnh nhân điều trị bệnh cơ
xương khớp tại bệnh viện điều dưỡng và phục hồi chức năng Thái
Nguyên [32].
YHCT với các phương pháp như uống thuốc, châm cứu, xoa
bóp, bấm huyệt.....cũng có nhiều thành công trong điều trị và hỗ
trợ bệnh nhân cơ xương khớp [4]; vì vậy, bệnh lí CXK là nhóm bệnh
đang sử dụng các phương pháp điều trị bằng YHCT có tỉ lệ cao,
chiếm 28,4% số bệnh nhân đến khám và điều trị ở các tỉnh phía
Bắc [30]. Riêng tại bệnh viện YHCT Đồng Nai, tỉ lệ bệnh nhân đang
được điều trị phối hợp giữa YHHĐ và YHCT chiếm 61% trong năm
2013 [38]. Thuốc YHCT với nhiều dược liệu đã và đang được sử
dụng trong nhóm bệnh lí cơ xương khớp nhưng chủ yếu được nhập
khẩu từ Trung Quốc; theo một thống kê từ Cục quản lí dược Việt

Nam mỗi năm nước ta tiêu thụ khoảng 75.000 tấn dược liệu, trong


9

đó dược liệu nhập từ Trung Quốc lên đến 85%. Do đó nhu cầu
nghiên cứu tạo bằng chứng khoa học trong sử dụng và phát triển
nguồn dược liệu trong nước trở nên thiết yếu [6]. Bài thuốc PT5
gồm các vị thuốc nam phổ biến, dễ tìm và theo lí luận dược lí
YHHĐ và YHCT bài thuốc phù hợp sử dụng cho bệnh cơ xương khớp
[10][33], có nhiều nghiên cứu khoa học chứng minh bài thuốc này
có tác dụng kháng viêm giảm đau trên thực nghiệm [13] và hiệu
quả đối với bệnh nhân thoái hóa khớp gối, viêm khớp dạng thấp,
các bệnh viêm do thấp khác, [2],[3] ; đã được khuyến cáo sử dụng
điều trị cho các bệnh như thoái hóa khớp [1],[11]. Ngoài ra, trong
thực tế lâm sàng bài thuốc được sử dụng kết hợp với Meloxicam
nhưng chưa có nghiên cứu ghi nhận hiệu quả của việc phối hợp
này.
Nhằm mục đích củng cố bằng chứng khoa học cho bài thuốc
PT5 để tăng cường sử dụng bài thuốc PT5 nói riêng và nguồn thuốc
nam nói chung trong điều trị bệnh lí cơ xương khớp bằng YHCT.
Đồng thời bắt kịp xu hướng kết hợp YHCT – YHHĐ trong điều trị và
nhu cầu sử dụng YHCT của bệnh nhân, chúng tôi tiến hành nghiên
cứu “Khả năng tương tác giữa Meloxicam và bài thuốc PT5 trên
thực nghiệm” để trả lời cho câu hỏi “ Việc kết hợp hai loại
thuốc trên mang lại hiệu quả kháng viêm giảm đau và tác
dụng phụ trên dạ dày như thế nào trên thực nghiệm ?”


10

MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU
 Mục tiêu chung
•

Đánh giá tương tác giữa Bài thuốc PT5 và Meloxicam trên
thực nghiệm
 Mục tiêu cụ thể

•

Đánh giá kết quả tương tác giữa hai thuốc trên tác dụng

kháng viêm cấp.
• Đánh giá kết quả tương tác giữa hai thuốc trên tác dụng
kháng viêm mạn.
• Đánh giá kết quả tương tác giữa hai thuốc trên tác dụng
giảm số cơn đau quặn.
• Đánh giá tác động của thuốc lên niêm mạc dạ dày


11

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.
Tương tác thuốc
1.1.1. Tương tác thuốc theo YHHĐ
1.1.1.1.
Khái niệm

Tương tác thuốc là phản ứng của một thuốc với một tác nhân
thứ hai như: Thuốc, thực phẩm, hóa chất khác. Phản ứng đó có thể
xảy ra khi tiếp xúc với cơ thể hay hoàn toàn bên ngoài cơ thể khi
bào chế, bảo quản, thử nghiệm hay chế biến thuốc. Như vậy,
tương tác thuốc có thể ở nhiều dạng khác nhau, như tương tác


12

thuốc – thuốc, tương tác thuốc – thức ăn, thuốc – đồ uống, thuốc –
thảo dược …[9][26].
Kết quả của tương tác thuốc là làm thay đổi tác dụng của
thuốc ở mức độ khác nhau, có thể tăng hoặc giảm tác dụng của
thuốc, thậm chí gây độc hoặc mất hiệu lực điều trị [9],[26].
1.1.1.2.

