Nghiên cứu tổng hợp meloxicam từ natri saccarinat

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ HỒNG QUÂN
MSV: 1101418

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
MELOXICAM
TỪ NATRI SACCARINAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ HỒNG QUÂN
MSV: 1101418

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
MELOXICAM
TỪ NATRI SACCARINAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
Th.S Nguyễn Văn Giang
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp dược
Trường đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI – 2016

LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian làm việc khẩn trương được sự giúp đỡ tận tình của các thầy
cô giáo, gia đình cùng bạn bè, tôi đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứu
tổng hợp meloxicam từ natri saccarinat”.
Với tất cả sự kính trọng, trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy
giáo ThS. Nguyễn Văn Giang đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và tạo mọi điều kiện
giúp đỡ tôi nghiên cứu thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược, TS. Nguyễn Văn Hải và CN. Phan Tiến Thành
của Phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược - Bộ môn Công nghiệp Dược đã hướng
dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa
luận vừa qua.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả thầy, cô thuộc Bộ môn Công nghiệp
Dược, cũng như các thầy, cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này và đã dạy bảo tôi tận tình trong
suốt năm năm học.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình tôi, đặc biệt là bố mẹ tôi
và lời cảm ơn chân thành đến bạn bè tôi, là nguồn động lực không thể thiếu, luôn bên
tôi giúp đỡ tôi suốt thời gian đi học và trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt
nghiệp.

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2016
Sinh viên
Ngô Hồng Quân


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................2
1.

2.

KHÁI QUÁT CHUNG VỀ MELOXICAM .............................................................2
1.1.

Cấu trúc hóa học ...................................................................................2

1.2.

Định tính ................................................................................................2

1.3.

Định lượng .............................................................................................2

1.4.

Đặc điểm dược lý, dược động học ........................................................3

PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MELOXICAM ........................................................5
2.1.

Tổng hợp methyl-1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazolin -2-acetat (chất II) .
.................................................................................................................6

2.2.

Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-

methanoat (chất III) ..........................................................................................6
2.3.

Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy -2-methyl-2H-1,2-

benzothiazin-methanoat (chất IV) ...................................................................8
3.

ĐỊNH HƯỚNG TỔNG HỢP MELOXICAM ........................................................13

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................14
1.

NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ NGHIÊN CỨU...................14
1.1.

Nguyên liệu, dung môi và hóa chất ....................................................14

1.2.

Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu ..................................15

2.

NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ........................................................................15

3.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............................................................16
3.1.

Xác định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng ........................16

3.2.

Các phương pháp tinh chế các sản phẩm tạo thành ........................16


3.3.

Phương pháp xác định cấu trúc .........................................................17

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................18
1.

THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ ...............................................................18
1.1.

Tổng hợp methyl cloroacetat (VI) .....................................................18

1.2.

Tổng hợp methyl-1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazolin -2-acetat (II) .....18

1.3.

Tổng hợp natri methylat.....................................................................20

1.4.

Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-

methanoat (III). ...............................................................................................20
1.5.

Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-

benzothiazin- methanoat (IV) ........................................................................22

2.

3.

1.6.

Tổng hợp 2-amino-5-methylthiazol (V).............................................22

1.7.

Tổng hợp meloxicam ...........................................................................23

XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC SẢN PHẨM .......................................................25
2.1.

Phổ khối (MS) ......................................................................................25

2.2.

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .................................................25

2.3.

Phổ IR của meloxicam ........................................................................29

BÀN LUẬN ..................................................................................................29
3.1.

Bàn luận về các phản ứng hóa học ....................................................29

3.2.

Bàn luận về kết quả phân tích phổ ....................................................33

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................36
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
13

C-NMR

Carbon-13-Nuclear magnetic resonance spectroscopy
(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon)

1

H-NMR

Proton Nuclear magnetic resonance spectroscopy
(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)

COX-2

Cyclooxygenase-2

DMF

N,N-dimethylformamide

DMS

Dimethyl sulfat

DMSO

Dimethyl sulfoxid

IR

Infrared spectroscopy
( Phổ hồng ngoại)

MeOD

Methanol dùng trong đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân

MS

Mass spectroscopy
(Phổ khối lượng phân tử )

NSAIDs

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Rf

Retention factor
(Hệ số lưu giữ )

δ

Độ dịch chuyển hóa học (ppm)

THF

Tetrahydrofuran

PG

Prostagladin


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu ........................................................14
Bảng 2.2. Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu ..........................................15
Bảng 3. 1. Tỉ lệ tác nhân ảnh hưởng tới phản ứng N-alkyl hóa ...............................19
Bảng 3. 2. Tỉ lệ tác nhân ảnh hưởng tới phản ứng tổng hợp chất III .......................21
Bảng 3. 3. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp meloxicam..................................24
Bảng 3. 4. Kết quả phân tích phổ khối (Dung môi: Methanol) ................................25
Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ (1H-NMR).....................................25
Bảng 3. 6. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ (13C-NMR) ..................................27
Bảng 3. 7. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại IR của meloxicam.............................29


