Dự đoán sinh khả dụng của thuốc dựa trên cấu trúc hóa học, tương tác thuốc glycoprotein P và tương tác thuốc Cyp3A4

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
**********

CAO THỊ DUYÊN
1101088

DỰ ĐOÁN SINH KHẢ DỤNG
CỦA THUỐC DỰA TRÊN CẤU TRÚC
HÓA HỌC, TƢƠNG TÁC THUỐC GLYCOPROTEIN P
VÀ TƢƠNG TÁC THUỐC - CYP3A4

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2016


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
**********

CAO THỊ DUYÊN
1101088

DỰ ĐOÁN SINH KHẢ DỤNG
CỦA THUỐC DỰA TRÊN CẤU TRÚC
HÓA HỌC, TƢƠNG TÁC
THUỐC - GLYCOPROTEIN P
VÀ TƢƠNG TÁC THUỐC - CYP3A4

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. TS. Phạm Thế Hải
2. DS. Trịnh Tuấn Dũng
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dƣợc lực
2. Bộ môn Hóa Dƣợc

HÀ NỘI - 2016


Lời cảm ơn
Trước hết với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin được gửi lời cảm ơn
chân thành tới TS.Phạm Thế Hải, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, dành
nhiều thời gian và tâm huyết tận tình giúp đỡ em trong suốt quá trình thực
hiện đề tài này.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến DS.Trịnh Tuấn Dũng, người
theo sát em trong suốt tiến trình giúp em vượt qua khó khăn, bỡ ngỡ.
Em cũng rất cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Dược lực,bộ môn Hóa dược
cùng PGS.TS.Nguyễn Thu Hằng, em Hoàng Văn Quân - N3K67 đã hỗ trợ,
giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề tài.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban giám hiệu nhà trường, các thầy cô
trong trường đã giảng dạy, truyền đạt kiến thức và dìu dắt em trong suốt 5
năm rèn luyện và học tập tại trường.
Cuối cùng xin gửi lời cảm ơn đến bạn bè, gia đình và người thân đã luôn
quan tâm chăm sóc, tạo điều kiện tốt nhất cho em trong suốt quá trình học
tập.
Hà Nội, ngày 6 tháng 5 năm 2016
Sinh viên
Cao Thị Duyên

MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC CHỮ, CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................... 3
1.1. DƢỢC ĐỘNG HỌC TRONG NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC
...........................................................................................................................3
1.2. SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC UỐNG ................................................ 3
1.3. HẤP THU QUA THÀNH RUỘT ............................................................... 5
1.3.1. Khuếch tán thụ động ............................................................................... 6
1.3.2. Vận chuyển tích cực ................................................................................ 6
1.4. ẢNH HƢỞNG CỦA GLYCOPROTEIN P (PGP) VÀ CYTOCHROM
P450 CYP3A4 LÊN SINH KHẢ DỤNG THUỐC UỐNG ............................... 7
1.4.1. Glycoprotein P (Pgp) .............................................................................. 7
1.4.2. Cytochrom P450 CYP3A4 ....................................................................... 8
1.4.3. Tính hiệp đồng giữa Pgp và CYP3A4 ..................................................... 9
1.5. MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM DỰ ĐOÁN SINH KHẢ DỤNG ................... 9
1.6. MÔ HÌNH MÁY TÍNH DỰ ĐOÁN SINH KHẢ DỤNG (IN SILICO) ... 11
1.6.1. Mô hình dược động học sinh lý (PBPK) ............................................... 11
1.6.2. Mô hình hoá tin (Cheminformatics) ...................................................... 12
1.6.3. Tình hình nghiên cứu xây dựng mô hình QSPR dự đoán sinh khả dụng
......................................................................................................................... 14
CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU............................................................................................... 18
2.1. NGUYÊN LIỆU ....................................................................................... 18
2.2. NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................. 18

2.2.1. Tính toán các tham số phân tử đặc trưng cho cấu trúc (TSPT) ........... 18
2.2.2. Phát triển các mô hình QSPR ............................................................... 19
2.2.2.1. Thiết kế tập huấn luyện và tập kiểm tra ............................................. 20
2.2.2.2. Lựa chọn tham số phân tử .................................................................. 20


2.2.2.3. Xây dựng mô hình QSPR.................................................................... 21
2.2.2.4. Đánh giá các mô hình xây dựng được ............................................... 22
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ....................... 24
3.1. MÔ HÌNH DỰ ĐOÁN CƠ CHẤT PGP VÀ CYP3A4 ............................. 24
3.2. MÔ HÌNH DỰ ĐOÁN SINH KHẢ DỤNG.............................................. 26
3.2. ĐỘ TIN CẬY CỦA MÔ HÌNH VÀ SO SÁNH VỚI CÁC NGHIÊN CỨU
ĐÃ ĐƢỢC THỰC HIỆN TRÊN THẾ GIỚI ................................................... 41
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................................... 42


DANH MỤC CÁC CHỮ, CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
QSAR/QSPR

Tƣơng quan định lƣợng giữa cấu trúc và tác dụng/tính chất

F

Sinh khả dụng của thuốc

Fa

Phần trăm hấp thu của thuốc tại ruột

Fg

Phần trăm thuốc không bị chuyển hóa tại ruột

Fh

Phần trăm thuốc không bị chuyển hóa bƣớc một tại gan

ADME

Hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ

Pgp

Glycoprotein P

CYP3A4

Cytochrom P450 3A4

LogP

Logarit hệ số phân bố dầu nƣớc

In situ

Nghiên cứu cơ quan cô lập

In silico

Nghiên cứu trên máy tính

In vitro

Nghiên cứu trong ống nghiệm

In vivo

Nghiên cứu trên cơ thể động vật

OECD

Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế

CSDL

Cơ sở dữ liệu

TSPT

Tham số phân tử

LDA

Mô hình phân lớp tuyến tính

CT

Mô hình cây quyết định

∆P

Xác xuất hậu nghiệm

Q

Tỉ lệ phần trăm các dự đoán chính xác

Se

Độ nhạy

Sp

Độ đặc hiệu

FPrate

Tỉ lệ dƣơng tính giả

ROC

Đƣờng cong đặc trƣng hoạt động của bộ thu

AUC

Diện tích dƣới đƣờng cong


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

1
2
3
4
5

Tên bảng
Bảng 3.1. Mô hình dự đoán cơ chất Pgp và CYP3A4
Bảng 3.2. Ý nghĩa các TSPT đƣợc lựa chọn trong mô hình cây
Bảng 3.3. Ma trận mờ và kết quả dự đoán mô hình cây trên tập
kiểm tra
Bảng 3.4. Cơ sở dữ liệu của tập huấn luyện
Bảng 3.5. Cơ sở dữ liệu của tập kiểm tra