Dịch tễ
Trên thực tế lâm sàng hiện nay, tình trạng bệnh nhân đa

bệnh lí, đa triệu chứng ngày càng nhiều nên người thầy thuốc phải
phối hợp điều trị nhiều loại thuốc, với mong muốn tăng tác dụng
điều trị, giảm nhanh các triệu chứng cũng như giảm tác dụng phụ
của thuốc nhưng điều này cũng mang đến một thách thức lớn là
làm tăng nguy cơ gây phản ứng có hại do tương tác thuốc.
Theo một khảo sát trên các đơn thuốc ngoại trú tại bệnh viện
Thống Nhất TP.Hồ Chí Minh, trung bình một lần kê đơn phối hợp
6,29 ± 2,06 thuốc, ít nhất là 2 thuốc nhiều nhất là 15 thuốc [20]
[39]. Và việc sử dụng phối hợp nhiều loại thuốc làm cho tỷ lệ phản
ứng có hại (ADR) khi kết hợp nhiều loại thuốc tăng theo cấp số

nhân. Ước tính tần suất tương tác thuốc trong lâm sàng khoảng 3 –
5% ở số người bệnh dùng vài loại thuốc và tới 20% ở người bệnh
đang dùng 10 – 20 loại thuốc [26].
Theo một nghiên cứu tại Việt Nam tỉ lệ tương tác thuốc xuất
hiện trong báo cáo ADR tự nguyện được gởi về Cục quản lí dược từ
năm 2008 – 2009 và Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và
Theo dõi phản ứng có hại của thuốc năm 2010 là 37,1%. Báo cáo
có tương tác chiếm tỷ lệ tăng dần từ báo cáo có 2 thuốc lên báo
cáo có 6 thuốc, tỷ lệ phần trăm báo cáo xuất hiện tương tác trong
báo cáo có 5 thuốc là cao nhất 56,99%, báo cáo có 6 thuốc là
49,77% [25].


13

1.1.1.3.

Phân loại

Hiện nay có hai cách phân loại tương tác thuốc, phân loại theo
kết quả và phân loại theo cơ chế tác động [9][18].
 Theo kết quả tương tác

Tương tác có lợi, tương tác có hại và tương tác vừa lợi vừa hại.
 Theo cơ chế tác động của thuốc

Tương tác dược động học và dược lực học
1.1.1.4.
Cơ chế tương tác thuốc
 Tương tác dược động học [9]

Là các tương tác ảnh hưởng lẫn nhau thông qua các quá trình
hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ vì thế nó không mang
tính đặc hiệu.
Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường. Sau khi được
hấp thu để phát huy tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ
thể sẽ tìm mọi cách để thải trừ.
Trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, tích lũy và đào
thải, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới.
Có ba giai đoạn chính:
•

Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận (uống, tiêm dưới da, tiêm

•

bắp, đặt trực tràng ….) được chuyển vào đại tuần hoàn.
Phân bố: Trong máu thuốc được kết hợp với protein - huyết
tương, phần không kết hợp sẽ chuyển vào các mô, rồi gắn với

thụ thể đặc hiệu, vào vị trí đích và phát huy hoạt tính.
• Chuyển hóa và đào thải: Thuốc được chuyển hóa, chất
chuyển hóa sẽ được đào thải qua thận, qua mật hoặc các cơ
quan khác.
Trong mỗi giai đoạn trên trong cơ thể con người, các thuốc sẽ
gặp nhau và tương tác lẫn nhau, để cho kết quả lâm sàng có lợi
hoặc có hại.
-

