Khảo sát tình hình sử dụng và đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tại trung tâm y học hạt nhân ung bướu bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ HƯƠNG GIANG
Mã sinh viên: 1101122

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ
ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÔNG MONG
MUỐN CỦA SORAFENIB TRONG ĐIỀU
TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN TẠI
TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN & UNG
BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ HƯƠNG GIANG
Mã sinh viên: 1101122

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ
ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÔNG MONG
MUỐN CỦA SORAFENIB TRONG ĐIỀU
TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN TẠI
TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN & UNG
BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. TS. Phạm Thị Thúy Vân
2. TS. Phạm Cẩm Phương
Nơi thực hiện:
1. Bộ Môn Dược lâm sàng Đại học Dược Hà Nội
2. Trung Tâm Y học hạt nhân & ung bướu
Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI - 2016


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới TS. Phạm Thị
Thúy Vân - Phó trưởng Bộ Môn Dược lâm sàng -Trường Đại học Dược Hà Nội,
người thầy đã luôn hướng dẫn chỉ bảo tận tình, đã cho tôi nhiều ý kiến nhận xét quý
báu cũng như truyền đạt cho tôi tinh thần làm việc khoa học hăng say, nghiêm túc
trong quá trình tôi thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn TS. Phạm Cẩm Phương - Phó Giám đốc
Trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai, Ths. Nguyễn Thị Lệ
Minh - Dược sĩ lâm sàng - Khoa Dược - Bệnh viện Bạch Mai đã có những góp ý và luôn
tạo điều kiện tốt nhất cũng như luôn sẵn sàng giải đáp mọi thắc mắc để tôi có thể hoàn
thành khóa luận này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là Trung tâm Y học
hạt nhân & ung bướu, Phòng Kế hoạch -Tổng hợp, Khoa Dược và Phòng Lưu
trữ bệnh án đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các Phòng ban -Trường Đại học
Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những kiến
thức quý báu trong quá trình học tập tại trường.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đối với những bệnh nhân đã đồng hành với
tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện
khóa luận này.
Hà Nội, ngày 12 tháng 05 năm 2016
Lê Thị Hương Giang


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.................................................................. 3
1.1. Tổng quan về ung thư biểu mô tế bào gan ........................................................... 3
1.1.1. Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam ................................................... 3
1.1.2. Chẩn đoán UTTBG ................................................................................................. 5
1.1.3. Phân loại giai đoạn UTTBG................................................................................... 5
1.1.4. Điều trị UTTBG ...................................................................................................... 7
1.2. Tổng quan về sorafenib ...................................................................................... 10
1.2.1. Cơ chế tác dụng của sorafenib ............................................................................. 10
1.2.2. Đặc điểm dược lực học ......................................................................................... 10
1.2.3. Đặc điểm dược động học...................................................................................... 11
1.2.4. Chỉ định .................................................................................................................. 12
1.2.5. Liều lượng & cách dùng ....................................................................................... 12
1.2.6. Một số TDKMM thường gặp, lưu ý & thận trọng khi sử dụng........................ 14
1.2.7. Một số nghiên cứu nổi bật về sorafenib trong quá trình nghiên cứu, phát triển
thuốc & sử dụng thuốc trên lâm sàng ............................................................................ 17
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................... 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................... 20
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .............................................................................................. 20

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................................ 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................... 20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................................... 20
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................................................... 20
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu............................................................................ 20


2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu ...................................................................................... 22
2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng sorafenib .................... 22
2.3.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của sorafenib .......................... 23
2.4. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu ........................... 23
2.4.1. Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của sorafenib ........................................ 23
2.4.2. Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của sorafenib............................................... 24
2.4.3. Tiêu chí đánh giá TDKMM của sorafenib.......................................................... 26
2.5. Phương pháp xử lý số liệu .................................................................................. 27
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 29
3.1. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc sorafenib trong quá trình điều trị UTTBG ... 30
3.1.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu............................................................... 30
3.1.2. Đặc điểm sử dụng thuốc sorafenib của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ............. 33
3.2. Đánh giá TDKMM của sorafenib trong quá trình điều trị UTTBG ................... 39
3.2.1. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong quá trình sử dụng sorafenib............................ 39
3.2.2. Mức độ nghiêm trọng của TDKMM trong quá trình sử dụng sorafenib ......... 43
3.2.3. Biện pháp xử trí TDKMM của sorafenib ........................................................... 46
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 48
4.1. Bàn luận về đặc điểm sử dụng sorafenib trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu...... 48
4.1.1. Bàn luận về đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị...... 48
4.1.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc sorafenib trên nhóm bệnh nhân
nghiên cứu ...................................................................................................................... 52
4.2. Bàn luận về các TDKMM của sorafenib trong quá trình điều trị UTTBG ........ 59
4.3.1. Bàn luận về tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong quá trình sử dụng sorafenib........ 59

4.3.2. Bàn luận về mức độ nghiêm trọng của các TDKMM trong quá trình sử dụng
sorafenib............................................................................................................................ 61
4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu. ......................................................................... 62
KẾT LUẬN & KIẾN NGHỊ ................................................................................... 64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu

Diễn giải

AASLD

American Association for the Study of Liver Diseases
(Hội gan mật Hoa Kì)

AFP

α- fetoprotein

APASL

Asian Pacific Association for the Study of the Liver
(Hội gan mật Châu Á - Thái Bình Dương)

BCLC

Barcelona Clinic Liver Cancer (Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona)

CLVT

Cắt lớp vi tính

CT

Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

CTCAE

Common Terminology Criteria of Adverse Events
(Tiêu chí thuật ngữ thường gặp của các biến cố bất lợi liên quan đến
điều trị).