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo meloxicam .....................................................................2
Hình 1. 2. Cơ chế tác dụng của meloxicam ................................................................3
Hình 1.3. Sơ đồ chung quy trình tổng hợp meloxicam................................................5
Hình 1.4. Sơ đồ tổng hợp chất IVa từ chất IIa ............................................................8
Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp thiazol từ thioure................................................................9
Hình 1. 6. Sơ đồ phản ứng tổng hợp thiazol từ α-halo ceton ....................................10
Hình 1. 7. Sơ đồ tổng hợp meloxicam từ ethyl ester .................................................11
Hình 2. 1. Phương pháp tổng hợp meloxicam ..........................................................16
Hình 3.1. Phản ứng tổng hợp methyl cloroacetat .....................................................18
Hình 3. 2. Phản ứng tổng hợp chất II .......................................................................18
Hình 3. 3. Phản ứng tổng hợp natri methylat ...........................................................20
Hình 3. 4. Phản ứng tổng hợp trung gian benzothiazin ............................................20
Hình 3. 5. Phản ứng tổng hợp chất IV ......................................................................22
Hình 3.6. Phản ứng tổng hợp thiazol từ thioure .......................................................23
Hình 3. 7. Phản ứng tổng hợp meloxicam ................................................................24
Hình 3. 8. Cơ chế phản ứng alkyl hóa saccarin........................................................30
Hình 3. 9. Cơ chế phản ứng tổng hợp benzothiazin ..................................................30
Hình 3. 10. Cơ chế phản ứng tổng hợp IV ................................................................31

Hình 3. 11. Cơ chế phản ứng tổng hợp thiazol (chất V) ...........................................32
Hình 3. 12. Cơ chế phản ứng amid hóa tạo meloxicam ............................................32
Hình 3. 13. Sản phẩm phụ sinh ra trong phản ứng amid hóa ...................................33


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, các bệnh về cơ xương khớp đang là một vấn đề cần được quan tâm,
đặc biệt là các bệnh viêm khớp, thoái hóa xương khớp. Có hàng trăm triệu người bị
viêm khớp trên toàn thế giới, và cứ 5 người trên 18 tuổi thì có 1 người bị. Đây là
những con số đáng báo động vì các bệnh về xương khớp một trong những nguyên
nhân lớn nhất dẫn đến tật nguyền [25]. Ở Việt Nam, dân số đang có dấu hiệu già hóa
và tỉ lệ người mắc các bệnh xương khớp cũng đang tăng dần.
Việc điều trị cho bệnh nhân mắc các bệnh xương khớp là cần thiết và cấp bách để
tránh các hậu quả trầm trọng như tàn phế, mất khả năng lao động. Sử dụng các thuốc
giảm đau chống viêm (NSAIDs) là một chỉ định gần như bắt buộc trong phác đồ điều
trị dành cho các bệnh nhân viêm cơ xương khớp. Trong đó, meloxicam được biết đến
như một NSAIDs có nhiều ưu điểm so với các thuốc khác trong cùng nhóm với sinh
khả dụng cao và ít tác dụng phụ [7]. Tuy nhiên, hiện nay ở Việt Nam, meloxicam chủ
yếu được nhập khẩu từ nước ngoài và cũng chưa có nghiên cứu nào tiến hành tổng
hợp meloxicam.
Do vậy, để góp phần nghiên cứu quy trình tổng hợp, chúng tôi thực hiện đề
tài: “Nghiên cứu tổng hợp meloxicam từ natri saccarinat” với mục tiêu tổng hợp
được meloxicam từ nguyên liệu natri saccarinat.


2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.

Khái quát chung về meloxicam

1.1. Cấu trúc hóa học
 Công thức hóa học: C14H13N3O4S2

Hình 1.1. Công thức cấu tạo meloxicam
 Tên khoa học: 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-dioxo1,2-benzothiazine-3-carboxamide
 Khối lượng phân tử: 351,40 đvC.
 Thành phần nguyên tố: C 47,85%; H 3,73%; N 11,96%; O 18,21%; S 18,25%
 Cảm quan: bột màu vàng nhạt.
 Độ tan: 7,15mg/L nước [1], khó tan trong aceton, tan trong dimethylformamid,
rất khó tan trong ethanol 96% và methanol.
 Nhiệt độ nóng chảy: bị phân hủy ở 254°C [16].
1.2. Định tính
 Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu của
meloxicam chuẩn.
 Phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch chế phẩm 0,0015% trong methanol ở dải sóng
từ 240 nm đến 450 nm cho một cực đại hấp thụ tại bước sóng 354 nm. Độ hấp
thụ ở bước sóng 354 nm khoảng 0,8 [1].
1.3. Định lượng
Hoà tan 0,25 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 50 mL acid acetic khan và 5 mL
acid formic khan. Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 M, xác định điểm tương


3

đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế.1mL dung dịch acid percloric 0,1 M
tương đương với 35,14 mg C14H13N3O4S2 [1].