Thay đổi sự hấp thu của thuốc

14

Sự tương tác thuốc có thể làm thay đổi tốc độ hấp thu hay
thay đổi số lượng thuốc được hấp thu.
Do thay đổi độ pH của dạ dày và ruột: Sự hấp thu qua màng
ruột chủ yếu theo cách khuếch tán thụ động nên đòi hỏi thuốc
phải tan trong lipid và không ion hóavì vậy sự hấp thu của thuốc
phụ thuộc vào hằng số pKa của thuốc và pH của dạ dày – ruột. Sự
thay đổi pH của dạ dày – ruột do các thuốc dùng kèm hay do thức
ăn hoặc nước uống dùng để uống thuốc có thể ảnh hưởng đến hấp
thu của thuốc.
Tương tác do tạo phức giữa các thuốc phối hợp: Than hoạt có
tính hấp phụ nên được dùng để giải độc các chất độc ở ruột. Vì thế
than hoạt hấp phụ những thuốc dùng đồng thời làm giảm sinh khả
dụng của những thuốc này.
Tetracyclin tạo phức rất khó hấp thu với các ion kim loại hóa trị 2
và 3 (Ca2+, Al3+, Fe2+ và Fe3+), làm giảm tác dụng kháng khuẩn của
tetracyclin. Các ion này có trong sản phẩm từ sữa nên tránh dùng
chung tetracyclin với các sản phẩm từ sữa.
Tương tác do thay đổi nhu động đường tiêu hóa: Hầu hết các
thuốc được hấp thu chủ yếu ở phần trên ruột non, do đó thuốc nào
làm thay độ tốc độ làm rỗng đạ dày đều ảnh hưởng đến sự hấp thu
thuốc. Ví dụ, propanthelin gây chậm sự làm rỗng dạ dày nên làm
giảm hấp thu paracetamol, còn metoclopramid thì có tác dụng
ngược lại.
Sự giảm hấp thu do thuốc: Neomycin gây hội chứng giảm hấp
thu tương tự như bệnh Sprue không nhiệt đới, nên làm rối loạn hấp
thu của thuốc khác.

-

Thay đổi quá trình phân phối
Do gắn vào protein huyết tương: Protein huyết tương được

xem như kho dự trữ thuốc vì bổ sung dạng thuốc tự do có hoạt tính


15

trong tuần hoàn. Sự gắn giữa thuốc – protein có tính thuận nghịch,
các thuốc có ái lực cao với protein huyết tương sẽ đẩy thuốc có ai
lực thấp ra khỏi protein huyết tương. Sự tương tác này chỉ có ý
nghĩa khi thuốc bị đẩy có Vd thấp.
Các dạng thay đổi phân phối khác: Quinidin làm tăng nồng độ
digoxin huyết do đẩy digoxin ra khỏi mô.
Thuốc lợi tiểu làm giảm thể tích dịch cơ thể nên tăng nồng độ
aminoglycosid huyết gây độc tai.
-

Thay đổi quá trình chuyển hóa
Cảm ứng và ức chế enzym: Các chất gây cảm ứng hoặc ức chế

enzym gan sẽ làm thay đổi sinh khả dụng của các thuốc dùng
chung nên ảnh hưởng đến tác dụng của các thuốc này, đặc biệt là
thuốc có hệ số ly trích ở gan nhỏ (E < 0,3) rất nhạy cảm với cảm
ứng hoặc ức chế enzym gan.
Hệ Cyt P450 là một gia đình gồm nhiều isoenzym, trong đó
đồng dạng CYP P2D6 và CYP P3A4 chuyển hóa hầu hết các thuốc
(90%). CYP P2D6 có tính đa hình di truyền, trong đó dân số được

chia thành hai nhóm, nhóm đa số đều chuyển hóa nhanh, nhóm
còn lại bị chuyển hóa chậm, chính nhóm chuyển hóa chậm mới
cần giảm liều hơn nhóm chuyển hóa nhanh bởi vì nó mất hoạt tính
chậm hơn. Điều đó cho thấy sự thay đổi về đáp ứng với thuốc do
khác biệt về chuyển hóa, cơ người biểu hiện độc tính có người thì
không dù dùng cùng liều.
Thay đổi lưu lượng máu qua gan: Đối với các thuốc có tỷ lệ ly
trích cao, tức là thuốc bị chuyển hóa qua gan lần đầu cao thì tốc
độ loại trừ các thuốc này không dựa vào các tiến trình trong gan
mà phụ thuộc vào tốc độ vận chuyển từ máu tới gan. Ví dụ,
cimetidin làm giảm lưu lượng máu qua gan nên làm tăng sinh khả
dụng của propranolol.