Trang
24
26
29
30
39

DANH MỤC CÁC HÌNH
STT

Tên hình

Trang

Hình 1.1 Quá trình hấp thu của thuốc qua đƣờng tiêu hóa
Hình 1.2 Các cơ chế vận chuyển thuốc qua niêm mạc ruột

4

3

Hình 1.3 Ƣu nhƣợc điểm của các mô hình thực nghiệm trong
dự đoán sinh khả dụng của thuốc uống trên ngƣời

10

4

Hình 2.1 Sơ đồ tổng quát của mô hình cây quyết định.

22

5

Hình 3.1. Sơ đồ cây phân lớp sinh khả dụng (12 nút trong, 14
nút lá)
Hình 3.2. Độ chính xác (%Q) của mô hình cây sau khi đánh giá
nội và đánh giá ngoại.

26

1
2

6

5

28


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sinh khả dụng (F) là thông số quan trọng của sự hấp thu, đƣợc tính bằng
tỷ lệ (%) thuốc vào đến vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều
đã dùng. Nhận biết các yếu tố hạn chế quá trình hấp thu của thuốc cũng nhƣ
dự đoán chính xác sinh khả dụng của thuốc là một thách thức lớn đối với
ngƣời làm khoa học và luôn đòi hỏi những nghiên cứu mới, hƣớng đi mới bên
cạnh các phƣơng pháp truyền thống nhằm phát triển các thuốc hiệu quả và an
toàn hơn cho ngƣời bệnh. Một trong các phƣơng pháp mới, đƣợc ứng dụng
khá thành công trong dự đoán sớm sinh khả dụng cũng nhƣ các tính chất dƣợc
động học và độc tính khác của thuốc là mô hình tƣơng quan định lƣợng giữa
cấu trúc và tính chất của thuốc (Quantitative Structure–Property
Relationship- QSPR). Mô hình QSPR có thể đƣợc dùng để dự đoán sinh khả
dụng cho tập hợp rất lớn các hợp chất, chỉ cần tính toán đƣợc các tham số
phân tử của chúng. Ngoài ra, các mô hình QSPR cho phép nghiên cứu sâu bản
chất lý/hóa và các tƣơng tác của quá trình dƣợc động học. Do đó phƣơng pháp
này có thể đƣợc áp dụng trong toàn bộ quá trình phát hiện và phát triển thuốc
tiền lâm sàng, từ tối ƣu hóa các hit tới sàng lọc các hợp chất cho các thử
nghiệm in vivo.
Mặt khác, trong rất nhiều yếu tố tham gia quá trình chuyển hóa bƣớc một
nhƣ các protein vận chuyển màng tế bào (ABC, SLC, SLCO...) hay các
cytochrome P450 (CYP2C, CYP2D, CYP3A...), bơm tống xuất glycoprotein
P (Pgp) và enzyme chuyển hóa CYP3A4 là hai yếu tố chính hạn chế sự hấp
thu của thuốc. Đa số các thuốc trên thị trƣờng có tƣơng tác với cả hai yếu tố

trên. Cơ chế hoạt động của Pgp và CYP3A4, mặc dù còn nhiều tranh cãi
nhƣng luôn thể hiện tính hiệp đồng mạnh trong chuyển hóa bƣớc một của các
thuốc tại ruột và gan. Để đánh giá khả năng hấp thu của các thuốc dùng
đƣờng uống, không thể không xét đến hai yếu tố này. Tuy nhiên hiện nay các


2

mô hình QSPR dự đoán sinh khả dụng đã đƣợc phát triển đang bỏ qua tƣơng
tác thuốc quan trọng này, đặc biệt đối với các thuốc là cơ chất của cả Pgp và
CYP3A4. Điều đó dẫn đến độ chính xác của các mô hình không cao và tính
ứng dụng còn hạn chế.
Do đó, tôi hƣớng tới nâng cao chất lƣợng mô hình QSPR và tiến hành đề
tài “Dự đoán sinh khả dụng của thuốc dựa trên cấu trúc hóa học, tƣơng
tác thuốc - glycoprotein P và tƣơng tác thuốc - CYP3A4” với mục tiêu:
- Xây dựng đƣợc mô hình dự đoán sinh khả dụng của thuốc dựa trên cấu
trúc hóa học, tƣơng tác thuốc – Glycoprotein P và tƣơng tác thuốc –
CYP3A4.


3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. DƢỢC ĐỘNG HỌC TRONG NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN
THUỐC
Nghiên cứu và phát triển thuốc là một quá trình rất khó khăn, tốn kém cả
về thời gian và tiền bạc. Ƣớc tính phải mất 15 năm để đƣa một hoạt chất mới
ra thị trƣờng, với chi phí trong khoảng 800 triệu – 1,7 tỷ USD [52]. Tuy
nhiên, tỷ lệ thành công của các nghiên cứu phát triển thuốc lại rất thấp. Mỗi
năm có hàng triệu hợp chất đƣợc thử nghiệm bởi các công ty dƣợc trên toàn

thế giới nhƣng số lƣợng thuốc mới đến đƣợc với thị trƣờng chỉ vỏn vẹn
khoảng 25 đầu thuốc [8]. Một trong những nguyên nhân chính gây nên hiệu
suất thấp của quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc là vì các ứng viên mới
không thỏa mãn các tiêu chí về dƣợc động học cần thiết. Trong thập kỷ 90 có
tới hơn 40% chất mới gặp vấn đề liên quan đến hấp thu, phân bố, chuyển hóa
hay thải trừ (gọi chung là ADME) và phải dừng bƣớc trên con đƣờng thành
thuốc. Sau năm 2000, thế giới đã quan tâm hơn đến các vấn đề này. Tuy nhiên
tỷ lệ thất bại vì nguyên nhân liên quan đến ADME vẫn còn khá cao (trên
10%) [21], [36], [56]. Do đó, các nhà nghiên cứu đã và đang cố gắng tìm ra
các phƣơng pháp mới nhằm sàng lọc loại bỏ các thuốc có dƣợc động học
không phù hợp, trƣớc khi tiếp tục thực hiện các thử nghiệm lâm sàng.