1.4. Đặc điểm dược lý, dược động học
1.4.1. Đặc điểm dược động học
Sau khi uống, meloxicam có sinh khả dụng trung bình là 89%. Nồng độ trong
huyết tương tỉ lệ với liều dùng: sau khi uống 7,5 mg và 15 mg, nồng độ trung bình
trong huyết tương được ghi nhận tương ứng từ 0,4 đến 1 mg/L và từ 0,8 đén 2 mg/L.
Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương, chủ yếu là albumin (99%) [19]. Thể
tích phân phối thấp, trung bình là 11 L và dao động từ 30-40% giữa các bệnh nhân.
Thể tích phân phối tăng nếu bệnh nhân bị suy thận nặng. Meloxicam bị chuyển hóa
mạnh, nhất là bị oxy hóa ở gốc methyl của nhân thiazolyl. Thuốc được thải trừ một
nửa qua nước tiểu và một nửa qua phân. Tỉ lệ sản phẩm không bị biến đổi được bài
tiết chiếm 3% so với liều dùng. Thời gian bán thải trung bình là 20 giờ. Độ thanh thải
ở huyết tương trung bình là 8 mL/phút và giảm ở người lớn tuổi [27].
1.4.2. Đặc điểm dược lý
 Cơ chế tác dụng:

Hình 1. 2. Cơ chế tác dụng của meloxicam
Meloxicam là một NSAIDs thuộc nhóm oxicam, có khả năng ức chế sinh tổng
hợp prostaglandin – chất trung gian gây viêm, đặc biệt là ức chế tại vị trí viêm hơn là


4

ở niêm mạc và dạ dày. Đặc tính này là do thuốc ức chế ưu tiên đối với COX-2. Cơ
chế được thể hiện trong Hình 1.2
Do vậy, meloxicam hạn chế được các tác động xấu lên đường tiêu hóa, tác dụng
không mong muốn điển hình của NSAIDs - giúp cho thuốc có những ưu điểm vượt
trội hơn so với các thuốc khác [7].
 Tác dụng giảm đau: meloxicam không có tác dụng giảm đau trung ương. Tác
dụng chống đau do viêm cho thấy hiệu quả lâu dài. Sau khi uống liều duy nhất
duy nhất, tác dụng giảm đau của meloxicam sau 18 giờ mới giảm xuống còn 50%.

Meloxicam có thời gian tác dụng lâu hơn piroxicam, diclofenac và indomethacin
[8].
 Tác dụng chống viêm: meloxicam có hiệu lực chống viêm mạnh hơn so với các
thuốc khác như piroxicam, diclofenac,… với liều dùng thấp hơn. Đặc biệt ở liều
thấp meloxicam không chỉ ngăn chặn phù nề mà còn ngăn chặn sự phá hủy xương
và sụn, trong khi với các NSAIDs khác phải ở liều cao hơn [8].
 Tác dụng hạ sốt: Không giống như paracetamol và các dẫn xuất phenazone,
meloxicam không có ảnh hưởng đến nhiệt độ cơ thể, vì nó không ảnh hưởng trực
tiếp đến trung tâm nhiệt [8].
Chỉ định, chống chỉ định, thận trọng và tác dụng phụ
 Chỉ định
Điều trị đau và viêm trong bệnh khớp dạng thấp; đợt cấp bệnh thoái hoá xương
hớp; viêm cột sống dính khớp (thời gian ngắn) [2].
 Chống chỉ định
Mẫn cảm với thuốc, người có tiền sử dị ứng với aspirin hoặc các thuốc chống
viêm không steroid khác. Không được dùng meloxicam cho những người có triệu
chứng hen phế quản, polyp mũi, phù mạch thần kinh hoặc bị phù Quincke. Loét dạ
dày tá tràng tiến triển. Chảy máu dạ dày, chảy máu não. Không dùng dạng thuốc đặt
trực tràng cho người có tiền sử viêm trực tràng hoặc chảy máu trực tràng. Suy tim
nặng, suy thận nặng (loại trừ thẩm tách máu) [2].
 Thận trọng


5

Có tiền sử loét dạ dày - tá tràng, đang dùng thuốc chống đông máu vì thuốc có
thể gây loét dạ dày tá tràng, gây chảy máu. Phải ngừng thuốc ngay nếu có biểu hiện
bất thường trên da, niêm mạc hoặc có dấu hiệu loét hay chảy máu đường tiêu hoá.
Không dùng meloxicam khi đang tham gia các hoạt động lái tàu xe, vận hành máy;
thời kỳ mang thai; thời kỳ cho con bú; bệnh thận; bệnh gan [2].

 Tác dụng phụ và độc tính
Tác dụng không mong muốn thường gặp như rối loạn tiêu hoá, buồn nôn, nôn,
đau bụng, táo bón, trướng bụng, tiêu chảy; thiếu máu; ngứa, phát ban trên da; đau
đầu, phù. Ít gặp trường hợp tăng nhẹ transaminase, bilirubin, ợ hơi, viêm thực quản,
loét dạ dày - tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá tiềm tàng; giảm bạch cầu, giảm tiểu
cầu; viêm miệng, mày đay; tăng huyết áp, đánh trống ngực, đỏ bừng mặt; tăng nồng
độ creatinin và urê máu, đau tại chỗ tiêm; chóng mặt, ù tai và buồn ngủ [2].
Biệt dược chứa meloxicam
Mobic 7,5mg, 15mg (Boehringer Ingelheim pharma GmbH & Co., KG);
Analmel 7,5mg (Chethana Drugs & Chemicals., Ltd); Ametfom (Ajanta Pharma.,
Ltd)…
2.