EASL

European Association for the Study of the Liver
(Hội gan mật Châu Âu)

FDA

Food & Drug Administration (Cục Quản lý Dược phẩm Hoa Kì)

HBV

Hepatitis B virus (Vi rút viêm gan B)

HCC

Hepatocellular carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan)

HCV

Hepatitis C virus (Vi rút viêm gan C)

HFSR

Hand - Foot Skin Reaction (Phản ứng da ở bàn tay - bàn chân)

INR

International normalized ratio (Chỉ số bình thường hóa quốc tế)

MRI

Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ)

NCI

National Cancer Institute (Viện ung thư quốc gia)

PS

Performance status (Thang điểm tổng trạng)

PST

Performance status test (Thang điểm tổng trạng)

RFA

Radiofrequency ablation (Phá hủy khối u tại chỗ bằng sóng cao tần)

TACE

Transcatheter arterial chemoembolization (Hóa tắc mạch)

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

TMC

Tĩnh mạch cửa

TNM

Tumour, Lymp Node, Metastasiss
(Hệ thống phân chia giai đoạn TNM)

UTTBG

Ung thư biểu mô tế bào gan


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1:

Phân chia chi tiết giai đoạn UTTBG theo Barcelona .............................7

Bảng 1.2:

Thay đổi liều khuyên dùng đối với hiện tượng nhiễm độc trên da .......13

Bảng 3.1:

Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị ..........30

Bảng 3.2:

Một số đặc điểm liên quan đến phân loại giai đoạn bệnh .....................32

Bảng 3.3:

Phân tích về chỉ định sử dụng sorafenib ................................................33

Bảng 3.4:

Liều dùng tại các thời điểm T-X, T0, T1, T2, T3 ......................................34

Bảng 3.5:

Phân tích sự phù hợp về liều dùng của sorafenib ..................................35

Bảng 3.6:

Đáp ứng lâm sàng, thay đổi kích thước khối u, đáp ứng khối u sau 1
tháng, 2 tháng, 3 tháng sử dụng sorafenib .............................................36

Bảng 3.7:

Mối liên quan của một số yếu tố đối với đáp ứng u gan tại thời điểm sau
1 tháng sử dụng sorafenib......................................................................38

Bảng 3.8:

Tỷ lệ xuất hiện TDKMM sorafenib trong suốt thời gian nghiên cứu ...40

Bảng 3.9:

Tỷ lệ bệnh nhân ghi nhận TDKMM tại các thời điểm 1 tháng, 2 tháng, 3
tháng sau khi sử dụng sorafenib ............................................................41

Bảng 3.10: Thời điểm xuất hiện TDKMM của HFSR & tiêu chảy .........................42
Bảng 3.11: Mức độ nghiêm trọng chung của các TDKMM trong thời gian nghiên cứu..43
Bảng 3.12: Biện pháp xử trí TDKMM .....................................................................47


DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ
Hình 1.1:

Phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo AASLD 2011 ........................8

Hình 2.1:

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ......................................................................21

Hình 3.1:

Số lượng bệnh nhân đối với từng mục tiêu, chỉ tiêu nghiên cứu ..........29

Hình 3.2:

Đáp ứng AFP huyết thanh đối với bệnh nhân có tăng AFP trước điều trị....37

Hình 3.3:

Biểu đồ xác suất tích lũy ghi nhận TDKMM tiêu chảy & HFSR trong
mẫu nghiên cứu theo thời gian ..............................................................42

Hình 3.4:

Mức độ nghiêm trọng của TDKMM tại các thời điểm .........................44

Hình 3.5:

Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM theo hệ cơ quan sau 1 tháng sử
dụng sorafenib .......................................................................................45

Hình 3.6:

Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM theo hệ cơ quan sau 2 tháng sử
dụng sorafenib .......................................................................................45

Hình 3.7:

Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM theo hệ cơ quan sau 3 tháng sử
dụng sorafenib .......................................................................................46

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (gọi tắt là ung thư tế bào
gan - UTTBG), là một trong những loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân
gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 3, sau ung thư phổi và ung thư dạ dày. Tỷ lệ
mắc UTTBG khác nhau giữa các vùng địa lý trên thế giới, do liên quan đến sự khác
biệt về tần suất của các yếu tố nguy cơ, trực tiếp nhất là tình trạng nhiễm virút viêm
gan B và C mạn tính. Việt Nam nằm trong số những quốc gia có tỷ lệ mắc UTTBG
cao nhất thế giới, phù hợp với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B và C rất cao [2], [7],
[28]. Theo số liệu mới nhất từ GLOBOCAN 2012, ở nước ta hiện nay ung thư gan
là loại ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư phổi, và là loại ung thư gây tử vong
hàng đầu ở nam giới [28].
UTTBG là loại ung thư có tiên lượng xấu, phần lớn số trường hợp phát
hiện bệnh ở giai đoạn tiến triển hoặc giai đoạn muộn, không phù hợp với các
phương pháp điều trị triệt căn như phẫu thuật cắt gan, ghép gan, phá hủy khối u qua
da [17], [21]. Các bệnh nhân UTTBG không còn chỉ định phẫu thuật thường được
áp dụng các phương pháp điều trị thay thế như nút hóa động mạch (TACE), xạ trị,
hóa trị,…
Những năm gần đây, điều trị nhắm đích (targeted therapy) đang là một tiến bộ
mới trong chuyên ngành ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng. Với các
nghiên cứu đã công bố cho thấy, các thuốc nhắm đích giúp gia tăng đáp ứng điều
trị, kéo dài thời gian bệnh ổn định, tăng thời gian sống thêm và ít tác dụng phụ hơn
[22]. Sorafenib là thuốc đầu tiên thuộc nhóm thuốc này được cục quản lý dược
phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị ung thư gan ở người vào tháng
11 năm 2007 và hiện nay đã được áp dụng điều trị ở nhiều nước trên thế giới trong
đó có Việt Nam. Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược đã
chứng minh hiệu quả của sorafenib kéo dài được thời gian sống thêm cho các

bệnh nhân UTTBG giai đoạn tiến triển [37].
Bên cạnh hiệu quả điều trị đã được chứng minh, sorafenib cũng có một số
TDKMM nhất định, đặc biệt là phản ứng da ở bàn tay - bàn chân (Hand Foot Skin


2

Reaction: HFSR), phát ban, tiêu chảy, mệt mỏi và một số triệu chứng trên đường
tiêu hóa [24], [55], [56].
Hiện nay, tại Việt Nam, số lượng đề tài nghiên cứu về tình hình sử dụng cũng
như TDKMM của sorafenib trong điều trị UTTBG vẫn đang còn ít.
Trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong
những trung tâm hàng đầu cả nước về vấn đề chẩn đoán và điều trị ung thư, tại đây
số lượng bệnh nhân được chẩn đoán UTTBG chiếm số lượng lớn đồng thời, số
lượng bệnh nhân được chỉ định sử dụng sorafenib để điều trị UTTBG cũng chiếm tỷ
lệ khá cao.
Xuất phát từ tình hình đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử
dụng và đánh giá các tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị
ung thư biểu mô tế bào gan tại trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu -Bệnh viện
Bạch Mai” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc sorafenib trong quá trình điều trị ung thư
biểu mô tế bào gan.
2. Đánh giá các tác dụng không mong muốn của thuốc sorafenib trong quá
trình điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về ung thư biểu mô tế bào gan