1.2. SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC UỐNG
Hấp thu là giai đoạn đầu tiên trong quá trình dƣợc động học của thuốc. Nó
đƣợc định nghĩa là sự vận chuyển thuốc từ vị trí đƣa thuốc vào hệ tuần hoàn
chung của cơ thể. Hình 1.1 minh họa cho các quá trình của thuốc dạng rắn từ
sau khi uống cho đến khi xâm nhập vào vòng tuần hoàn.


4

Hình 1.1 Quá trình hấp thu của thuốc qua đƣờng tiêu hóa
Quá trình hấp thu thuốc qua đƣờng tiêu hóa là một quá trình phức tạp,
chịu ảnh hƣởng của hàng loạt các yếu tố thuộc về sinh lý cơ thể, các đặc tính
hóa lý của hợp chất thuốc cũng nhƣ dạng bào chế của nó. Nghiên cứu về hấp
thu có vai trò to lớn trong việc sàng lọc các thuốc tiềm năng, đặc biệt đối với
các thuốc dùng đƣờng uống.
Sinh khả dụng (F) là thông số quan trọng của sự hấp thu, đƣợc tính bằng
tỷ lệ (%) thuốc vào đến vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều
đã dùng. Đối với thuốc dùng đƣờng uống, sinh khả dụng là kết quả của một

chuỗi các quá trình từ khi thuốc đi vào đƣờng tiêu hóa, thấm qua niêm mạc
ruột, theo tĩnh mạch cửa tới gan trƣớc khi vào vòng tuần hoàn để đi đến các
cơ quan bộ phận khác trong cơ thể. Sinh khả dụng đƣờng uống thƣờng có giá
trị < 1 và đƣợc mô tả bằng phƣơng trình:
F  Fa  Fg  Fh

(1.1)

với Fa là phần trăm hấp thu của thuốc tại ruột, Fg là phần trăm thuốc không bị
chuyển hóa tại ruột, Fh là phần trăm thuốc không bị chuyển hóa bƣớc một tại
gan.
Nhận biết các yếu tố hạn chế quá trình hấp thu của thuốc cũng nhƣ dự đoán
chính xác các thông số đặc trƣng cho quá trình này, ví dụ nhƣ Fa hay F là một
thách thức lớn đối với ngƣời làm khoa học và luôn đòi hỏi những nghiên cứu


5

mới, hƣớng đi mới bên cạnh các phƣơng pháp truyền thống nhằm phát triển
các thuốc hiệu quả và an toàn hơn cho ngƣời bệnh.

1.3. HẤP THU QUA THÀNH RUỘT
Hấp thu qua thành ruột (Fa) đƣợc định nghĩa là lƣợng thuốc đi qua các tế
bào mô ruột, vào tĩnh mạch cửa tới gan dƣới dạng không thay đổi. Ruột non
là nơi hấp thu tốt nhất với hầu hết các thuốc dùng đƣờng uống. Nhìn chung,
sự khác biệt giữa giá trị của Fa và F của thuốc uống chủ yếu là do chuyển hóa
bƣớc đầu qua gan (F ≤ Fa). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng hơn
một nửa các thuốc có sinh khả dụng và độ hấp thu qua thành ruột tƣơng tự
nhau [48]. Vì vậy, hấp thu qua thành ruột đƣợc coi là dấu hiệu dự đoán sinh
khả dụng của một thuốc dùng đƣờng uống.

Hai cơ chế vận chuyển quan trọng nhất của thuốc qua niêm mạc ruột là
khuếch tán thụ động (passive diffusion) và vận chuyển tích cực qua chất
mang (active/carrier mediated transport), ngoài ra thuốc có thể đƣợc vận
chuyển từ ruột non vào hệ mao mạch qua một số cơ chế vận chuyển đặc biệt
khác nhƣ ẩm bào, thực bào, lọc qua các kênh protein chứa đầy nƣớc xuyên
qua màng (Hình 1.2).

Hình 1.2 Các cơ chế vận chuyển thuốc qua niêm mạc ruột


6

1.3.1. Khuếch tán thụ động
Khuếch tán thụ động hay sự thấm là quá trình thuốc khuếch tán từ nơi có
nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp. Sự khuếch tán thụ động của thuốc tuân
theo định luật Fick. Hai con đƣờng của khuếch tán thụ động là transcellular và
paracellular. Trong transcellular khuếch tán, phân tử thuốc thấm qua các tế
bào đỉnh của biểu mô ruột, khuếch tán qua bào tƣơng bên trong tế bào, cuối
cùng khuếch tán qua màng đáy và hấp thu vào máu. Các phân tử thuốc có
kích thƣớc nhỏ, thân dầu đƣợc khuếch tán nhanh chóng vào máu theo cơ chế
này. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh phần lớn các thuốc đƣợc vận chuyển
theo con đƣờng thấm qua các tế bào đỉnh của biểu mô ruột. Vì thế các mô
hình thực nghiệm và lý thuyết mô phỏng vận chuyển thuốc theo cơ chế này
thƣờng đƣợc quan tâm đặc biệt.
Khác với transcellular khuếch tán, paracellular khuếch tán là hình thức
khuếch tán qua khoảng kẽ giữa hai tế bào biểu mô niêm mạc ruột, thích hợp
với các phân tử thuốc nhỏ, các cation, các thuốc thân nƣớc (khối lƣợng phân
tử < 200 Dalton và log P < 0). Do khoảng kẽ giữa hai tế bào biểu mô chỉ
chiếm một diện tích bề mặt nhỏ (0,1% - 0,01% diện tích màng ruột), càng về
phần phía sau của ruột non các khoảng kẽ càng thu hẹp, vì vậy hình thức

paracellular khuếch tán không có nhiều vai trò đối với sự hấp thu thuốc qua
đƣờng tiêu hóa.
1.3.2. Vận chuyển tích cực
Vận chuyển tích cực là hình thức vận chuyển thuốc qua màng tế bào có sử
dụng các chất mang trung gian (carrier mediated transport) là các phân tử
protein nằm phía ngoài màng tế bào. Đây là một quá trình hoạt động cần năng
lƣợng từ ATP, không tuân theo định luật Fick, khác với cơ chế vận chuyển
khuếch tán thụ động. Đặc trƣng của các chất mang này là tính đặc hiệu, mỗi
chất mang chỉ vận chuyển những cơ chất có cấu trúc phù hợp. Những kênh