Phương pháp tổng hợp meloxicam

Hình 1.3. Sơ đồ chung quy trình tổng hợp meloxicam
Theo các tài liệu tham khảo được thì hiện nay chỉ có 1 con đường tổng hợp
meloxicam là qua trung gian benzothiazin (chất IV).Từ nguyên liệu ban đầu muối
saccarinat đi qua các bước alkyl hóa với methyl cloroacetat [17, 5], ethyl cloroacetat


6

[18, 13] hoặc methyl bromoacetat [11], chuyển vị tạo benzothiazin [9, 17,12, 5], alkyl
hóa với dimethyl sulfat [17], amid hóa với 2-amino-5-methylthiazol thu được
meloxicam [17, 18].
2.1. Tổng hợp methyl-1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazolin -2-acetat (chất II)
- Tác giả W. A. Siddiqui và cộng sự [17] tiến hành như sau:
Cho 11,9 g (109,6 mmol) methyl cloroacetat vào dung dịch có 15,0 g (73,1
mmol) natri saccarinat trong 30 mL DMF. Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở 100°C

trong 3 giờ. Sau đó làm lạnh đến nhiệt độ phòng rồi đổ vào 60 mL nước lạnh thu được
tủa trắng. Lọc và rửa lại với nước, sấy qua đêm ở 70°C thu được 17,3 g chất IIa, đạt
hiệu suất 93%.
- Tác giả F. Balssa, Y. Bonnaire và cộng sự [5] tổng hợp chất IIa từ nguyên liệu
saccarin như sau:
Nhỏ giọt dung dịch gồm 10 g (54,6 mmol) saccarin trong 15 mL DMF vào hỗn
hợp chứa 1,43 g (59,5 mmol) NaH và 5 mL DMF ở 0°C. Khuấy trong 10 phút, sau
đó cho 4,8 mL (54,7 mmol) methyl cloroacetat vào. Khuấy tiếp 1 giờ ở nhiệt độ phòng
và 2,5 giờ ở nhiệt độ 80°C. Kết thúc phản ứng làm lạnh trong bồn nước đá, đổ vào
100 mL nước đá. Lọc tủa, rửa lại với 50 mL nước lạnh, sấy chân không thu được 8,95
g chất IIa, đạt hiệu suất 65%.
- Tác giả Matloob Ahmad [3] tiến hành phản ứng như sau:
Cho 20 g (98 mmol) natri saccarinat và 15 mL DMF khan vào trong một bình
cầu, thổi khí N2, khuấy ở 120°C trong 15 phút. Cho 98 mmol methyl cloroacetat nhỏ
giọt vào hỗn hợp trên, khuấy 45 phút. Sau đó làm lạnh ở nhiệt độ phòng rồi cho vào
nước đá. Lọc, rửa tủa với nước lạnh thu được 23,2 g chất IIa, đạt hiệu suất 94%.
Chúng tôi nhận thấy phương pháp tiến hành theo 2 tài liệu [17], [3] cho hiệu
suất cao hơn so với trong tài liệu [5] và gần tương đương nhau. Tuy nhiên quy trình
của tài liệu [17] cần điều kiện đơn giản hơn (nhiệt độ thấp hơn, không cần môi trường
N2) nên dễ thao tác hơn.
2.2. Tổng

hợp

(chất III)

methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-methanoat


7

- Tác giả W. A. Siddiqui và cộng sự [17] tiến hành như sau:
Phương pháp 1: Cho 10 g (39,0 mmol) ester IIa vào hỗn hợp gồm 4,2 g (78
mmol) natri methylat và 40 mL DMSO khan. Khuấy kỹ, giữ nhiệt độ không quá 30°C
bằng bồn nước đá. Sau 4 phút, đổ hỗn hợp phản ứng vào 100 mL dung dịch HCl 3N,
sau đó chiết 3 lần với cloroform. Làm khan lớp hữu cơ bằng CaSO4, bay hơi dung
môi. Kết tinh lại trong ethanol thu được 5,1 g chất IIIa, hiệu suất 52%.
Phương pháp 2: Cho 5,4 g (230 mmol) Na vào 100 mL methanol. Cất quay
chân không, sau đó phân tán natri methylat thu được trong 65 mL DMF. Hòa tan 20
g (78,4 mmol) ester IIa trong 30 mL DMF, làm lạnh tới 0°C. Sau đó cho hỗn hợp
natri methylat ở trên vào. Khuấy ở 0°C trong 30 phút. Thêm 430 mL HCl 1N vào hỗn
hợp phản ứng. Lọc và rửa tủa thu được với nước, sấy chân không ở 52°C qua đêm
thu được 12,6 g chất IIIa, hiệu suất 63%.
Phương pháp 3: dung dịch natri methylat thu được tử 0,92 g (40,0 mmol) Na
và 15 mL methanol. Đun hồi lưu và cho 2,6 g (10,2 mmol) chất IIa vào. Sau vài phút
thì dổ hỗn hợp phản ứng vào 15 mL HCl đặc. Chất rắn thu được đem lọc, rửa với
nước, kết tinh lại trong methanol thu được 1,27 g chất IIIa, hiệu suất 49%.
Phương pháp 4: dung dịch natri methylat thu được từ 24,5 g (1,065 mol) Na và
40 mL methanol. Làm lạnh dung dịch trong bồn nước đá, cho 38,3 g (0,15 mol) chất
IIa vào. Sau 5 phút, hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết thúc phản
ứng cho hỗn hợp vào 100 mL dung dịch HCl đặc đã được làm lạnh. Lọc thu tủa, rửa
lại với nước, kết tinh lại với methanol thu được 23,7 g chất IIIa, hiệu suất 62%.
- Tác giả F. Balssa, Y. Bonnaire và cộng sự [5] thực hiện như sau:
Cho 5 g (19,6 mmol) ester IIa vào hỗn hợp gồm 2,45 g (45,4 mmol) natri
methylat và 20 mL DMSO, giữ nhiệt độ khoảng 30°C. Sau 4 phút đổ hỗn hợp phản
ứng vào 50 mL dung dịch HCl 3N, chiết 3 lần với CH2Cl2, mỗi lần 100 mL. Lớp hữu
cơ được rửa với nước đến mất màu hoàn toàn. Làm khan với nước muối và Na2SO4.
Cất loại dung môi đến khi chỉ còn lớp dầu màu vàng, thêm 10 mL ethanol vào lớp
dầu, khuấy kỹ, sau đó thêm 100 mL nước cất đã làm lạnh. Lọc và thu tủa được 3,21
g chất IIIa, hiệu suất 64,2%.