1.1.1. Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam
1.1.1.1. Tình hình dịch tễ UTTBG trên thế giới
Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (UTTBG), là một trong
những loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới. Tỷ lệ mới mắc ước tính hàng
năm khoảng 500.000-1.000.000 người, tỷ lệ tử vong khoảng 600.000 ca trên
toàn cầu [2], [7], [28], [48]. Tuy nhiên, có sự khác biệt về tỷ lệ mắc UTTBG giữa
các khu vực trên thế giới. Sự khác biệt về tỷ lệ UTTBG phản ánh sự khác biệt về
các yếu tố nguy cơ của căn bệnh này giữa các vùng trên thế giới. Các quốc gia với
tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B (HBV) và virút viêm gan C (HCV) mạn tính cao
thường có tỷ lệ UTTBG cao. Điều này phù hợp với thực tế là khoảng 80% số bệnh
nhân UTTBG là do nhiễm HBV và HCV mạn tính [28].
Theo số liệu cập nhật nhất hiện nay từ báo cáo của GLOBOCAN (năm
2012) ung thư gan đứng thứ 5 về mức độ phổ biến của các loại ung thư ở nam giới,
với số mới mắc là 554.000 người (chiếm 7,5% trong tổng số các loại ung thư ở
nam giới), đứng hàng thứ 9 ở nữ giới với số mới mắc là 228.000 người (chiếm
3,4% trong tổng số các loại ung thư ở nữ giới) [28]. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam/nữ là
2,4/1. Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 3
(chỉ sau ung thư phổi và ung thư dạ dày) với số lượng ước tính khoảng 746.000
người trong năm 2012, chiếm 9,1% số tử vong do ung thư trên toàn cầu. Tuy nhiên,
các số liệu từ cơ sở dữ kiện này cũng cho thấy sự khác nhau về sự phổ biến của ung
thư gan giữa các nước phát triển với các nước đang phát triển. Phần lớn số bệnh
nhân mới mắc xảy ra ở các nước đang phát triển với số lượng khoảng 600.000
người, gấp 4 lần so với số lượng ở các nước phát triển. Các số liệu cho thấy sự khác
biệt về tỷ lệ tử vong giữa các vùng vì ung thư gan cũng tương tự như đối với tỷ lệ
mắc [28].


4

1.1.1.2. Tình hình dịch tễ UTTBG ở Việt Nam

Ở nước ta, chưa có một thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc UTTBG trên phạm vi cả
nước. Việc tiến hành điều tra dịch tễ rộng rãi là rất khó khăn do thiếu kinh phí,
phương tiện chẩn đoán cũng như nhận thức của người dân. Tuy nhiên, đã có một
số báo cáo dịch tễ khu vực trên cơ sở điều tra số liệu tại bệnh viện ở cả 3 vùng Bắc,
Trung, Nam.
Theo kết quả nghiên cứu dịch tễ từ 2001-2004 tại 5 tỉnh thành (Hà Nội, Hải
Phòng, Thái Nguyên,Thừa Thiên Huế và Cần Thơ), tổng số ca mắc mới của
UTTBG là 3068, chiếm 9,3% các loại ung thư, trong đó ung thư gan xếp vị trí thứ
nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ. Tại Cần Thơ, ung thư gan ở cả 2 giới đều có tỷ
lệ mắc mới cao nhất (ở nam giới: 27,4/100.000 dân đứng hàng đầu trong 10 loại
ung thư phổ biến nhất, ở nữ giới: 7,9/100.000 dân đứng hàng thứ 3). Tại Hà Nội, tỷ
lệ mắc mới ở nam giới là 19,8/100.000 dân, xếp thứ 3, ở nữ giới là 4,8/1000.000
dân, đứng hàng thứ 8 [4]. Kết quả này cũng tương tự như ghi nhận của Phạm Hoàng
Anh trong giai đoạn từ 1990-1993, với tỷ lệ mắc ước tính 15,9/100.000 dân ở nam
giới và 4,24/100.000 dân ở nữ giới, đứng thứ 3 trong các loại ung thư và lứa tuổi
mắc nhiều nhất là 55-64 tuổi [1].
Tại khu vực miền Trung, thống kê của Nguyễn Đình Tùng tại bệnh viện
Trung ương Huế từ năm 2001 đến năm 2009 cho thấy ung thư gan là loại ung thư
đứng hàng đầu ở nam giới với 138 trường hợp mới mắc, chiếm 18,5% trong tổng số
các loại ung thư. Ở nữ giới, ung thư gan đứng hàng thứ 4 khi ghi nhận được 35
trường hợp, chiếm 6,8% các loại ung thư ở nữ giới. Thống kê này cũng cho thấy
ung thư gan xuất hiện ở mọi lứa tuổi, nhưng ở nam giới ung thư gan bắt đầu gia
tăng ở độ tuổi 40 và đạt đỉnh cao ở tuổi 60-64, trong khi ở nữ giới ung thư gan bắt
đầu tăng ở độ tuổi ngoài 50 và cao nhất ở độ tuổi ngoài 70 [45].
Tại khu vực phía nam, Đoàn Hữu Nam và cộng sự ghi nhận tại Trung tâm Ung
Bướu thành phố Hồ Chí Minh, số lượng bệnh nhân UTTBG đứng hàng thứ nhất
trong các loại ung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư của
nữgiới, và đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư của cả 2 giới [11]. Hàng năm

5

bệnh viện Bình Dân thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận khoảng 250 ca
UTTBG điều trị nội trú. Trung tâm Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận
3061 ca UTTBG trong vòng 5 năm từ 1995-2000 [12]. Báo cáo dịch tễ gần đây
(2012) của Lê Hoàng Minh và cộng sự thống kê tần suất và xu hướng bệnh dựa trên
số liệu “Ghi nhận ung thư quần thể” của đơn vị ghi nhận ung thư TP Hồ Chí Minh
giai đoạn 2006-2010 cho thấy ung thư gan là loại ung thư đứng hàng thứ 2 sau ung
thư phổi, với tỷ lệ mắc thô là 17,3 và tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 27,5 trên 100.000
dân. Báo cáo này cũng cho thấy tỷ lệ mắc ung thư gan đang có xu hướng gia tăng
trong những năm gần đây [10].
1.1.2. Chẩn đoán UTTBG
Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTTBG của Bộ Y tế (2012), bệnh nhân
được chẩn đoán xác định UTTBG khi có một trong ba tiêu chuẩn sau:
- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là UTTBG.
- Có hình ảnh điển hình trên CT scan ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ
(MRI) ổ bụng có cản từ và AFP > 400ng/ml.
- Hình ảnh điển hình trên CT scan ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ
(MRI) ổ bụng có cản từ và AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400
ng/ml) và có nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn
đoán xác định nếu bác sĩ lâm sàng thấy cần thiết.
Với các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn nói trên đều phải làm sinh thiết
gan để chẩn đoán xác định [3].
1.1.3. Phân loại giai đoạn UTTBG
Khác với đa số các loại ung thư khác sử dụng hệ thống phân loại TNM để
đánh giá giai đoạn trước điều trị. Trong UTTBG, hệ thống phân loại này ít ý nghĩa
và không được sử dụng rộng rãi do bỏ qua yếu tố xơ gan - một yếu tố rất quan trọng
ảnh hưởng đến tiên lượng cũng như điều trị. Chỉ định điều trị UTTBG cũng khá
phức tạp, phải tính toán cộng hợp yếu tố u gan cùng yếu tố xơ gan và thể trạng. Do
vậy, hiện nay có nhiều hệ thống phân chia giai đoạn khác được đề xuất áp dụng cho