7

vận chuyển trên màng tế bào làm tăng nồng độ thuốc bên trong tế bào gọi là
các influx transporter, ngƣợc lại các kênh vận chuyển thuốc làm giảm nồng
độ thuốc bên trong tế bào gọi là các efflux transporter (bơm tống xuất thuốc).
Một sự khác biệt lớn giữa vận chuyển tích cực và khuếch tán thụ động là các
chất mang trong cơ chế vận chuyển tích cực sẽ đạt trạng thái bão hòa khi
lƣợng cơ chất dồi dào. Trạng thái bão hòa trong vận chuyển tích cực dẫn đến
sự phi tuyến tính của quá trình hấp thu, và có thể ảnh hƣởng đến các quá trình
dƣợc động học khác của thuốc.
Ở ngƣời, các chất vận chuyển có bản chất là di / tri-peptide transporter
(hPepT1) nằm ở đỉnh tế bào màng ruột. Những chất vận chuyển hPepT1 tạo
điều kiện cho sự hấp thu một số thuốc ở ruột nhƣ các kháng sinh beta lactam,
và các chất ức chế angitension. Một số chất vận chuyển có bản chất là các
polypeptide ở ngƣời có vai trò vận chuyển các anion hữu cơ đƣợc tìm thấy ở
ruột và đại tràng cụ thể là OATP-B (SLC21A9), OATP-D (SLC21A11) và
OATP-E (SLC21A12). Trong ruột non và đỉnh màng tế bào Caco-2 có mặt
các chất vận chuyển cation hữu cơ (SLC22A), OCTN2 (SLC22A5). Tuy
nhiên, trên lâm sàng tầm quan trọng của OCTN2 đối với sự hấp thu của thuốc

không đƣợc rõ. Hệ thống vận chuyển các nucleoside, axit amin, glucose và
acid mật cũng hiện diện trong ruột.
1.4. ẢNH HƢỞNG CỦA GLYCOPROTEIN P (Pgp) VÀ CYTOCHROM
P450 CYP3A4 LÊN SINH KHẢ DỤNG THUỐC UỐNG
1.4.1. Glycoprotein P (Pgp)
P-glycoprotein (Pgp) là một loại chất vận chuyển hoạt động nhƣ những
rào cản sinh lý có vai trò tống xuất các chất độc ra khỏi tế bào. Pgp có mặt ở
khắp các tổ chức trong cơ thể, chủ yếu đƣợc tìm thấy trong các tế bào biểu mô
có vai trò bài tiết bao gồm các tế bào biểu mô lót ruột già, ruột non, tế bào


8

tụy, tuyến thƣợng thận, tế bào nội mô mạch máu, gan, não, và biểu hiện hoạt
động quá mức trên các tế bào ung thƣ. Ở ngƣời Pgp có 2 loại, loại I (MDR1 /
ABCB1) là một kênh vận chuyển thuốc, trong khi loại II (MDR2 / 3 /
ABCB4) vận chuyển phosphatidylcholine vào đƣờng mật. Hàng trăm cơ chất
(thƣờng là các chất kỵ nƣớc, có trọng lƣợng phân tử 250-1850 Dalton) có cấu
trúc đa dạng có thể bị các Pgp vận chuyển ra khỏi tế bào nhƣ các thuốc chống
ung thƣ, ức chế miễn dịch, kích thích tố steroid, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc
chẹn beta-adrenoreceptor, glycosid tim…. Vai trò của Pgp là bảo vệ các tổ
chức nhạy cảm khỏi các chất độc, ngăn cản chúng xâm nhập vào bào tƣơng và
tống xuất chúng ra bên ngoài. Các Pgp này cũng tham gia vào sự bài tiết các
chất chuyển hóa trong đƣờng mật, đƣờng tiết niệu, lòng ruột. Do đó làm giảm
sinh khả dụng đƣờng uống và thời gian lƣu của thuốc trong cơ thể. Các biện
pháp ức chế hoạt động của các Pgp nhằm tăng sinh khả dụng của thuốc đã
đƣợc phát triển nhằm tối ƣu hiệu quả sử dụng thuốc (VD : các thuốc trong hóa
trị liệu ung thƣ). Pgp có thể bị ức chế theo 3 cơ chế: 1/ Cạnh tranh vị trí gắn
(Atorvastatin cạnh tranh với digoxin gắn vào Pgp làm tăng nồng độ digoxin
khi uống hai thuốc này cùng nhau); 2/ Thủy phân ATP làm mất năng lƣợng

hoạt động của các Pgp; 3/ Thay đổi cấu trúc toàn vẹn của màng tế bào.
1.4.2. Cytochrom P450 CYP3A4
Cytochrom P450 (CYP450) là một liên họ lớn chứa các hemoprotein xúc
tác rất nhiều phản ứng enzyme khác nhau để chuyển hoá các chất nội sinh và
ngoại sinh. Tới nay ngƣời ta đã tìm đƣợc 18 họ và 43 chi thuộc CYP450.
Trong số đó, chỉ có ba họ CYP1, CYP2 và CYP3 đƣợc xem là chịu trách
nhiệm chính trong chuyển hoá thuốc. Ở ngƣời, CYP3A4 là isoform chính của
họ enzyme CYP3A, có mặt với lƣợng lớn trên ruột và gan, chiếm tới hơn 60%
lƣợng CYP có mặt trên tế bào gan và 70% lƣợng CYP trên tế bào niêm mạc
ruột. CYP3A4 thuộc hệ thống enzyme chuyển hóa cytochrome P450 oxidase