16

Thay đổi quá trình đào thải: Ngoại trừ thuốc mê đường hô hấp,
đa số thuốc được đào thải qua mật hoặc qua nước tiểu. Các thuốc
có phân tử nhỏ được lọc qua cầu thận (nước, muối và một số
thuốc), các thuốc có phân tử lớn được vận chuyển hoạt động qua
ống thận. Ngoài ra ở ống thận còn có quá trình tái hấp thu thụ
động thuốc. Vậy các thuốc làm thay đổi sự đào thải các thuốc ở
thận thông qua thay đổi pH, hệ thống vận chuyển hoạt động ở ống
thận và lưu lượng máu đến thận.
Tương tác thông qua sự thay đổi pH nước tiểu: Màng tế bào
chỉ cho thuốc dạng không ion hóa đi qua bằng cách khuếch tán
qua lớp lipid. Vì vậy, sự thay đổi pH nước tiểu sẽ làm tăng tỉ lệ
thuốc ion hóa sẽ làm tăng đào thải thuốc qua thận. Ý nghĩa lâm
sàng của sự tương tác này không lớn mặc dù có một số lượng lớn
thuốc là acid yếu hoặc base yếu nhưng hầu hết các thuốc này bị

chuyển hóa ở gan thành các hợp chất mất hoạt tính và chỉ có một
ít thuốc đào thải nguyên vẹn. Trong trường hợp quá liều cũng áp
dụng cách thay đổi pH nước tiểu để giải độc một số thuốc.
Tương tác thông qua thay đổi lưu lượng thận: Lưu lượng thận
được kiểm soát một phần do sản xuất prostaglandin. Vì vậy các
thuốc ức chế sản xuất prostaglandin sẽ làm giảm đào thải thuốc
dùng kèm.
Tương tác do thay đổi bài tiết chủ động qua ống thận: Các
thuốc sử dụng cùng hệ thống vận chuyển hoạt động ở ống thận có
thể cạnh tranh lần nhau để đào thải.
Tương tác do thay đổi bài tiết mật và chu kỳ gan ruột: Một số
thuốc dạng liên hợp tan trong nước bài tiết qua mật thường có chu
kỳ gan ruột nên tác dụng kéo dài. Nếu sử dụng kháng sinh dẫn đến
tiêu diệt hệ vi khuẩn ruột nên các thuốc có chu kỳ gan ruột không
được tái hấp thu rồi đào thải qua phân.


17

 Tương tác dược lực học

Loại tương tác này thường gặp trong sử dụng thuốc, có liên quan
đến sự gắn thuốc vào receptor. Nếu đối nghịch tại receptor tương
tác đó là đối kháng, nếu cùng là chất chủ vận tại receptor thì
tương tác đó là hiệp lực.
-

Tương tác do hiệp lực

Sự cộng lực

a+b→c
1+1→2
Trong đó, a: Hoạt tính bản thể của thuốc A
b: Hoạt tính bản thể thuốc B
c: Hoạt tính bản thể của thuốc A và B
Là sự hiệp lực khi hoạt tính phối hợp của hai dược phẩm bằng
tổng hoạt tính của mỗi dược phẩm khi dùng riêng lẻ. Sự hiệp lực
này xảy ra khi các thuốc tác động trên cùng receptor.
Sự hiệp lực bội tăng: Khi hoạt tính phối hợp của hai dược phẩm
lớn hơn tổng số hoạt tính của mỗi dược phẩm khi dùng riêng lẻ. Sự
hiệp lực này thường do thuốc tác động trên các receptor khác
nhau.
Sự tăng tiềm lực: Một thuốc tự bản thân ít hoặc hoạt tính kém
nhưng nếu dùng chung với thuốc khác, nó làm tăng hoạt tính của
thuốc dùng chung.
Tương tác do đối kháng
Tương tác đó có thể làm giảm hiệu lực của thuốc chịu tác
dụng tương tác.
Tương tác do thay đổi cơ chế vận chuyển thuốc
Có một số thuốc sinh tác động tại receptor adrenergic, khi
dùng chung thuốc khác thì chúng không đến được các receptor
này. Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng ngăn cản sự thu hồi


18

noradrenalin, ức chế bắt giữ clonidin trong thần kinh trung ương
nên ngăn chặn tác dụngtrị tăng huyết áp của clonidin.
Tương tác do rối loạn cân bằng dịch và chất điện giải
Cơ tim tăng nhạy cảm với digitalis do giảm nồng độ K + máu

khi sử dụng chung với thuốc lợi tiểu mất K+ như furosemid.
1.1.1.5.