UTTBG. Tuy nhiên mỗi một hệ thống phân chia giai đoạn đều có những ưu điểm


6

cũng như hạn chế nhất định. Chưa có một hệ thống phân chia giai đoạn nào được
coi là toàn diện và chưa có đồng thuận quốc tế về việc sử dụng hệ thống nào để
đánh giá giai đoạn bệnh trong thực hành lâm sàng cũng như sử dụng trong các
nghiên cứu về UTTBG trên toàn thế giới, mặc dù Hội Gan mật Hoa Kỳ gợi ý hệ
thống phân chia giai đoạn theo Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC)
có thể là phù hợp nhất. Các hệ thống phân chia giai đoạn thường hay được áp dụng
có thể được kể đến như: hệ thống phân chia giai đoạn Okuda (Okuda staging
system), hệ thống cho điểm GRETCH (Groupe d’ Etude et de Traitement du
Carcinome Hépatocelluleire), hệ thống phân loại CUPI của Trung Quốc (Chinese
University Prognostic Index), hệ thống cho điểm của Italia - CLIP (Cancer of the
Liver Italian Program), hệ thống phân chia giai đoạn theo Barcelona (Barcelona
Clinic Liver Cancer - BCLC), JIS (Japan Integrated Staging), hệ thống cho điểm
Tokyo và hệ thống tiên lượng ung thư gan tiến triển ALCPS (Advanced Liver
Cancer Prognostic System) [2], [7], [50].
Nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện tại trung tâm Y học hạt nhân & ung
bướu - bệnh viện Bạch Mai. Ở đây, bệnh viện cũng sử dụng hệ thống phân chia giai
đoạn UTTBG theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC) trong thực hành
lâm sàng. Sau đây, chúng tôi xin giới thiệu về hệ thống phân chia giai đoạn UTTBG
theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC).
Phân loại giai đoạn UTTBG theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona
(BCLC) dựa vào 3 tiêu chí: đặc điểm khối u (kích thước, số lượng, xâm lấn xung
quanh), giai đoạn chức năng gan (Child - Pugh), thang điểm tổng trạng PS
(Performance Status). Cách tính điểm cụ thể cũng như biện giải cho từng tiêu chí
được giới thiệu ở trong phụ lục 3. Phân loại giai đoạn UTTBG theo Hội ung thư gan
lâm sàng Barcelona được trình bày cụ thể ở bảng 1.1 dưới đây:

7

Bảng 1.1: Phân chia chi tiết giai đoạn UTTBG theo Barcelona [44]
Giai đoạn bệnh

PS

Đặc điểm u

0: Rất sớm

0

U đơn độc, kích thước u
< 2 cm

A1

0

U đơn độc, kích thước u
< 5 cm

A2

0

U đơn độc, kích thước u

< 5 cm

A3

0

U đơn độc, kích thước u
< 5 cm

A4

0

B: Trung gian

0

C: Tiến triển

1-2

D: Cuối

3-4

A: Sớm

Số u ≤ 3 và kích thước u
< 3 cm
U đơn độc, kích thước u

≥ 5 cm
Số u >3 hoặc 2-3 u, ít nhất
1 u có kích thước ≥ 3 cm
Xâm lấn mạch máu hoặc
di căn ngoài gan
U bất kì số lượng và kích
thước

Chức năng gan
Áp lực tĩnh mạch cửa bình
thường.
Bilirubin máu bình thường
Áp lực tĩnh mạch cửa bình
thường.
Bilirubin máu bình thường.
Tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Bilirubin máu bình thường.
Áp lực tĩnh mạch cửa bình
thường.
Tăng bilirubin máu.
Child Pugh A-B.

Child Pugh A-B.

Child Pugh A-B.
Child Pugh C.

1.1.4. Điều trị UTTBG
Hiện nay trên thế giới áp dụng 2 phác đồ điều trị UTTBG: phác đồ hướng dẫn
điều trị theo Hội gan mật Châu Á - Thái Bình Dương (APASL) và phác đồ hướng

dẫn điều trị theo Hội gan mật Hoa Kì (AASLD), dựa trên bảng phân loại UTTBG
của Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC) năm 2010. Trung tâm Y học hạt
nhân & ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai cũng áp dụng phác đồ hướng dẫn điều trị
theo Hội gan mật Hoa Kì (AASLD) trong thực hành lâm sàng. Do vậy, ở đây chúng
tôi xin giới thiệu về phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo Hội gan mật Hoa Kì
(AASLD). Hình 1.1 mô tả phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo Hội gan mật
Hoa Kì (AASLD).


8

0

Sorafenib

Hình 1.1: Phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo AASLD 2011[17]
Căn cứ vào phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo Hội gan mật Hoa Kì
(AASLD) ở hình 1.1, chúng ta có thể nhận thấy: các phương pháp điều trị UTTBG
được chia làm 3 nhóm chính, bao gồm: nhóm phương pháp điều trị khỏi
bệnh (curative treatments), nhóm phương pháp điều trị giảm nhẹ (palliative
treatments) và nhóm phương pháp điều trị triệu chứng (symptomatic treatment).
Nhóm phương pháp điều trị khỏi bệnh được chỉ định trên đối tượng bệnh nhân
UTTBG giai đoạn rất sớm (0) và giai đoạn sớm (A) gồm có: phẫu thuật cắt gan, đốt
sóng cao tần và ghép gan.
- Phẫu thuật cắt gan (Ressection) được chỉ định trên bệnh nhân điều trị
UTTBG khi bệnh nhân có 01 khối u < 2 cm, đồng thời bệnh nhân có thang điểm
tổng trạng PS 0, chức năng gan Child Pugh A-B, không có di căn xa, không có tăng
áp lực tĩnh mạch cửa.
- Đốt sóng cao tần (RFA) được chỉ định trên những bệnh nhân điều trị
UTTBG khi có số lượng u không quá 03 và kích thước u không quá 3 cm, hoặc 01 u