9

(EC 1.14.14.1), có khả năng chuyển hóa tới hơn 50% các thuốc hiện lƣu hành
trên thị trƣờng [18]. CYP3A4 chủ yếu xúc tác quá trình oxy hoá các hợp chất
thân dầu có tính base và trung tính, vị trí tác dụng của nó lại rất đàn hồi, có
khả năng tăng kích cỡ lên tới hơn 90%, nhờ đó cho phép một lƣợng lớn các
cơ chất có thể gắn vào, từ những phân tử nhỏ cho tới những đại phân tử với
khối lƣợng lên tới vài nghìn Dalton [16].
1.4.3. Tính hiệp đồng giữa Pgp và CYP3A4
Dựa trên đặc điểm phân bố trên ruột, gan và thận cũng nhƣ đặc điểm cấu
trúc các cơ chất, giới khoa học tin rằng cơ chế hoạt động của CYP3A4 và Pgp
có nhiều điểm chung, đồng thời tƣơng hỗ nhau nhằm hạn chế tối đa quá trình
hấp thu của cơ chất [41], [43], [45], [46]. Trên tế bào biểu mô thành ruột
(enterocytes), Pgp nằm trên vùng đỉnh (apical) tống xuất các thuốc ngƣợc trở
lại đƣờng tiêu hóa, giúp CYP3A4 có thể tiếp xúc nhiều lần với cơ chất, nhờ
đó tối ƣu hóa khả năng chuyển hóa và giảm nồng độ thuốc tại vị trí hấp thu do
CYP3A4 không bị bão hòa. Ngƣợc lại, trên tế bào gan, thuốc sẽ tiếp xúc với
lƣợng lớn CYP3A4 nội bào, trƣớc khi bị vận chuyển đa số tới mật nhờ Pgp.

Do đó, thuốc là cơ chất của cả CYP3A4 và Pgp thƣờng có sinh khả dụng rất
thấp [43].
1.5. MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM DỰ ĐOÁN SINH KHẢ DỤNG
Trong thực nghiệm, sinh khả dụng có thể đƣợc xác định trực tiếp bằng mô
hình động vật thí nghiệm in vivo hoặc tính toán gián tiếp từ các thông số hấp
thu đo đƣợc trên các mô hình cơ quan cô lập in situ hay trong ống nghiệm in
vitro. Mô hình in vivo dĩ nhiên chính xác nhất vì phản ánh đầy đủ quá trình
sinh lý trong cơ thể. Tuy nhiên các mô hình đƣợc thực hiện trên động vật
thƣờng đòi hỏi lƣợng thuốc thử cao hơn lƣợng sẵn có trong giai đoạn đầu của
nghiên cứu. Đồng thời, việc thử không chọn lọc thuốc trên động vật không chỉ


10

tiêu tốn nhiều thời gian và tiền bạc mà còn dễ bị phản đối về mặt đạo đức
[64]. Sự ra đời của các phƣơng pháp in vitro đã hỗ trợ, thậm chí có thể thay
thế các phƣơng pháp in vivo trong nghiên cứu dự đoán hấp thu và tính thấm
của thuốc qua màng sinh học [60]. Các mô hình in vitro bao gồm mô hình
màng thấm (VD. Màng thấm nhân tạo song song PAMPA) và mô hình nuôi
cấy tế bào (VD. Tế bào dòng thận chó MDCK hay biểu mô ung thƣ ruột kết
trên ngƣời Caco-2) hiện đang đƣợc sử dụng ngày càng rộng rãi trong nghiên
cứu và phát triển thuốc mới [63]. Nhìn chung phƣơng pháp in vitro đã cải
thiện phần nào về khả năng sàng lọc cũng nhƣ “tránh” vấp phải các vấn đề
liên quan đến đạo đức. Hình 1.3 mô tả ƣu thế và nhƣợc điểm của từng mô
hình.
Hiệu năng sàng lọc

Mô hình
In vitro

In situ

In vivo
Điều kiện sinh lý gần với ngƣời

Hình 1.3 Ƣu nhƣợc điểm của các mô hình thực nghiệm trong dự đoán sinh
khả dụng của thuốc uống trên ngƣời
Trong các mô hình thực nghiệm, in situ có thể đƣợc xem là mô hình trung
gian giữa in vivo và in vitro. Trong mô hình này, khoang bụng của động vật
thí nghiệm đƣợc bộc lộ. Các đoạn ruột khác nhau có thể đƣợc cô lập với các
cơ quan khác. Để thuận tiện trong định lƣợng, các thí nghiệm thƣờng đƣợc
thiết kế nhằm đánh giá biến thiên nồng độ thuốc tại vị trí hấp thu. Phƣơng
pháp này có ƣu thế so với in vitro là duy trì đƣợc tƣới máu, cho phép lấy mẫu
chủ động do đó có thể áp dụng nghiên cứu nhiều cơ chế hấp thu khác nhau.


11

Ngoài ra, mô hình tƣơng đối đơn giản trong khâu mổ và lấy mẫu, chi phí và
thời gian nghiên cứu thấp hơn so với mô hình in vivo truyền thống [15]. Hiện
nay có hai mô hình in situ đƣợc sử dụng rộng rãi nhất, đó là mô hình vòng lặp
khép kín của Doluiso [14] và mô hình bƣớc đơn (vòng lặp mở) của Higuchi
[19].

1.6. MÔ HÌNH MÁY TÍNH DỰ ĐOÁN SINH KHẢ DỤNG (IN SILICO)
Hiện nay có một thực tế là số lƣợng hợp chất mới đƣợc tổng hợp cũng
nhƣ đƣợc phát hiện trong tự nhiên đang tăng lên với tốc độ chóng mặt. Hiệp
hội hóa chất Hoa Kỳ ghi nhận tổng cộng hơn 92 triệu hóa chất và 65 triệu
chuỗi đã có trong đăng ký CAS, với hơn 15 000 hợp chất mới đƣợc bổ sung
mỗi ngày tính tới tháng 3 năm 2015 (theo Yêu cầu