8

Do dung môi DMSO hòa tan tốt chất IIIa nên nếu tiến hành theo phương pháp
kết tủa lại từ hỗn hợp phản ứng thì có thể không thu được hết sản phẩm. Do vậy,
chúng tôi tiến hành theo con đường chiết bằng dung môi hữu cơ để thu sản phẩm.
2.3. Tổng

hợp

methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy

-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-

methanoat (chất IV)
- Tác giả W. A. Siddiqui và cộng sự [17] tiến hành như sau:
Phương pháp 1: cho 5,5 g (38,5 mmol.) methyl iodid vào hỗn hợp đã được
khuấy trộn kỹ gồm 2,95 g (11,6 mmol) chất IIIa trong 40 mL ethanol, 11 mL nước
và 12 ml dung dịch NaOH 1N. Sau 18 giờ ở nhiệt độ phòng, hỗn hợp đem lọc, rửa
với nước và sấy khô thu được 2,4 g chất IVa, hiệu suất 78%.
Phương pháp 2: cho 3,2 g (12,5 mmol) chất IIIa vào 160 mL ethanol, làm lạnh
ở 5°C. Nhỏ giọt từ từ 20 mL dung dịch NaOH 1N vào hỗn hợp, giữ nhiệt độ dưới
10°C. Sau đó thêm 1,8 g (15 mmol) dimethyl sulfat, khuấy hỗn hợp phản ứng 3 giờ
ở 25°C. Acid hóa với dung dịch HCl 6N thu được 2,8 g chất IV, hiệu suất 85%.
Phương pháp 3 (tổng hợp chất IVa từ chất IIa):

Hình 1.4. Sơ đồ tổng hợp chất IVa từ chất IIa
Hòa tan 1,2 g (4,7 mmol) ester IIa vào 3 mL DMF trong một bình cầu 3 cổ có
thổi khí N2. Thêm 0,3 g (5,4 mmol) natri methylat, 3 mL DMF và 0,3 mL methanol,

duy trì nhiệt độ trong khoảng 17-22°C, khuấy 10 phút. Những hợp chất bay hơi được
loại dưới áp suất chân không trong 5 phút. Hạ nhiệt độ xuống 0°C, thêm 0,47 g (9,8
mmol) NaH. Khuấy hỗn hợp 15 phút ở nhiệt độ phòng, sau đó nhỏ giọt từ từ 1,2 g
(8,4 mmol) methyl iodid trong 15 phút. Khuấy thêm 30 phút ở nhiệt độ phòng. Sau
đó, khối phản ứng được đổ vào 20 mL nước đá, điều chỉnh pH = 3 bằng dung dịch
HCl 15%. Lọc và thu lấy tủa được 0,58 g chất IVa, hiệu suất 46,8%.


9

- S. Venkataraman và cộng sự [21] tiến hành tổng hợp chất Iva cũng đi từ chất IIa
(Hình 1.4) như sau:
Cho 42,5 kg natri methylat và 350 L DMF vào thiết bị phản ứng có thổi khí N2.
Làm lạnh hỗn hợp xuống 15-25°C. Sau đó cho dung dịch gồm 50 kg chất IIa và 150
L DMF vào khối phản ứng trên trong 30-40 phút. Thêm tiếp 74,5 kg DMS vào trong
1-1,5 giờ, duy trì nhiệt độ 15-30°C trong 30-45 phút. Kết thúc phản ứng, cho 920 L
nước cất vào, giữ nhiệt độ 15-25°C. Điều chỉnh về pH =2-4 bằng 25 L dung dịch HCl,
khuấy kỹ trong 30-45 phút. Lọc hỗn hợp, rửa lại tủa thu được bằng 240 L nước, sau
đó sấy khô. Cho sản phẩm đã sấy khô vào 125 L methanol, khuấy 30-45 phút ở 2535°C. Lọc dịch methanol thu được chất rắn, rửa lại với 100 L methanol, sấy khô 3045 phút dưới áp suất giảm thu được 35-42 kg chất IVa.
Các tài liệu cho thấy sử dụng tác nhân alkyl hóa là DMS thì phản ứng cho hiệu
suất cao hơn, thời gian phản ứng ngắn hơn. Ngoài ra nếu tổng hợp IV đi từ chất II thì
phản ứng có hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng phức tạp hơn. Do vậy, chúng tôi lựa
chọn con đường tổng hợp từ chất III với tác nhân DMS.
2.4. Tổng hợp 2-amino-5-methylthiazol (chất V)
- Các tác giả H. Erlenmeyer, L. Herzfeld và B. Prijs [22] tổng hợp theo con đường
sau:

Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp thiazol từ thioure
Cho 10 g aldehyd propionic mới được cất trộn đều với 2 đương lượng thioure
trong môi trường N2, làm lạnh rồi cho thêm 1,1 đương lượng sulfuryl clorid. Để qua

đêm, thêm 100 mL nước cất trong vài giờ, đun đến khi thu được dịch trong. Lọc, rửa
2 lần với ete để loại bỏ tạp và nguyên liệu ban đầu. Kiềm hóa với NaOH rồi chiết
bằng ete. Làm lạnh về 0°C thu được sản phẩm V.
- Tác giả Saul B. Kadin (1980) [10] cũng tổng hợp chất V từ nguyên liệu thioure
(Hình 1.5) như sau:


10

Cho 45,7 g (0,6 mol) thioure và 7,4 g (0,3 mol) aldehyd propionic vào 150 mL
chloroform, làm lạnh trong bồn nước đá. Thêm từ từ 44,5 g (0,33 mol) sulfuryl clorid
vào trong 15 phút. Duy trì nhiệt độ phản ứng khoảng 15-24°C. Sau khoảng 1 giờ từ
lúc cho hết sulfuryl clorid vào thì không thấy có khí sinh ra nữa. Thêm 150 mL
ethanol và đun hồi lưu hỗn hợp trong 3 giờ. Kết thúc phản ứng, cất loại bớt dung môi
thu được một vết dầu, phân tán được cả trong nước và ethyl acetat. Kiềm hóa pha
nước bằng cách thêm amoni hydroxyd vào, sản phẩm sẽ phân bố vào pha ethyl acetat.
Chiết, làm khan bằng Na2SO4 khan, cất loại ethyl acetat rồi kết tinh lại trong
cyclohexan thu được 8,36 g chất V.
- Tác giả Tadashi Aoyama và cộng sự [4] tổng hợp từ nguyên liệu α-halo ceton, qua
trung gian α-thiocyanatceton.

(X= Cl, Br)
Hình 1. 6. Sơ đồ phản ứng tổng hợp thiazol từ α-halo ceton
Phản ứng tổng hợp chất V theo các tài liệu [10], [22] xuất phát từ nguyên liệu
dễ kiếm, các điều kiện phản ứng cũng không phức tạp như trong tài liệu [4] nên chúng
tôi lựa chọn phương pháp tổng hợp sử dụng thioure.
2.5. Tổng hợp meloxicam
- Tác giả Gunter Trummlitz và cộng sự [18] tiến hành như sau:
Đun hồi lưu hỗn hợp gồm 26,9 g (0,1 mol) chất IVa, 12,5 g (0,11 mol) chất V
và 4 L xylen có sục khí N2 trong 24 giờ. Methanol sinh ra từ phản ứng được loại ra

bằng bình chiết Soxhlet gắn màng lọc kích thước 4 Å. Khối phản ứng được lọc nóng,
sau đó làm lạnh và để qua đêm, lọc để thu sản phẩm thô. Kết tinh lại trong ethylen
clorid thu được 26,0 g meloxicam, hiệu suất 74%.
- Các tác giả Liam McElroy, Lillian Cromie, Mark Garret [13] tổng hợp meloxicam
từ chất IVb như sau:


11

Hình 1. 7. Sơ đồ tổng hợp meloxicam từ ethyl ester
Đun hồi lưu hỗn hợp gồm 20,4 g chất IVb, 8,8 g chất V và 300 mL o-xylen
trong 24 giờ. Ethanol sinh ra từ phản ứng được loại ra bằng bình chiết Soxhlet gắn
màng lọc kích thước 4Å. Hỗn hợp phản ứng được làm lạnh và lọc thu được
meloxicam thô.
Sản phẩm thô cho vào 200 mL ethanol và 13,5 g N-methylglucamin. Đun nóng
ở 60°C trong 30 phút , lọc loại bỏ chất rắn không tan. Thêm 280 mL ethyl acetat vào
phần dịch lọc, đun tiếp ở 60°C trong 90 phút. Sau đó làm lạnh ở 5°C trong 2 giờ, lọc
thu được 34,7 g muối N-methylglucamin của meloxicam, hiệu suất 93%. Sấy khô
muối trong chân không, cho vào 450 mL nước khử ion. Thêm 1,7 g than hoạt, đun
nóng ở 70°C trong 30 phút rồi lọc với chất trợ lọc. Dịch lọc được acid hóa bằng 8,3
g acid acetic ở nhiệt độ 70°C trong 15 phút, pH dịch thu được là 4,6. Để nguội về
nhiệt độ phòng, lọc và rửa bằng nước thu được 19,3 g meloxicam tinh khiết, hiệu suất
87%.
- Sundaram Venkataraman và cộng sự [21] tiến hành tổng hợp meloxicam như sau:
Cho 1800 L o-xylen, 18 kg chất IVa và 8,6 kg chất V vào thiết bị phản ứng.
Đun nóng tới 142-145°C có hồi lưu trong 8-9 giờ. Cứ mỗi 1 giờ lại thu 50-55 L sản
phẩm chưng cất. Nhiệt độ giảm xuống còn 130-135°C, thêm 400 L o-xylen vào khối
phản ứng rồi lại tăng nhiệt độ lên 142-145°C. Làm tương tự như trên 4 lần. Đến lần
thứ 4 thì không bổ sung thêm o-xylen, làm lạnh khối phản ứng về 25-35°C, khuấy
trong 1,5-2 giờ. Lọc và rửa tủa bằng aceton, sấy 45-60 phút thu được 16,0 kg

meloxicam thô, hiệu suất 88%.
- Tibor Mezei và cộng sự [15] tiến hành tổng hợp ở 2 quy mô phòng thí nghiệm và
quy mô pilot:


12

Quy mô phòng thí nghiệm: cho 350 mL xylen vào bình cầu có lắp ống ngưng tụ
và thổi khí argon. 35 g (0,13 mol) chất IVa, 15 g (0,131 mol) chất V và 6,0 g than
được cho vào bình, khuấy kỹ. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 24 giờ. Giữ nhiệt
độ sao cho lượng chất chưng cất ngưng tụ được chỉ khoảng 2-3 mL/giờ. Sau đó, để
khối phản ứng về nhiệt độ thường, lọc thu lấy sản phẩm thô. Rửa tủa với 50 mL xylen
và 80 mL ethanol, làm khô ở nhiệt độ phòng thu được sản phẩm gồm meloxicam và
than.
Quy mô pilot: Một nồi hấp 630-L được lót men có gắn một thiết bị cánh khuấy,
một máy đo áp suất, nhiệt kế, nồi đun dầu, một van hút khí trơ và một van xả ra. Thổi
khí argon, cho 15,6 kg (136,2 mol) chất V, 6,0 kg than, 36,0 kg (133,7 mol) chất IVa,
và 450 L xylen vào nồi. Đun hồi lưu (138-142°C) và khuấy trong 24 h. Cùng với đó,
methanol được hình thành trong phản ứng ngưng tụ được chưng cất ra với xylen;
cường độ chưng cất thấp được duy trì bằng việc điều chỉnh nhiệt độ của nồi dầu. Tổng
lượng của hỗn hợp xylene / methanol cất ra là 125-150 L. Sau thời gian phản ứng 24
h, khối phản ứng được làm lạnh tới 30-35 ° C và ly tâm, tủa được rửa với 50 L xylen.
Các chất thô thu được, có chứa than, được cho vào nồi hấp chứa 85 L ethanol trong
30 phút ở 30-35 ° C, sau đó đem ly tâm; tủa được rửa sạch với 30 L ethanol thu được
50-60 kg chất rắn (gồm meloxicam và than).
- Tác giả Hǎo zhìhuì và cộng sự [23] tiến hành tổng hợp meloxicam như sau:
Cho 283g chất IVa, 126g chất V và 600ml DMSO vào bình phản ứng, khuấy,
đun nóng đến 189°C. Đồng thời trong quá trình phản ứng, ethanol được cất đi. Sau
3h, hỗn hợp phản ứng được đem đi lọc, cho ethanol 450ml vào dịch lọc đã được làm
nguội đến nhiệt độ phòng thu sản phẩm thô. Đem sản phẩm thô kết tinh lại với THF

thu được 323 g meloxicam.
Chúng tôi nhận thấy: dung môi cho phản ứng là xylen thì độc hại, lượng dung
môi sử dụng nhiều, thời gian phản ứng kéo dài. Trong tài liệu [23] sử dụng DMSO
làm dung môi khắc phục được các nhược điểm của xylen. Ngoài ra dùng DMSO cũng
cho hiệu suất phản ứng cũng cao hơn.


13

3.

Định hướng tổng hợp meloxicam
Theo các tài liệu tham khảo được, dựa vào hiệu suất và điều kiện thực tế, chúng

tôi tiến hành tổng hợp meloxicam từ nguyên liệu natri saccarinat đi qua trung gian
benzothiazin. Các bước phản ứng được tiến hành theo các tài liệu: [17], [5], [17]
(phương pháp 2), [23]. Các nguyên liệu cho mỗi phản ứng được tổng hợp hoặc có
sẵn.


14

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1.

NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ NGHIÊN CỨU

1.1. Nguyên liệu, dung môi và hóa chất
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu

STT

Tên nguyên liệu và hóa chất

Nguồn gốc

1.

Acid Cloroacetic

Đức

2.