9

có kích thước không quá 5 cm. Những trường hợp chỉ định phá hủy khối u kích
thước > 5 cm cần được hội chẩn, đồng thời bệnh nhân có thang điểm tổng trạng PS
0, chức năng gan Child Pugh A-B, không có di căn xa, có bệnh lý đi kèm.
- Ghép gan (Transplantation) được chỉ định trên bệnh nhân điều trị UTTBG
khi bệnh nhân chỉ có 01 u, kích thước khối u không quá 5 cm hoặc bệnh nhân
không quá 03 u, kích thước mỗi u không quá 3 cm, đồng thời bệnh nhân có thang
điểm tổng trạng PS 0, chức năng gan Child Pugh A-B, không có di căn xa, không có
bệnh lý đi kèm.
Nhóm phương pháp điều trị giảm nhẹ được chỉ định trên đối tượng bệnh nhân
UTTBG giai đoạn trung gian (B) và giai đoạn tiến triển (C) gồm có: nút hóa chất
động mạch (TACE) và liệu pháp sử dụng chế phẩm ức chế tăng sinh mạch
sorafenib.
- Nút hóa chất động mạch (TACE) được chỉ định trên bệnh nhân điều trị
UTTBG khi khối u không cắt được, hoặc có nhiều u ở cả 2 thùy, có thể có huyết
khối tĩnh mạch cửa nhánh nhỏ, đồng thời bệnh nhân có thang điểm tổng trạng PS 0,
chức năng gan Child Pugh A-B, không có di căn xa.
- Sorafenib được chỉ định trên bệnh nhân điều trị UTTBG khi khối u xâm lấn
mạch máu hoặc ra ngoài gan (di căn hạch vùng hoặc di căn xa), đồng thời bệnh
nhân có thang điểm tổng trạng PS 1-2, chức năng gan Child Pugh A-B.
Nhóm phương pháp điều trị triệu chứng bao gồm các biện pháp chăm sóc hỗ
trợ chức năng gan, điều trị giảm đau và nâng cao thể trạng được chỉ định trên đối
tượng bệnh nhân UTTBG giai đoạn muộn (D) khi khối u mọi kích thước, đồng thời
bệnh nhân có thang điểm tổng trạng PS > 2, chức năng gan Child Pugh C.
Tại Việt Nam, vào năm 2012, Bộ y tế có ban hành hướng dẫn chẩn đoán và
điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát với nội dung về các phương pháp điều trị
UTTBG được chia thành nhóm các phương pháp sau: nhóm các phương pháp điều

trị đặc hiệu (phẫu thuật cắt bỏ phần gan có mang khối u, phẫu thuật ghép gan, phá
hủy u tại chỗ bằng sóng cao tần, nút mạch hóa chất), nhóm các phương pháp điều trị
làm chậm sự phát triển của các khối u (hóa trị liệu toàn thân, sorafenib), nhóm các


10

phương pháp điều trị triệu chứng. Trong đó, sorafenib vẫn được chỉ định trong
trường hợp bệnh nhân có khối u xâm lấn mạch máu hoặc ra ngoài gan (di căn hạch
vùng không thể phẫu thuật nạo hạch được hoặc di căn xa), kết hợp với thang điểm
tổng trạng PS từ 1-2 và chức năng gan giai đoạn Child Pugh A-B [3].
1.2. Tổng quan về sorafenib
1.2.1. Cơ chế tác dụng của sorafenib
Ở cấp độ phân tử, các tế bào ung thư cần một số loại men (enzym) rất quan
trọng là tyrosine kynase để tăng sinh và phát triển. Ở cấp độ tế bào, các mô ung thư
cần có sự tăng sinh mạch máu để có đủ nguồn nuôi dưỡng.
Sorafenib hoạt động theo 2 cơ chế: Cơ chế thứ nhất, sorafenib ức chế sự hành
thành và hoạt động của các men tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor), qua đó
làm cho tế bào ung thư không tăng sinh phát triển được. Các tế bào ung thư có
nhiều loại tyrosine kinase khác nhau và sorafenib là chế phẩm cũng có khả năng ức
chế nhiều loại tyrosine kinase khác nhau (multi kinase inhibitor). Ở tế bào ung thư,
sorafenib chặn con đường Raf/Mek/Erk và gây chết theo chương trình tế bào ung
thư nhờ ức chế một loại Raf. Ngoài con đường chính, sorafenib cũng gây chết tế
bào theo con đường khác là ức chế sự phosphoryl hóa elf-4E và giảm điều hòa Mcl1. Cơ chế thứ hai, sorafenib ngăn chặn sự tăng sinh mạch máu của tổ chức ung thư:
sorafenib ức chế thụ thể tyrosine kinase do vậy làm mất tác dụng của VEGFR
(Vascular endothelial growth factor receptor) và PDGFR (Platelet derived growth
factor receptor) là những thụ thể có vai trò làm tăng sinh mạch máu trong khối u [7],
[24], [55].
1.2.2. Đặc điểm dược lực học
Sorafenib là chất ức chế nhiều loại kinase nội bào khác nhau (CRAF, BRAF

và BRAF đột biến) và các kinase trên bề mặt tế bào (KIT, FLT-3, VEGFR-2,
VEGFR-3 và PDGFR-β). Một số kinase trong số đó được cho là có liên quan đến
tín hiệu của tế bào khối u, hình thành mạch máu và sự chết tế bào theo chu trình.
Sorafenib ức chế sự phát triển của tế bào khối u ở biểu mô gan và tế bào thận ở
người và một số loại ung thư khác của người được ghép dị loại trên chuột bị tổn