đánh giá sớm sinh khả dụng cũng nhƣ các tính chất dƣợc động học và độc
tính khác của hợp chất dẫn đƣờng đã khiến giới khoa học và ngành công
nghiệp dƣợc chuyển hƣớng quan tâm tới phƣơng pháp nghiên cứu mới, hoàn
toàn dựa trên máy tính, gọi tắt là phƣơng pháp in silico nhằm phân biệt với
các phƣơng pháp in vivo và in vitro [47].
Phƣơng pháp in silico trong nghiên cứu hấp thu và sinh khả dụng đƣợc
chia thành hai nhóm chính, phụ thuộc vào đặc điểm của các biến đƣợc sử
dụng: mô hình hóa tin (Cheminformatics) và mô hình dƣợc động học sinh lý
(Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling).
1.6.1. Mô hình dƣợc động học sinh lý (PBPK)
Mô hình PBPK dựa trên nguyên tắc đa ngăn của cơ thể nhằm mô phỏng
quá trình sinh lý từ khi thuốc đi vào cơ thể đến khi thuốc đƣợc đào thải ra
ngoài. Trong mô hình này, các cơ quan có cùng đặc điểm giải phẫu và sinh lý,
bao gồm đƣờng tiêu hóa là cơ quan hấp thu, cơ quan thải trừ bao gồm gan và


12

thận, các mô tích lũy nhƣ mô mỡ, cơ, não… đƣợc chia thành các ngăn, kết nối
với nhau bởi hệ thống mạch máu. Mỗi ngăn lại đƣợc đặc trƣng bởi các thông
số sinh lý, VD. pH, tốc độ tƣới máu tới mô, thể tích mô, đặc điểm enzyme.
Khi kết hợp với các thông số hóa sinh VD. hệ số phân bố, tính thấm, độ thanh
thải…, mô hình sinh lý có thể mô tả chính xác biến thiên nồng độ vs. thời gian
của một thuốc trong cơ thể sau khi thuốc đƣợc đƣa vào bằng đƣờng uống
[59]. Xét về mặt cấu trúc, mô hình sinh lý có lợi thế về khả năng mô phỏng
tốt quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ (ADME) của thuốc. Tuy
nhiên các quá trình này đều là quá trình động học và đƣợc biểu diễn bằng các
phƣơng trình vi phân rất phức tạp, đòi hỏi phải sử dụng các phần mềm chuyên
dụng để giải nhƣ R, MATLAB… Mặc dù một số phần mềm tích hợp sẵn các
mô hình sinh lý nhƣ GastroplusTM, iDEATM, PK-Sim®, Intellipharm®PK hay

Symcyp® [31], [64] đã đƣợc phát triển có thể dùng để dự đoán sinh khả dụng,
khả năng kiểm chứng của các mô hình này còn hạn chế cộng với giá thành
khá đắt và việc không xem xét mối tƣơng quan cấu trúc-tính chất của thuốc là
những hạn chế chính. Ngoài ra việc nhập các thông số sinh lý (đôi khi là các
số đo tiền lâm sàng và lâm sàng) vào phần mềm không cho phép sàng lọc số
lƣợng lớn các thuốc cũng nhƣ gây sai số trong dự đoán [10].
1.6.2. Mô hình hoá tin (Cheminformatics)
Trái ngƣợc với các mô hình sinh lý, các mô hình hóa tin chủ yếu dựa trên
mối tƣơng quan định lƣợng cấu trúc- tính chất (Quantitative StructureProperty Relationship, QSPR) nhằm xây dựng các phƣơng trình toán học
(tuyến tính hoặc không tuyến tính) tính toán sinh khả dụng của thuốc [9].
Trong suốt hai thập kỷ qua, các mô hình QSPR đã trở thành công cụ ngày
càng quan trọng để nghiên cứu các quá trình sinh-hóa phức tạp trong phát
triển thuốc mới, đặc biệt trong mô tả các quá trình dƣợc động học [12]. Đối
với một thuốc, các thông số dƣợc động học nhƣ sinh khả dụng đƣợc xem là có


13

mối tƣơng quan định lƣợng với thông tin cấu trúc phân tử (các tham số liên
quan đến động học phân tử, dƣợc tính hay pharmacophore, đồng đẳng hay
homology, lƣợng tử, cấu trúc topo, cấu trúc không gian 3D hay 4D, đặc điểm
hóa lý nhƣ pH, pKa, tính tan, phân cực…). Kỹ thuật xây dựng mô hình QSPR
cũng rất đa dạng, bao gồm các kỹ thuật thống kê nhƣ hồi quy tuyến tính
(Linear regression), hồi quy logistic (Logistic regression), phân tích phân
nhóm (Linear discriminant analysis, Cluster analysis…). Ngoài ra các kỹ
thuật học máy (giám sát và không giám sát) nhƣ mạng nơ-ron nhân tạo
(Multilayer perceptron, Self organizing map, Bayesiane…), cây quyết định
(Decision tree, Random forest), k láng giềng gần nhất hay máy vector hỗ trợ
(Support vector machine) cũng đƣợc sử dụng rất nhiều trong xây dựng mô
hình QSPR [10], [57]. Nhìn chung, hấp thu là một quá trình động học, đa

chiều và phi tuyến tính, do đó các kỹ thuật xây dựng mô hình thống kê cổ
điển thƣờng không cho kết quả tốt và đáng tin cậy. Các kỹ thuật học máy,
mặc dù phức tạp hơn về mặt toán học, hiện đang đƣợc ƣu tiên sử dụng trong
xây dựng mô hình QSPR dự đoán sinh khả dụng nói riêng và các thông số
ADME nói chung [10].
Khi mô hình QSPR đƣợc xây dựng thành công, bất kỳ hợp chất nào, bao
gồm cả những chất chƣa từng đƣợc tổng hợp, có thể dễ dàng đƣợc sàng lọc
trên máy tính nhằm phát hiện các hợp chất có đặc điểm dƣợc động học mong
muốn. Sau đó, chúng có thể đƣợc tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính với cơ hội
thành công cao hơn. Mô hình QSPR có thể đƣợc dùng để dự đoán sinh khả
dụng cho tập hợp rất lớn các hợp chất, chỉ cần tính toán đƣợc các tham số
phân tử của chúng. Vì vậy phƣơng pháp QSPR giúp tiết kiệm chi phí và rút
ngắn thời gian phát triển một thuốc mới. Ngoài khả năng dự đoán cấu trúc,
các mô hình QSPR cho phép nghiên cứu sâu bản chất lý/hóa và các tƣơng tác
của quá trình dƣợc động học [42]. Do đó phƣơng pháp nghiên cứu này có thể


14

đƣợc áp dụng trong toàn bộ quá trình phát hiện và phát triển thuốc tiền lâm
sàng, từ tối ƣu hóa các hit tới sàng lọc các hợp chất cho các thử nghiệm in
vivo. Nhằm kiểm định chất lƣợng của các mô hình QSPR, Tổ chức Hợp tác và
Phát triển Kinh tế OECD đã đƣa ra năm nguyên lý mà một mô hình QSPR
phải thỏa mãn: (i) enpoint cụ thể, (ii) thuật toán rõ ràng, (iii) có tập xác định,
(iv) thƣớc đo độ thích hợp, độ chuẩn xác và khả năng dự đoán của mô hình,
(v) giải thích tham số, nếu có thể [30].
1.6.3. Tình hình nghiên cứu xây dựng mô hình QSPR dự đoán sinh khả
dụng
Nhằm khảo sát tình hình nghiên cứu trên thế giới liên quan đến ứng dụng
và phát triển các mô hình QSPR dự đoán độ hấp thu và sinh khả dụng của

thuốc, chúng tôi đã tiến hành rà soát các công bố dựa trên tham chiếu chéo từ
các cơ sở dữ liệu (CSDL) online sau:
Science Direct (), ISI Web of Science
() và PUBMED ()
trong khoảng thời gian 15 năm (1997 – 2012) [9]. Từ khóa tìm kiếm bao gồm:
pharmacokinetic, ADME, intestinal absorption, bioavailability, QSAR/QSPR,
prediction và in silico.
Khảo sát chỉ dựa trên các bài báo có nội dung liên quan đến mô hình
QSPR về tƣơng quan giữa biến sinh học (phần trăm hấp thu qua ruột Fa, sinh
khả dụng F và tính thấm in vitro có thể dùng để ngoại suy ra giá trị Fa) với
các tham số cấu trúc. Bài tổng quan hay các nghiên cứu thử nghiệm phần
mềm bản quyền đều không đƣợc thống kê.
Kết quả của khảo sát bao gồm 57 công trình đã đƣợc công bố thỏa mãn
tiêu chí tìm kiếm. Trong đó có 11 bài báo nghiên cứu sinh khả dụng bằng
phƣơng pháp QSPR, 7 trong số đó dự đoán giá trị F bằng các phƣơng pháp


15

hồi quy, 4 bài còn lại dùng mô hình phân lớp. Mô hình QSPR về sinh khả
dụng chỉ thực sự bắt đầu đƣợc quan tâm từ năm 2000, với các công trình của
Andrew, Bennett và Xu [6] và của Yoshida và Topliss [51]. Số lƣợng công bố
vẫn tăng tuy nhiên vẫn còn ít so với các đề tài ứng dụng phƣơng pháp QSPR
cho các vấn đề khác. Một vài điểm đáng lƣu ý nhƣ sau:
So sánh số lƣợng xuất bản tính theo quốc gia cho thấy Mỹ và Nhật là hai
quốc gia dẫn đầu, tiếp theo là Thụy Điển, Trung Quốc và Cuba, chiếm tới hơn
60% số lƣợng ấn phẩm trong giai đoạn 1997-2012. Trong đó Việt Nam chƣa
có nghiên cứu nào liên quan đến đề tài này.
Về cơ sở dữ liệu, chủ yếu các nghiên cứu sử dụng số liệu từ cuốn
Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, cũng

nhƣ số liệu thu thập trong các bài báo của Moda et al., Wang et al. và
Yoshida et al. [34], [39], [40], [51], [62]. Số lƣợng các hợp chất vẫn còn hạn
chế (~600 thuốc) vì chủ yếu những CSDL về sinh khả dụng lớn đều là số liệu
thu thập và tổng hợp nội bộ của các công ty dƣợc trên thế giới, VD. GSK
[44].
Về loại mô hình, khảo sát cho thấy đa số các nghiên cứu tập trung phát
triển mô hình dự đoán sinh khả dụng bằng phƣơng pháp hồi quy. Mặc dù
phƣơng pháp này giúp xác định giá trị F cụ thể, sai số của kết quả là rất lớn.
Lý do chính là vì quá trình hấp thu là một quá trình sinh/lý/hóa rất phức tạp,
phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố, bao gồm độ tan, tính thấm, tốc độ tháo rỗng,
dạng bào chế, chuyển hóa bƣớc một tại gan và ruột, bên cạnh các yếu tố liên
quan đến cấu trúc hóa học của thuốc. Hơn nữa số liệu đo đạc còn phụ thuộc
vào một số yếu tố khác nhƣ bệnh học, cá thể hay tƣơng tác với thức ăn…
Trong bài khảo sát của mình, Wang et al. phân tích 367 thuốc có sinh khả
dụng đo trên ngƣời và kết luận rằng chất lƣợng mô hình QSPR luôn bao gồm
một sai số ẩn và sai số tiêu chuẩn tƣơng ứng là 12,1% và 14,5% [47]. Trong


16

phân tích mới nhất, Perez et al. kết luận rằng mô hình phân lớp là giải pháp
hữu hiệu nhất cho dự đoán chính xác sinh khả dụng của thuốc [9]. Với việc
phân chia giá trị F thành các khoảng có ý nghĩa, mô hình phân lớp QSPR vẫn
giữ nguyên đƣợc giá trị sử dụng đồng thời giảm thiểu đƣợc sai số gây nên do
các yếu tố ẩn mà chủ yếu là biến thiên cá thể và điều kiện môi trƣờng. Perez
et al. cũng tổng hợp các nghiên cứu trƣớc đó và đề xuất phân lớp sinh khả
dụng thành ba nhóm [9]:
Nhóm 1: Hấp thu cao (%F ≥ 80%),
Nhóm 2: Hấp thu trung bình (F = 20-80%)
Nhóm 3: Hấp thu thấp (%F < 20%)