Hậu quả

Tương tác thuốc bất lợi gây thiệt hại nhiều mặt. Xét về hậu
quả trong điều trị, tương tác thuốc có thể làm giảm hiệu quả điều
trị, không cải thiện triệu chứng lâm sàng hay gây ra những phản
ứng có hại, độc tính trên bệnh nhân. Nghiêm trọng hơn, tương tác
thuốc có thể gây ra các tai biến nguy hiểm thậm chí có thể gây tử
vong cho bệnh nhân. Ước tính có khoảng 2,8% biến cố có hại ở
bệnh nhân nằm viện gây ra bởi tương tác thuốc. Ngoài ra Bác sỹ,
các cơ sở y tế cũng phải đối diện với trách nhiệm y khoa nếu hiệu
quả điều trị thấp hoặc một tương tác thuốc bất lợi cho bệnh nhân
được chứng minh trên toa thuốc. Xét về hậu quả kinh tế, một bệnh
nhân bị tương tác thuốc phải nằm viện dài ngày hơn và tốn nhiều
chi phí điều trị hơn. Nghành công nghiệp dược phẩm cũng chịu
nhiều thiệt hại nếu một thuốc được chứng minh gây ra những
tương tác bất lợi.
1.1.1.6.

Yếu tố nguy cơ

Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng: Số lượng thuốc bệnh nhân
sử dụng càng nhiều thì tỷ lệ gặp phải tương tác thuốc bất lợi càng
tăng.
Số bác sỹ kê toa: Nếu bệnh nhân được điều trị bởi nhiều bác
sỹ cùng lúc, mỗi bác sỹ có thể không nắm đầy đủ thông tin về
những thuốc bệnh nhân đang sử dụng. Điều này có thể dẫn đến
những tương tác thuốc nghiêm trọng không thể kiểm soát được.

19

Yếu tố di truyền: Yếu tố di truyền quyết định tốc độ chuyển
hóa của enzym. Các bệnh nhân có cơ địa chuyển hóa chậm có
nguy cơ cao bị tương tác thuốc do lượng thuốc bị tích lại trong có
thể hơn các bệnh nhân có tốc độ chuyển hóa nhanh.
Tình trạng bệnh lí: Một số tình trạng bệnh lí của bệnh nhân
làm tăng nguy cơ xảy ra tương tác thuốc: bệnh tim mạch (loạn
nhịp, suy tim sung huyết), đái tháo đường, động kinh, bệnh lí
đường tiêu hóa (loét đường tiêu hóa, chúng khó tiêu), bệnh về gan,
tăng lipid máu, suy chức năng tuyến giáp, bệnh HIV, nhiễm nấm,
bệnh tâm thần, suy giảm chức năng thận, bệnh hô hấp (hen, bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính). Nhiều bệnh đòi hỏi bệnh nhân phải sử
dụng nhiều thuốc để đạt được hiệu quả điều trị. Một số bệnh lý
khác bắt buộc phải điều trị bằng những thuốc có khoảng điều trị
hẹp.
Đối tượng bệnh nhân đặc biệt: Người lớn tuổi có nguy cơ tương
tác thuốc cao hơn, do bệnh nhân cao tuổi thường mắc bệnh mạn
tính hoặc mắc kèm nhiều bệnh, làm cho phải sử dụng nhiều thuốc
cùng lúc ngoài ra ở nhóm đối tượng này có nhiều thay đổi chức
năng sinh lý do quá trình lão hóa.
Phụ nữ có nguy cơ bị tương tác thuốc cao hơn nam giới.
Bệnh nhân béo phì hay suy dinh dưỡng thường có thay đổi
mức chuyển hóa của các enzym nên đối tượng này nhạy cảm hơn
và dễ bị ảnh hưởng bởi tương tác thuốc hơn.
Những đối tượng có nguy cơ cao nhất là nhóm bệnh nhân
bệnh nặng, bệnh nhân mắc bệnh tự miễn, hay bệnh nhân ghép cơ
quan.