11

thương hệ miễn dịch. Sự giảm các mạch máu đến khối u và tăng chết các tế bào
theo khối u theo chu trình được phát hiện thấy ở tế bào biểu mô gan và thận. Bên
cạnh đó, người ta cũng nhận thấy có hiện tượng giảm tín hiệu của tế bào khối u
trong các trường hợp ung thư biểu mô gan ở người [24].
1.2.3. Đặc điểm dược động học
Sau khi sử dụng thuốc viên sorafenib, sinh khả dụng đạt được vào khoảng 3849% so với sử dụng dung dịch uống. Thời gian bán hủy của sorafenib trong khoảng
từ 25- 48h. Sử dụng đa liều sorafenib trong thời gian 7 ngày gây ra sự tích lũy tăng
từ 2-7 lần so với đơn liều. Nồng độ huyết tương ổn định khi sử dụng sorafenib đạt
được trong khoảng 7 ngày, với tỉ lệ đỉnh đáy của nồng độ thuốc trung bình nhỏ hơn
2 [53], [55].
Hấp thu & phân bố: khi sử dụng theo đường uống, sorafenib đạt được nồng
độ đỉnh trong huyết tương trong khoảng 3 giờ. Khi sử dụng cùng bữa ăn với lượng
mỡ vừa phải, sinh khả dụng tương đương với sử dụng khi đói. Với bữa ăn có lượng
mỡ cao, sinh khả dụng của sorafenib giảm đi khoảng 29% so với sử dụng khi đói.
Nồng độ Cmax trung bình và AUC tăng với tỉ lệ ít hơn so với mức tăng của các
mức liều dưới 400 mg hai lần một ngày. Invitro, tỷ lệ gắn kết của sorafenib với
protein trong huyết tương là 99.5% [55].
Chuyển hóa & thải trừ: sorafenib được chuyển hóa chủ yếu ở gan thông qua
quá trình oxy hóa và được hoạt hóa bởi CYP3A4 cũng như phản ứng liên hợp
glucuronic được hoạt hóa bởi UGT1A9. Sorafenib liên hợp có thể được tách ra trong
ống tiêu hóa bởi các hoạt động glucoronic hóa của vi khuẩn, cho phép tái hấp thu

thuốc ở dạng không liên hợp. Sử dụng đồng thời với neomycin sẽ làm ảnh hưởng tới
quá trình này, làm giảm sinh khả dụng trung bình của sorafenib tới 54% [55].
Dược động học đối với một số nhóm bệnh nhân đặc biệt:
Người cao tuổi (trên 65 tuổi), giới tính và cân nặng: các phân tích dựa trên số
liệu nhân khẩu học cho thấy không cần thiết điều chỉnh liều dùng đối với yếu tố tuổi
tác, giới tính và cân nặng [24].
Trẻ em: không có số liệu về dược động học đối với nhóm bệnh nhân nhi khoa [55].


12

Bệnh nhân suy gan: sorafenib được đào thải chủ yếu qua gan. Không cần thiết
điều chỉnh liều dùng với bệnh nhân suy gan ở mức độ Child - Pugh A và B. Chưa có
nghiên cứu về sử dụng sorafenib ở những bệnh nhân suy gan Child-Pugh C [24], [55].
Bệnh nhân suy thận: trong một nghiên cứu dược lý dược lâm sàng, dược động
học của sorafenib được đánh giá dựa trên liều dùng duy nhất là 400 mg đối với
những đối tượng có chức năng thận bình thường, các đối tượng suy thận nhẹ (CrCl
50-80 ml/ph), suy thận vừa (CrCl 30-50ml/ph) hoặc suy thận nặng (CrCl <
30ml/ph) nhưng không cần phải lọc máu. Không ghi nhận được mối liên hệ giữa
việc sử dụng sorafenib và chức năng thận. Không cần thiết phải điều chỉnh liều
dùng dựa trên mức độ suy thận nhẹ, vừa hoặc nặng không thẩm tách [24], [55].
1.2.4. Chỉ định
Sorafenib được chỉ định cho các trường hợp sau:
- Điều trị UTTBG giai đoạn tiến triển. Hiện nay, sorafenib được khuyến cáo
sử dụng như một lựa chọn đầu tay trong các hướng dẫn điều trị UTTBG giai đoạn
tiến triển trên thế giới cũng như ở Việt Nam, thỏa mãn các điều kiện: khối u xâm
lấn mạch máu (xâm lấn tĩnh mạch cửa) hoặc ra ngoài gan (di căn hạch vùng không
thể phẫu thuật nạo hạch được hoặc di căn xa), và chức năng gan giai đoạn Child
Pugh A-B, và thang điểm tổng trạng PS 1-2 [3], [17].
- Điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển [24].

- Điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp [24].
1.2.5. Liều lượng & cách dùng
Liều khuyên dùng hàng ngày của sorafenib là 400 mg (2 viên x 200 mg) uống
2 lần/ngày, nuốt viên thuốc kèm theo một ít nước, có thể uống không kèm thức ăn
hoặc uống cùng bữa ăn có tỷ lệ mỡ thấp hoặc vừa. Bệnh nhân nên uống thuốc trước
ít nhất 1 tiếng hoặc sau ít nhất 2 tiếng so với bữa ăn giàu chất béo. Điều trị liên tục
cho đến khi bệnh nhân không còn nhận được lợi ích lâm sàng từ việc sử dụng thuốc
(tiến triển trên hình ảnh học & tiến triển triệu chứng) hoặc xuất hiện các TDKMM
không thể dung nạp được [24].
Khi nghi ngờ xảy ra phản ứng có hại của thuốc có thể cần dừng thuốc tạm thời
hoặc giảm liều dùng của sorafenib. Trong trường hợp cần phải giảm liều, bậc thang
giảm liều của sorafenib được trình bày như sau: [55]


13

+ Bậc 1: Liều dùng giảm xuống 400 mg/ngày (2 viên 200 mg/lần).
Nếu cần thiết phải điều chỉnh liều tiếp:
+ Bậc 2: Liều dùng là 400 mg/ngày (1 viên 200 mg/lần, 2 lần uống cách nhau
12 giờ).
Nếu cần thiết phải điều chỉnh liều tiếp:
+ Bậc 3: Liều dùng giảm xuống 200 mg/ngày (1 viên 200 mg/lần).
- Sau khi cải thiện TDKMM, liều sorafenib có thể tăng trở lại.
- Riêng đối với hiện tượng nhiễm độc trên da, sự thay đổi của liều khuyên dùng
riêng đối với hiện tượng nhiễm độc trên da được thể hiện ở bảng 1.2 sau [24], [54].
Bảng 1.2: Thay đổi liều khuyên dùng đối với hiện tượng nhiễm độc trên da
Mức độ

Thay đổi liều dùng sorafenib

Xuất hiện

Mức độ Bất cứ lúc nào

Tiếp tục điều trị với sorafenib và cân nhắc các biện
pháp điều trị ngoài da để giảm nhẹ triệu chứng.