Về phƣơng pháp xây dựng mô hình, khảo sát cho thấy thay đổi lớn trong
việc sử dụng các kỹ thuật toán học. Các phƣơng pháp thống kê cổ điển đang
dần đƣợc thay thế bằng phƣơng pháp mô hình hóa phi tuyến tính. Thuật giải
di truyền là phƣơng pháp lựa chọn biến không phụ thuộc [33] và kỹ thuật
Máy vector hỗ trợ thƣờng cho kết quả tốt trong các nghiên cứu đã đăng.
Trong các kỹ thuật học máy, Cây quyết định có thể đƣợc xem là lai hóa giữa
các kỹ thuật thống kê cổ điển và kỹ thuật học máy và cũng mới đƣợc sử dụng
trong xây dựng mô hình QSPR dự đoán tính chất ADME, đặc biệt là phần
trăm hấp thu, tính thấm và sinh khả dụng của thuốc. Không chỉ cho kết quả
tốt, Cây quyết định cũng cho phép ngƣời dùng đánh giá tác động của từng yếu
tố đƣợc lựa chọn trong mô hình, giúp diễn giải kết quả và phân tích đƣợc bản
chất của mối tƣơng quan giữa sinh khả dụng và cấu trúc hóa học.
Về chất lƣợng của các mô hình thu đƣợc, xét riêng đối với các mô hình
phân lớp, các công trình đăng tải đến thời điểm khảo sát chƣa cho kết quả
thực sự tốt. Các mô hình QSPR hiện nay so với mô hình đầu tiên phát triển
bởi Yoshida và Topliss [51] chƣa thực sự cải thiện về độ chuẩn xác (đánh giá


17

bằng thông số chuẩn xác chung %Q cho tập huấn luyện) và khả năng dự đoán
(% dự đoán đúng %P của tập kiểm nghiệm). Mô hình của Yoshida và Topliss
cho %Q và %P tƣơng ứng là 71 và 60% [51]. 8 năm sau, nghiên cứu của Ma
et al. [58], sử dụng Máy vector hỗ trợ kết hợp với Thuật giải di truyền, cũng
chỉ cho kết quả dự đoán phân lớp sinh khả dụng với độ chuẩn xác ~ 80% cho
phân lớp có hấp thu cao, tuy nhiên đối với các thuốc thuộc nhóm hấp thu thấp,
kết quả chỉ là ~25%. Khi phân tích dữ liệu đƣợc sử dụng trong các bài báo
nêu trên, chúng tôi nhận thấy CSDL đƣợc sử dụng trong bài báo của Ma et al.
mặc dù số liệu đã tăng lên gấp 3 lần (tới 692 thuốc và hợp chất giống thuốc),
lại bao gồm rất nhiều cơ chất của enzyme cytochrome CYP3A4 và các protein

tống xuất, đặc biệt là Pgp [38], [58].
Các phân tích nói trên làm rõ một vấn đề mà các nghiên cứu dự đoán sinh
khả dụng đang gặp phải, đó là việc bỏ qua tƣơng tác thuốc/CYP3A4 và
thuốc/Pgp. Tuy nhiên, việc nhận biết và xác định đặc điểm ƣu tiên tƣơng tác
giữa thuốc là cơ chất của CYP3A4, Pgp hay cả hai yếu tố này bằng thực
nghiệm không hề dễ dàng. Các nghiên cứu QSPR hiện nay hoặc dừng lại ở
mô hình dự đoán sinh khả dụng, cơ chất CYP3A4 hay Pgp riêng lẻ, hoặc có
phân tích tuy nhiên chỉ là phân tích các kết quả mà chƣa đƣa ra giải pháp cụ
thể nhằm làm tăng chất lƣợng mô hình. Dựa trên nghiên cứu của Ma et al.,
chúng tôi loại bỏ tất cả các thuốc là cơ chất của cả CYP3A4 và Pgp, độ chính
xác của mô hình trong dự đoán các thuốc có sinh khả dụng thấp (<20%) lập
tức đƣợc cải thiện (từ ~25% lên >50%). Điều đó nói lên rằng, mô hình QSPR
dự đoán sinh khả dụng phải đƣợc xây dựng dựa trên nhận biết tiền nghiệm về
tƣơng tác giữa thuốc là cơ chất của CYP3A4 và Pgp.


18

CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1.
-

NGUYÊN LIỆU

Cơ sở dữ liệu (CSDL): Các số liệu liên quan đến sinh khả dụng trên ngƣời,
đặc điểm cơ chất hay không của Pgp/CYP3A4 và cấu trúc hóa học của
349 thuốc đƣợc thu thập từ các công trình đã đƣợc công bố [5], [7], [11],
[17], [22], [23], [24], [26], [27], [32], [35], [37], [49], [50].

-

Phần mềm tính toán: Phần mềm tính toán tham số phân tử DRAGON bản
6.0, phần mềm xây dựng mô hình STATISTICA bản 8.0 [1]],2], [4].

2.2.

NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Tính toán các tham số phân tử đặc trưng cho cấu trúc (TSPT)
Tham số phân tử là kết quả của một quá trình toán học logic chuyển đổi
thông tin đƣợc mã hóa trong cấu trúc hóa học thành một số đặc trƣng cho
phân tử đó [61]. Các tham số phân tử này cho phép tìm kiếm mối liên hệ cấu
trúc/kết quả cũng nhƣ quá trình tìm kiếm dựa trên sự tƣơng đồng về cấu trúc,
hay tìm kiếm các cấu trúc con.
Một số lƣợng lớn các tham số phân tử đƣợc sử dụng để mô hình hóa
các thuộc tính của quá trình dƣợc động học của thuốc. Trong đó, các tham số
cấu trúc một, hai và ba chiều (1-3D) đƣợc chỉ ra là có thể dùng để xây dựng
các mô hình ADME với độ chính xác cao. Quá trình lựa chọn các tham số
phân tử phụ thuộc vào mục đích cuối cùng của mô hình đƣợc xây dựng.
Loại đơn giản nhất (tham số phân tử một chiều – 1D) cung cấp các
thông tin cấu trúc của hợp chất nhƣ khối lƣợng phân tử, số và loại các nguyên
tử/ liên kết trong một công thức giản lƣợc; chẳng hạn, nhƣ tổng số nguyên tử,
tổng số mảnh nguyên tử, các nhóm nhƣ nhóm aliphatic ethers, hoặc nhóm
amin bậc ba… Các tham số hai chiều 2D dựa trên sự kết nối hay graph của