Thuốc có khoảng điều trị hẹp:


20

Các

thuốc

thường

gặp

là:

Kháng

sinh

aminoglycosid,

cyslosporin, digoxin, những thuốc điều trị HIV, thuốc chống đông,
thuốc điều trị loạn nhịp, thuốc điều trị động kinh và thuốc điều trị
đái tháo đường.
Liều dùng và tính chất dược động học của thuốc : Nhiều tương
tác thuốc xảy ra phụ thộc vào nồng độ của thuốc trong máu, do
đó, liều dùng và tính chất dược động lực học của thuốc quyết định
xảy ra tương tác và hậu quả của tương tác đó.
1.1.1.7.

Ý nghĩa lâm sàng

Nhờ có sự tương tác thuốc nên trên lâm sàng thầy thuốc phối
hợp thuốc với mục đích:
•
•
•
•

Làm tăng tác dụng của thuốc chính
Làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị
Giải độc
Làm giảm sự quen thuốc và kháng thuốc
Tuy nhiên tương tác thuốc cũng có thể gây nên hậu quả trên

bệnh nhân ở nhiều mức độ khác nhau, từ mức nhẹ không cần can
thiệp đến mức nặng như bệnh mắc kèm hay tử vong. Tương tác
thuốc có ý nghĩa lâm sàng là tương tác làm thay đổi tác dụng điều
trị hay độc tính của thuốc, cần phải có những can thiệp y khoa
hoặc chỉnh liều. Do đó, theo kết quả nghiên cứu in vitro hoặc in
vivo một tương tác có thể xảy ra nhưng chưa chắc tương tác đó có
ý nghĩa trên lâm sàng. Các yếu tố quan trọng để đánh giá ý nghĩa
lâm sàng của một tương tác là : Mức độ nghiêm trọng của tương
tác, phạm vi điều trị của thuốc và khả năng kết hợp hai thuốc trên
lâm sàng.
Đối với những thuốc có khoảng điều trị hẹp, một thay đổi nhỏ
về nồng độ cũng có thể gây ra một tác động lớn trên lâm sàng.
Ngược lại, một thuốc có khoảng điều trị rộng, việc nồng độ tăng

21

lên gấp đôi hoặc gấp ba cũng không để lại hậu quả trên lâm sàng.
Vì vậy, hậu quả tương tác và hiệu quả điều trị quyết định ý nghĩa
lâm sàng của một tương tác thuốc.
1.1.1.8.

Kiểm soát

Tương tác thuốc ảnh hưởng đến việc đáp ứng điều trị của bệnh
nhân. Nhiệm vụ của người bác sỹ là phải biết được trong đơn thuốc
của người bệnh nhân liệu có xảy ra tương tác, tương tác đó có
nghiêm trọng không và cách kiểm soát các tương tác.
Phát hiện tương tác: Với số lượng thuốc ngày càng nhiều,
thông tin thuốc được cập nhật liên tục, vì vậy để kiểm soát hết các
tương tác là điều khó khăn nên bác sỹ cần đến những cơ sở dữ liệu
(CSDL) để tra cứu. Trên nhu cầu đó nhiều CSDL chuyên về tra cứu
tương tác thuốc được ra đời.
1.1.1.9.

Khuyến cáo

Cho dù tất cả các hạn chế của những tài liệu tra cứu tương tác
thuốc được giải quyết thì quan trọng nhất, trong việc kiểm soát
tương tác thuốc, vẫn là quyết định của bác sỹ. Kiến thức chuyên
môn và kinh nghiệm trên lâm sàng sẽ giúp bác sỹ đưa ra những
biện pháp can thiệp hợp lý cho bệnh nhân, dựa trên những cảnh
báo được đưa ra bởi các CSDL, phần mềm hỗ trợ kê đơn hay bảng
cảnh báo tương tác thuốc. Dưới đây là một số khuyến cáo chung
để kiểm soát tương tác thuốc một cách hiệu quả trên bệnh nhân:

Ghi nhớ kiến thức cơ bản về tương tác thuốc.
Đánh giá nguy cơ (tuổi, thay đổi sinh lý, tình trạng bệnh lý,
uống rượu, hút thuốc, chế độ ăn, yếu tố thuộc về môi trường) trên
từng đối tượng bệnh nhân cụ thể.
Sử dụng CSDL tra cứu tương tác thuốc như một công cụ tra
cứu, tham khảo nên tìm kiếm thông tin từ nhiều nguồn khác nhau.