1
Mức độ Lần đầu

Tiếp tục điều trị với sorafenib và cân nhắc các biện
pháp điều trị ngoài da để giảm nhẹ triệu chứng. Nếu

2

không cải thiện trong vòng 7 ngày, xử trí ở mục dưới
đây.
Không cải

Ngừng điều trị bằng sorafenib cho đến khi tình trạng

thiện trong

nhiễm độc trở lại độ 0-1. Khi điều trị hồi phục, liều

vòng 7 ngày

dùng được áp dụng là 400 mg uống hàng ngày hoặc

hoặc lần 2 hoặc uống cách ngày.

lần 3
Lần 4

Cần quyết định ngưng điều trị sorafenib.

Mức độ Lần đầu hoặc Ngừng điều trị bằng sorafenib cho đến khi tình trạng
3

lần 2

nhiễm độc trở lại độ 0-1. Khi điều trị hồi phục, liều
dùng được áp dụng là 400 mg uống hàng ngày hoặc
uống cách ngày.

Lần 3

Cần quyết định ngưng điều trị sorafenib.


14

1.2.6. Một số TDKMM thường gặp, lưu ý & thận trọng khi sử dụng
Sorafenib là một thuốc điều trị ung thư nhắm đích (targeted therapy). Thuốc
điều trị nhắm đích cũng giống như bất kì loại thuốc dùng để điều trị ung thư khác,
về mặt kĩ thuật có thể được coi là “hóa trị”. Tuy nhiên, các thuốc điều trị nhắm đích
khác với các thuốc hóa trị liệu - các thuốc gây độc và/hoặc giết chết tế bào ung thư
và cả các tế bào lành. Các thuốc điều trị đích tấn công các tế bào ung thư mà ít gây
ra tổn hại cho các tế bào lành. Chính vì thế, so với việc sử dụng hóa trị liệu trong
điều trị UTTBG thì sử dụng sorafenib nói riêng và các chế phẩm nhắm đích nói
chung có thể ít gây TDKMM cho người bệnh hơn [32], [49].

Các TDKMM thường gặp nhất (gặp ở ≥20% bệnh nhân) của sorafenib là tiêu
chảy, độc tính trên da và các triệu chứng trên đường tiêu hóa. Cụ thể như tiêu chảy
(43%), mệt mỏi (37%), rụng tóc (27%), phản ứng da bàn tay - bàn chân (Hand Foot
Skin Reaction: HFSR) (30%), phát ban (40%), giảm cân (30%), buồn nôn (24%),
đau bụng (31%), chán ăn (29%), tăng huyết áp (9-17%), giảm tiểu cầu & giảm bạch
cầu & thiếu máu (12-46%) [56]. Phần lớn các TDKMM của sorafenib ở mức độ 1
và 2 theo tiêu chuẩn NCI (Common Terminology Criteria of Adverse Events v4.0)
(CTCAE v4.0) [19] (tham khảo theo phụ lục 2).
Theo một nghiên cứu tiến cứu của Paola Rita Brunocilla và cộng sự được thực
hiện từ giữa tháng 11/2009 đến tháng 3/2011 trên 36 bệnh nhân về đánh giá
TDKMM của sorafenib trong điều trị UTTBG. Một số TDKMM thường gặp nhất
khi sử dụng sorafenib là: tiêu chảy (55%), phản ứng trên da ở tay chân (21%) và sẩn
ngứa (19%). Nhiễm độc da (phản ứng da ở tay chân & phát ban) thường xuất hiện
trong 6 tuần điều trị đầu tiên và thường ở mức 1 hoặc 2 tính theo độ nặng. Thiếu
máu hoặc nhồi máu cơ tim xảy ra ở 2,9% bệnh nhân dùng sorafenib so với 0,4%
dùng placebo và cần ngưng thuốc tạm thời hoặc vĩnh viễn nếu xảy ra tình trạng này.
Mặc dù tăng huyết áp có thể xảy ra nhiều hơn trên bệnh nhân dùng sorafenib so với
placebo (9,4% so với 4,3%), nhưng thường chỉ gặp tăng huyết áp mức độ nhẹ, xảy
ra sớm sau khi dùng thuốc, và được kiểm soát tốt bằng các thuốc điều trị hạ áp
thông thường. Cần theo dõi huyết áp trong 6 tuần điều trị đầu tiên và định kỳ trong
thời gian kế tiếp [47].


15

Một nghiên cứu tiến cứu khác trên 37 bệnh nhân của Masako Shomura,
Tatehiro Kagawa và cộng sự về TDKMM của sorafenib trong quá trình điều trị
UTTBG thu được kết quả về tỷ lệ xuất hiện của các TDKMM là : chán ăn (78,0%),
phản ứng da bàn tay - bàn chân (Hand Foot Skin Reaction: HFSR) (73,0%), mệt
mỏi (62,0%), tiêu chảy (54,0%), giảm cân (46,0%), giảm tiểu cầu (38,0%), tăng

huyết áp (35,0%), rụng tóc (35,0%), thiếu máu (24,0%) [41].
Dưới đây, chúng tôi xin trình bày một số TDKMM nghiêm trọng cũng như
một số chú ý, thận trọng trong quá trình sử dụng sorafenib điều trị UTTBG.
Nhiễm độc trên da: phản ứng trên da tay và chân (Hand foot skin reaction:
HFSR) và phát ban là TDKMM thường gặp nhất của sorafenib. Phát ban và phản
ứng ở trên da bàn tay-bàn chân thường là ở mức độ 1 và 2 theo tiêu chuẩn NCI
(Common Terminology Criteria of Adverse Events v4.0) (CTCAE v4.0) [19] (tham
khảo theo phụ lục 2) và nhìn chung thường xuất hiện trong 6 tuần đầu điều trị
sorafenib. Để xử lý nhiễm độc trên da, có thể sử dụng các biện pháp tại chỗ nhằm
làm giảm triệu chứng, tạm thời ngưng điều trị và/ hoặc thay đổi liều dùng sorafenib
hoặc đối với những trường hợp bị mức độ nặng hoặc kéo dài dai dẳng nên ngừng sử
dụng sorafenib [24], [55]. Khuyến cáo thay đổi liều đối với hiện tượng nhiễm độc
trên da được thể hiện ở bảng 1.2.
Tiêu chảy: tiêu chảy thường xuất hiện trong khoảng 2-5 ngày đầu sau khi sử
dụng sorafenib. Nó cũng có thể xuất hiện muộn hơn, thậm chí là sau 7 tháng từ khi
sử dụng sorafenib lần đầu. Đây cũng là một trong những TDKMM thường hay xuất
hiện của sorafenib. Khi bệnh nhân xuất hiện TDKMM tiêu chảy trong quá trình sử
dụng sorafenib, cân nhắc xử trí bằng loperamid 4 mg đường uống, nếu không hiệu
quả, xem xét dùng codein hỗ trợ, đồng thời đảm bảo bệnh nhân không bị mất nước
thông qua theo dõi lượng nước tiểu và điện giải. Nếu bệnh nhân bị mất nước nặng,
cần truyền dịch cho bệnh nhân [31].
Tăng huyết áp: gia tăng tỷ lệ tăng huyết áp đã được ghi nhận ở những bệnh
nhân sử dụng sorafenib. Tăng huyết áp có thể ở mức độ nhẹ và vừa, xuất hiện sớm
ở giai đoạn 6 tuần đầu điều trị và dễ dàng xử lý bằng liệu pháp điều trị tăng huyết áp
tiêu chuẩn. Trường hợp cần thiết cần theo dõi và điều trị huyết áp thường xuyên với