Acid hydrocloric

Việt Nam

3.

Aldehyd propionic

4.

Amoni hydroxyd

Trung Quốc

5.

Cloroform

Trung Quốc

6.

Dicloromethan

Trung Quốc

7.

Dimethyl sulfat

Đức

8.

Dimethyl sulfoxid

9.

Ethanol

10.

Methanol

Trung Quốc

11.

N,N-dimethylformamid

Trung Quốc

12.

Natri

Trung Quốc

13.

Natri carbonat

Trung Quốc

14.

Natri saccarinat

Trung Quốc

15.

Natri sulfat

Trung Quốc

16.

n-Hexan

Trung Quốc

17.

Nitơ

Việt Nam

18.

Nước cất

Việt Nam

19.

Sulfuryl clorid

20.

Tetrahydrofuran

21.

Thioure

Đức

Trung Quốc
Việt Nam

Bỉ
Đức
Trung Quốc


15

1.2. Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu
Bảng 2.2.Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu
STT

2.

Tên thiết bị, máy móc và dụng cụ

Nguồn gốc

1.

Bản mỏng Silica gel GF254 70- 230 mesh

Đức

2.

Bình cầu 1 cổ 50 mL, 100 mL

Đức

3.

Bình cầu 2 cổ 50 mL và l00 mL

Đức

4.

Bộ cất phân đoạn

Đức

5.

Bơm chân không

Đức

6.

Cân kỹ thuật Sartorius BP2001S

Đức

7.

Cốc có mỏ 100 mL, 250 mL

8.

Đèn tử ngoại

9.

Giấy chỉ thị vạn năng

10.

Giấy lọc

Việt Nam

11.

Máy cất quay Buchi Rotavarpor R-210

Thụy Sỹ

12.

Máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ- Melt

Mỹ

13.

Máy khuấy từ gia nhiệt IKA

Đức

14.

Nhiệt kế

Đức

15.

Ống đong 10 mL, 50 mL

Trung Quốc

16.

Phễu lọc Buchner

Trung Quốc

17.

Pipet chính xác 5 mL, 10 mL

Đức

18.

Quả bóp cao su

Đức

19.

Sinh hàn

Đức

20.

Tủ lạnh Sanyo

Nhật

21.

Tủ sấy Memmert

Đức

Trung Quốc
Đức
Trung Quốc

NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Qua việc tìm hiểu các phương pháp tổng hợp khác nhau, kết hợp với các điều kiên

cụ thể ở Việt Nam, chúng tôi tiến hành phương pháp tổng hợp meloxicam từ nguyên

liệu ban đầu là natri saccarinat. Đi qua 4 giai đoạn bao gồm:


16

 Alkyl hóa natri saccarinat
 Chuyển vị tạo dẫn chất benzothiazin
 Alkyl hóa dẫn chất benzothiazin
 Amid hóa với dẫn chất thiazol tạo meloxicam

Hình 2. 1. Phương pháp tổng hợp meloxicam
3.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Tiến hành các phản ứng hóa học để tổng hợp các chất trung gian trên con đường

tổng hợp meloxicam. Các phản ứng được sử dụng đó là N- alkyl hóa, chuyển vị
Gabriel- Colman, amid hóa.Phản ứng được theo dõi bằng phương pháp sắc ký lớp
mỏng với:
- Pha tĩnh: Silicagel GF254
- Pha động: dicloromethan:methanol = 9:1 (hệ A), dicloromethan : methanol =
30 : 1 (hệ B)
- Phát hiện bằng đèn tử ngoại ở bước sóng 254nm.
3.1. Xác định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng
- Phương pháp sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi ở phần 2.3.1.
- Phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy trên máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ- Melt.
3.2. Các phương pháp tinh chế các sản phẩm tạo thành


17

- Các phương pháp chiết tách: sử dụng dung môi hữu cơ hoặc dung môi thân
nước.
- Các phương pháp kết tinh: cất loại dung môi, thay đổi dung môi, thay đổi nhiệt
độ…
- Các phương pháp lọc: lọc hút chân không, lọc dưới áp suất thường…
3.3. Phương pháp xác định cấu trúc
Các chất tổng hợp được xác định cấu trúc bằng các loại phổ sau: phổ khối lượng
(MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ hồng ngoại (IR)..
- Phổ khối lượng (ESI-MS):
Phổ khối lượng (MS): được ghi tại Phòng Phân tích, Kiểm nghiệm và Tương
đương sinh học, Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia, trên máy LCMS/MS
AGILENT 1290/6460 với chế độ đo ESI.
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR):
Được ghi trên máy máy Bruker Ascend-500 tại Khoa Hóa- Trường đại học Khoa
học tự nhiên với chất chuẩn nội là tetramethylsilan.
- Phổ hồng ngoại (IR):
Được ghi trên máy Shimazu FTIR Affinity-1S tại Khoa Hóa học vô cơ- Trường
đại học Khoa học tự nhiên với kỹ thuật viên nén KBr trong vùng 4000-400 cm-1. Các
mẫu rắn được phân tán trong KBr đã sấykhô với tỷ lệ 1:200 rồi ép dưới dạng film
mỏng dưới áp lực cao có hút chân không để loại bỏ hơi ẩm.