22

Ghi nhớ và thường xuyên cập nhật danh sách những thuốc dễ
có khả năng gây tương tác như những chất cảm ứng hay ức chế
enzym, cũng như những thuốc có khoảng điều trị hẹp.
Hỏi bệnh nhân về tất cả những thuốc bệnh nhân đang sử dụng
bao gồm cả thuốc có nguồn gốc dược liệu – dược cổ truyển, thực
phẩm chức năng trước khi kê đơn.Điều đây là vô cùng quan trọng
vì nhiều bệnh nhân nghĩ rằng thực phẩm chức năng có tác dụng
“nhẹ”, không tương tác với những thuốc thông thường hay thực
phẩm chức năng không gây ra những phản ứng có hại vì chúng có
nguồn gốc tự nhiên hay đơn giản họ nghĩ rằng thực phẩm chức
năng không phải là thuốc
Sử dụng một thuốc thay thế không gây tương tác.
Nếu thuốc thay thế không sẵn có, nên uống thuốc khác có khả
năng gây tương tác thấp hơn hoặc được chuyển hóa theo một con
đường khác.
Nếu hai thuốc tương tác buộc phải sử dụng đồng thời, sử dụng
những phương pháp để giảm thiểu tương tác như thay đổi dạng
bào chế, thời gian uống thuốc hợp lý, hiệu chỉnh liều.
Theo dõi bệnh nhân nếu tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
có nguy cơ xảy ra trên bệnh nhân.

Theo dõi biến đổi bất thường trên bệnh nhân và tìm hiểu
nguyên nhân xem có phải bắt nguồn từ tương tác thuốc hay
không. Chú ý, việc bắt đầu hoặc ngừng sử dụng một thuốc có thể
làm xuất hiện những thay đổi này.
Hướng dẫn cho bác sỹ và bệnh nhân về nguy cơ xảy ra tương
tác và các biểu hiện, triệu chứng có thể xuất hiện nếu tương tác
xảy ra.
1.1.2.

Tương tác thuốc theo YHCT [28]


23

Trong sử dụng thuốc YHCT, do diễn biến bệnh tật thường phức
tạp và thay đổi với biểu hiện hội chứng hư hay thực là đồng thời,
hàn nhiệt xen kẽ nên khi điều trị những triệu chứng khác nhau với
chỉ một loại thuốc trở nên khó khăn. Vì vậy, cần phải có sự phối
hợp hai vị thuốc trở lên theo yêu cầu điều trị, nó là cơ sở cho việc
tạo thành các bài thuốc trên lâm sàng. Phối ngũ một mặt là để
phát huy hiệu lực chữa bệnh, hạn chế tác dụng xấu của các vị
thuốc, mặt khác để thích ứng với những chứng hậu bao gồm nhiều
triệu chứng phức tạp trong quá trình bệnh tật.
Thường có các loại hình phối ngũ sau đây
Tương tu: Hai loại thuốc có tác dụng tương tự nhau khi phối
ngũ sẽ làm tăng tác dụng chữa bệnh (tác dụng hiệp đồng).
Tương sử: Khi một vị thuốc có tác dụng chính phối ngũ với
một vị thuốc có tác dụng bổ trợ thì vị thuốc phối hợp làm nâng cao
hiệu quả chữa bệnh của vị thuốc chính.
Hai phép tương tu và tương sử là hai cách phối ngũ thông dụng

nhất trong điều trị nhằm tăng hiệu quả điều trị của thuốc.
Tương úy: Khi hai vị thuốc phối hợp với nhau, vị này có tác
dụng chế ngự tính xấu của vị kia.
Tương sát: Vị thuốc có độc dùng chung với vị thuốc khác để
tiêu trừ độc tính và làm cho vị thuốc trở nên không độc.
Tương úy và tương sát là hai loại phối ngũ đối với thuốc có độc
tính.


24

Tương ố: Hai vị thuốc có tính vị khác nhau khi dùng phối hợp
sẽ làm giảm hoặc làm mất hiệu lực của nhau.
Tương phản: Một số ít thuốc khi phối ngũ sẽ gây tác dụng
độc thêm.
Tương ố và tương phản nói lên sự cấm kỵ trong khi uống thuốc.
Dùng đơn độc một vị thuốc mà có tác dụng như Độc sâm
thang.
Bảy loại phối ngũ này Y học cổ truyền gọi là thất tình hòa
hợp.
Ngoài việc cẩn thận trong phối các dược liệu với nhau, một số
thuốc và thức ăn có ảnh hưởng lẫn nhau khi dùng chung. Vì vậy,
cần có những kiêng kỵ khi uống thuốc để phát huy tác dụng của
thuốc.
1.1.3.

Tương tác giữa thuốc YHHĐ và thuốc YHCT
Trong những năm gần đây việc sử dụng phối hợp thuốc YHCT

với các thuốc YHHĐ với mong muốn tăng hiệu quả điều trị ngày

càng phổ biến. Nhưng việc phối hợp thuốc YHCT và YHHĐ vẫn còn
nhiều hạn chế trong nhận thức của cả bác sĩ lẫn bệnh nhân, việc
chủ quan trong quan điểm uống thuốc YHCT dẫn đến bệnh nhân tự
ý sử dụng đi kèm nó với một thuốc có kê toa mà không có sự
hướng dẫn của bác sĩ điều trị. Điều này làm tăng tần suất tương
tác giữa các thuốc YHHĐ và YHCT.
Bài thuốc YHCT là hỗn hợp nhiều thành phần dược liệu, mỗi
dược liệu lại có nhiều thành phần hoạt chất khác nhau. Các hoạt
chất này có hoạt tính rõ ràng và có rất nhiều khả năng tương tác
với nhau. Đồng thời khi sử dụng chung nó với một loại thuốc YHHĐ
với hoạt chất được tổng hợp và hoạt tính mạnh thì tiềm tàng nguy
cơ cao tương tác thuốc giữa chúng [46]. Cho tới nay, các nhà
nghiên cứu chủ yếu đề cập tới vai trò của hệ thống enzym CYP 450


25

và protein vận chuyển thuốc trong tương tác thuốc – dược liệu
theo cơ chế dược động học. Đối với cơ chế tương tác dược lực học,
tương tác thuốc – dược liệu khó phân loại chặt chẽ [46],[47].
Tương tác này có thể có lợi như làm tăng tác dụng điều trị, giảm
tác phụ nhưng nó cũng có thể gây ra nhiều tác dụng có hại cho
bệnh nhân. Có rất nhiều thuốc YHCT khi dùng chung với các thuốc
YHHĐ làm tăng hoặc giảm tác dụng của nhau, hay có thể sinh ra
độc tố gây nhiều tác dụng phụ nguy hiểm.
Một số tương tác giữa thuốc YHHĐ và thuốc YHCT đã được
nghiên cứu, theo thống kê của Dược sĩ Hoàng Nguyễn Kim Thoa
năm 2013 [37]:
Bảng 1.1. Một số tương tác giữa thuốc YHHĐ và YHCT
ST

T
1

2

Dược liệu

Kết quả chính

Actaea
racemosa
L.
(Black
cohosh)
Alium sativum
L. (Tỏi)

Ý kiến trái chiều: Ưc chế CYP 2D6, không ảnh
hưởng (đều dùng debrisoquin làm cơ chất của CYP
2D6)
Paracetamol (ý kiến khác nhau): Tăng AUC đáng
kể, giảm AUC không đáng kể. Tác dụng tổng thể
không đáng kể.
- Giảm Cp của saquinavir, giảm tác dụng
saquinavir nhưng không ảnh hưởng đáng kể tới
dược động của ritonavir.
- Ý kiến trái chiều trên ảnh hưởng tới chức năng
tiểu cầu và đông máu:
+ Thay đổi INR ở bệnh nhân đang điều trị ổn định
bằng warfarin, tăng tác dụng warfarin, aspirin.

+ Không thay đổi dược động và dược lực của
warfarin, không dẫn tới nguy cơ chảy máu nghiêm
trọng.
- Hạ đường huyết khi dùng đồng thời clopropamid
(báo cáo ca) nhưng chưa đủ thông tin đánh giá
mối liên hệ nhân quả.
- Ức chế tác dụng của thuốc tránh thai.
- Dược động học:
+ Không ảnh hưởng đáng kể tới dược động của các
thuốc chuyển hoá qua CYP3A4, 1A2, 2D6
+ Ý kiến trái chiều đối với CYP 2E1: Ức chế, không
ảnh hưởng