16

chế độ sử dụng thuốc thích hợp. Trong các trường hợp tăng huyết áp nặng hoặc kéo

dài dai dẳng nên ngừng sử dụng sorafenib [31], [55].
Mệt mỏi: TDKMM này không phải luôn do thuốc điều trị và thường được
kiểm soát bằng cách giáo dục bệnh nhân. Khuyên bệnh nhân nên duy trì hoạt động
khi có thể, nghỉ ngơi khi cần thiết. Cần loại trừ mệt mỏi do các bệnh lý khác như
thiếu máu, trầm cảm, giảm chức năng tuyến giáp [31].
Xuất huyết: tăng nguy cơ chảy máu có thể xuất hiện trong quá trình điều trị
với sorafenib nhưng chảy máu trầm trọng thường hiếm xảy ra. Nên ngừng sử dụng
sorafenib đối với bất kỳ trường hợp chảy máu nào phải can thiệp bằng các biện
pháp y tế [55].
Giảm tiểu cầu: giảm tiểu cầu được ghi nhận ở 12% bệnh nhân dùng sorafenib,
mức độ nặng chiếm khoảng 1%. Nguyên tắc kiểm soát TDKMM này là cần ngừng
sử dụng các thuốc kháng kết tập tiểu cầu. Ngừng điều trị nếu bệnh nhân giảm tiểu
cầu độ 3,4 tính theo mức độ nặng và dùng lại thuốc nhưng giảm liều sau khi hồi
phục triệu chứng trên lâm sàng và huyết học [31].
Warfarin: chảy máu bất thường hoặc gia tăng tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) đã
được báo cáo ở một số bệnh nhân sử dụng warfarin đồng thời với sorafenib. Nên
theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này để xác định sự biến đổi thời gian
prothrombin, INR và hiện tượng chảy máu lâm sàng [55].
Những biến chứng trong giai đoạn lành vết thương: chưa có nghiên cứu
chính thức được tiến hành về tác dụng của sorafenib trong thời gian lành vết
thương. Ở những bệnh nhân đang trong giai đoạn phẫu thuật, nên tạm thời ngừng sử
dụng sorafenib do thận trọng. Những kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng lại liệu pháp
điều trị này sau thời gian phẫu thuật còn hết sức hạn chế. Do đó, khi quyết định sử
dụng lại sorafenib sau khi tiến hành phẫu thuật cần dựa trên những đánh giá lâm sàng
phù hợp với giai đoạn lành vết thương [55].
Kéo dài khoảng QT: sorafenib có khả năng gây kéo dài khoảng QT/QTc, dẫn
đến các nguy cơ về rối loạn nhịp tim. Cần thận trọng khi sử dụng sorafenib ở những
nhóm có nguy cơ cao như bệnh nhân có hội chứng kéo dài khoảng QT bẩm sinh,
bệnh nhân sử dụng liều cao gây tích lũy của các thuốc nhóm anthracyclin, bệnh

17

nhân sử dụng thuốc chống loạn nhịp hoặc những thuốc có nguy cơ gây kéo dài
khoảng QT và bệnh nhân rối loạn điện giải như hạ kali huyết, hạ calci huyết hoặc hạ
magie huyết. Khi sử dụng sorafenib ở những nhóm bệnh nhân kể trên, cần theo dõi
định kì điện tâm đồ và điện giải (magie, kali, calci) [55].
Chứng thiếu máu cục bộ ở tim và/hoặc nhồi máu cơ tim: trong nghiên cứu
11213, tỷ lệ chứng thiếu máu cục bộ ở tim và/hoặc nhồi máu cơ tim liên quan đến
điều trị ở nhóm điều trị với sorafenib (2,9%) cao hơn so với nhóm điều trị giả dược
(0,4%). Trong nghiên cứu 100554, tỷ lệ bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ ở tim
và/hoặc nhồi máu cơ tim liên quan đến điều trị ở nhóm điều trị với sorafenib (2,7%)
cao hơn so với nhóm điều trị giả dược (1,3%). Những bệnh nhân mắc chứng động
mạch vành không ổn định hoặc bị nhồi máu cơ tim trong thời gian gần không được
tham gia trong những nghiên cứu trên. Nên cân nhắc ngừng sử dụng tạm thời hoặc
vĩnh viễn sorafenib đối với những bệnh nhân tiếp tục mắc thiếu máu cục bộ ở tim
và/hoặc nhồi máu cơ tim [55].
1.2.7. Một số nghiên cứu nổi bật về sorafenib trong quá trình nghiên cứu, phát
triển thuốc & sử dụng thuốc trên lâm sàng
1.2.7.1. Một số nghiên cứu nổi bật về sorafenib trong quá trình nghiên cứu, phát
triển thuốc
Sorafenib là một thuốc thuộc nhóm ức chế tyrosine kinase trong liệu pháp
nhắm đích phân tử (molecular targeted therapy). Sorafenib được Cục quản lý dược
phẩm (FDA) Hoa Kỳ chấp thuận cho sử dụng điều trị ung thư gan ở người vào
tháng 11 năm 2007 và hiện nay đã được áp dụng điều trị ở nhiều nước trên thế giới
trong đó có Việt Nam. Sorafenib có một ưu điểm vượt trội là được dùng qua đường
uống thay vì phải dùng qua đường tiêm truyền như các hoá chất chống ung thư toàn
thân khác. Hiệu quả điều trị của sorafenib trên lâm sàng vẫn đang là mối quan tâm
hàng đầu đối với những nhà nghiên cứu về ung thư gan.
Trong một thử nghiệm lâm sàng pha II của sorafenib ở 137 bệnh nhân bị

UTTBG giai đoạn tiến triển đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng một phần là 2%. Tuy nhiên,
33,6% bệnh nhân được điều trị có bệnh ổn định (≥16 tuần) phù hợp với trung vị thời
gian đạt đến tiến triển bệnh là 5,5 tháng. Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ của