Khảo sát tình hình sử dụng pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

Header Page 1 of 116.

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

BÙI THỊ THƯƠNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PEMETREXED
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO
NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG
BƯỚU – BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội - 2017

Footer Page 1 of 116.


Header Page 2 of 116.

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

BÙI THỊ THƯƠNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PEMETREXED
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO
NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG
BƯỚU – BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QH. 2012. Y
Người hướng dẫn: 1. TS. PHẠM CẨM PHƯƠNG
2. PGS. TS. LÊ THỊ LUYẾN

Hà Nội – 2017

Footer Page 2 of 116.


Header Page 3 of 116.
LỜI CẢM ƠN

Khóa luận này được hoàn thành bằng sự cố gắng nỗ lực của tôi cùng với sự giúp
đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Nhân dịp khóa luận được hoàn thành tôi xin bày tỏ
lòng biết ơn sâu sắc nhất tới:
TS. Phạm Cẩm Phương - Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung
bướu, Bệnh viện Bạch Mai đã tận tình hướng dẫn chỉ bảo, đóng góp nhiều ý kiến quý
báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện
khóa luận.
PGS. TS. Lê Thị Luyến - Chủ nhiệm Bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y
Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình hướng dẫn chi tiết, góp nhiều ý kiến quan
trọng và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu và
hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn tới:
Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ Trung
tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Khoa Dược và
Phòng Lưu trữ bệnh án, Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận
lợi cho tôi học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.

Các Phòng ban - Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội cùng toàn thể các
thầy cô giáo trong khoa đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện
khóa luận này.

Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2017

Bùi Thị Thương

Footer Page 3 of 116.


Header Page 4 of 116.

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu

Diễn giải

BN

Bệnh nhân

CEA

Carcinoembryonic antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi)

CK

Chu kỳ

CT

Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

Cyfra 21-1

Cytokeratin 19 fragment (Phân đoạn Cytokeratin 19)

EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor (Yếu tố tăng trưởng biểu bì)

IARC

International Agency for Research on Cancer (Cơ quan nghiên
cứu ung thư quốc tế)

NCCN

National Comprenhisive Cancer Network (Mạng lưới ung thư
quốc gia Hoa Kỳ)

PĐ

Phác đồ

PET/CT

Positron Emission Tomography/ Computed Tomography (Kỹ
thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính)

RECIST

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh
giá đáp ứng khối u đặc)

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

TKI

Tyrosin kinase inhibitor/ ức chế enzym tyrosin

UTBM

Ung thư biểu mô

UTP

Ung thư phổi

Footer Page 4 of 116.


Header Page 5 of 116.

UTPKTBN

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN

Ung thư phổi tế bào nhỏ

Footer Page 5 of 116.


Header Page 6 of 116.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Đặc điểm về tiền sử hút thuốc lá (n=38) ....................................................... 25
Bảng 3.2: Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện (n=38) ................................................. 26
Bảng 3.3: Phân loại BN theo tình trạng di căn (n=38) ................................................... 27
Bảng 3.4: Nồng độ CEA và Cyfra 21-1 trước điều trị (n=38) ....................................... 28
Bảng 3.5: Các phương pháp điều trị dã áp dụng (n=38) ................................................ 29
Bảng 3.6: Các phác đồ hóa chất trong điều trị (n=38) ................................................... 30
Bảng 3.7: Sự thay đổi phác đồ điều trị (n=38) ............................................................... 30
Bảng 3.8: Số chu kỳ điều trị hóa chất (n=38) ................................................................ 31
Bảng 3.9: Theo dõi diện tích da trước các chu kỳ điều trị ............................................. 32
Bảng 3.10: Đặc điểm về liều dùng ................................................................................. 32
Bảng 3.11: Giá trị CEA sau 3 CK điều trị (n=38) ......................................................... 34
Bảng 3.12: Đánh giá nồng độ CEA sau 3 CK điều trị (n=38) ....................................... 34
Bảng 3.13: Liên quan đáp ứng CEA sau 3 CK điều trị với liều dùng (n=38) ............... 35
Bảng 3.14: Đáp ứng cơ năng sau 3 CK điều trị (n=38) ................................................. 36
Bảng 3.15: Đánh giá cải thiện triệu chứng lâm sàng (n=38) ......................................... 36
Bảng 3.16: Đáp ứng thực thể sau 3 CK điều trị (n=38) ................................................. 37
Bảng 3.17: Tỷ lệ mức độ độc tính theo từng mức liều .................................................. 39

Bảng 3.18: Các TDKMM trên huyết học ....................................................................... 40
Bảng 3.19: Các triệu chứng lâm sàng biểu hiện TDKMM ............................................ 41
Bảng 3.20: Chỉ số chức năng gan thận sau 3 CK điều trị (n=38) .................................. 41
Bảng 3.21. Các thuốc dùng phối hợp với hóa chất ........................................................ 42

Footer Page 6 of 116.


Header Page 7 of 116.

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................................... 23
Hình 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới (n=38) .............................................................. 24
Hình 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi (n=38) .................................................... 24
Hình 3.3: Số lượng các triệu chứng lâm sàng khi BN nhập viện (n=38)....................... 26
Hình 3.4: Phân bố BN theo giai đoạn bệnh (n=38) ........................................................ 27
Hình 3.5: Số lượng cơ quan di căn (n=38) ..................................................................... 28
Hình 3.6: Các thuốc sử dụng trong điều trị (n=38) ........................................................ 33
Hình 3.7: Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM chung theo liều dùng..................... 38
Hình 3.8: Thời điểm xuất hiện TDKMM ....................................................................... 39

Footer Page 7 of 116.


Header Page 8 of 116.

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 2
1.1. Tổng quan về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ ........................................ 2
1.1.1. Dịch tễ học ..................................................................................................... 2
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ .................................................................................... 2
1.1.3. Chẩn đoán ung thư phổi ................................................................................. 3
1.1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ......................................................... 8
1.2. Tổng quan về pemetrexed ................................................................................ 10
1.2.1. Đặc tính dược lực học .................................................................................. 10
1.2.2. Đặc tính dược động học ............................................................................... 10
1.2.3. Chỉ định ........................................................................................................ 11
1.2.4. Chống chỉ định ............................................................................................. 11
1.2.5. Liều lượng và cách dùng .............................................................................. 12
1.2.6. Các tác dụng không mong muốn.................................................................. 13
1.2.7. Tương tác thuốc ........................................................................................... 13
1.3. Một số nghiên cứu nổi bật về sử dụng pemetrexed trong điều trị UTPKTBN
.................................................................................................................................... 14
CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 17
2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................................ 17

Footer Page 8 of 116.


Header Page 9 of 116.

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................. 17
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ................................................................... 17
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................. 17

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...................................................................................... 17
2.2.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu .................................................................... 17
2.2.3. Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu .................................. 17
2.2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu ................................................................................ 18
2.2.5. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu ..................... 20
2.3. Thống kê và xử lý số liệu .................................................................................. 22
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................................ 23
2.5. Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................................... 23
CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................................. 24
3.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu .................................................... 24
3.1.1. Đặc điểm về giới .......................................................................................... 24
3.1.2. Đặc điểm về tuổi .......................................................................................... 24
3.1.3. Tiền sử hút thuốc lá ...................................................................................... 25
3.1.4. Các triệu chứng lâm sàng khi nhập viện ...................................................... 25
3.1.5. Giai đoạn bệnh và mô bệnh học ................................................................... 26
3.1.6. Tình trạng di căn .......................................................................................... 27
3.1.7. Chất chỉ điểm khối u trước điều trị .............................................................. 28
3.1.8. Các phương pháp điều trị đã áp dụng .......................................................... 29
3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc pemetrexed của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ..... 29
3.2.1. Phác đồ điều trị hóa chất .............................................................................. 29
3.2.2. Số chu kỳ điều trị hóa chất ........................................................................... 31
3.2.3. Đặc điểm về liều dùng ................................................................................. 31

Footer Page 9 of 116.


Header Page 10 of 116.

3.2.4. Đặc điểm về cách dùng ................................................................................ 33
3.2.5. Hiệu quả điều trị sau khi sử dụng pemetrexed ............................................. 33

3.3. Đánh giá TDKMM của các phác đồ có pemetrexed trong điều trị
UTPKTBN ................................................................................................................ 38
3.3.1. Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM ..................................................... 38
3.3.2. Thời điểm xuất hiện các TDKMM............................................................... 39
3.3.3. Các biểu hiện TDKMM ............................................................................... 40
3.3.4. Biện pháp xử trí TDKMM ........................................................................... 42
CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN .......................................................................................... 45
4.1. Bàn luận về đặc điểm sử dụng pemetrexed trên nhóm BN nghiên cứu ....... 45
4.1.1. Bàn luận về đặc điểm nhóm BN nghiên cứu trước điều trị ......................... 45
4.1.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng pemetrexed.................................................. 49
4.2. Bàn luận về các TDKMM của pemetrexed và xử trí ..................................... 53
4.2.1. Bàn luận về tỷ lệ xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của các TDKMM ..... 53
4.2.2. Bàn luận về xử trí các TDKMM .................................................................. 55
KẾT LUẬN ................................................................................................................... 57
ĐỀ XUẤT ...................................................................................................................... 59
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN
PHỤ LỤC 2: HƯỚNG DẪN HIỆU CHỈNH LIỀU DÙNG CỦA PEMETREXED
PHỤ LỤC 3: PHÂN ĐỘ ĐỘC TÍNH THEO TIÊU CHUẨN CỦA VIỆN UNG
THƯ QUỐC GIA HOA KỲ 2000 (NCI - CTC)
PHỤ LỤC 4: TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG CƠ NĂNG CỦA WHO
PHỤ LỤC 5: TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG KHỐI U ĐẶC (RECIST)
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

Footer Page 10 of 116.


Header Page 11 of 116.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi là bệnh lý ác tính xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản, phế
nang, từ các tuyến của phế quản hoặc từ các thành phần khác của phổi. Đây là loại ung
thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới cả ở nam và nữ.
Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng hàng thứ 2 về tỷ lệ mới mắc cũng như tỷ lệ tử vong
trong các loại ung thư ở cả hai giới [4].
Dựa vào đặc điểm lâm sàng, diễn biến bệnh, chiến lược điều trị và tiên lượng,
ung thư phổi được chia làm 2 nhóm giải phẫu bệnh chính: ung thư phổi không phải tế
bào nhỏ chiếm khoảng 80% và ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm khoảng 20%. Sinh thiết
khối u xác định mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán ung thư phổi [12, 14].
Điều trị ung thư phổi gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích. Tùy theo
giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp, toàn trạng bệnh nhân…mà có phương pháp điều trị
phù hợp. Tại Việt Nam, phần lớn bệnh nhân phát hiện bệnh vào giai đoạn III, IV, do
vậy liệu pháp toàn thân đóng vai trò quan trọng [1, 16].
Hiện nay, nhiều thuốc hóa chất mới ra đời nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và
giảm thiểu tối đa các tác dụng không mong muốn, một trong những thuốc đó là
pemetrexed. Đây là thuốc hóa chất được chứng minh có hiệu quả tốt, ít độc tính, giúp
kéo dài thời gian sống còn toàn bộ và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển [35, 42, 46]. Hàng năm, Trung tâm
Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai có khoảng trên 2000 trường hợp
bệnh nhân ung thư phổi mới. Số bệnh nhân được chỉ định sử dụng pemetrexed để điều
trị UTP chiếm tỷ lệ khá cao nhưng chưa có một nghiên cứu nào khảo sát về tình hình
sử dụng pemetrexed. Xuất phát từ tình hình đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát
tình hình sử dụng pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát tình hình sử dụng pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế
bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai.
2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của các phác đồ có pemetrexed trong
điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung
bướu - Bệnh viện Bạch Mai.

1
Footer Page 11 of 116.


Header Page 12 of 116.

Chương 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư phổi (UTP) là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên phạm
vi toàn cầu. Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm 2012,
thế giới có khoảng 1,82 triệu trường hợp UTP mới mắc và 1,56 triệu người chết do
UTP, chiếm 19,4% tổng số trường hợp chết do ung thư. Nam giới có tỷ lệ mới mắc
UTP cao nhất là vùng Bắc Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỷ
lệ mắc cao nhất là vùng Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như Trung Quốc,
Nhật Bản, Singapore, Anh Quốc. Tỷ lệ tử vong do UTP ở cả 2 giới là 19,7/100000 dân,
nam giới là 30,3/10000 dân (đứng thứ nhất), nữ giới là 11,1/100000 dân (đứng thứ hai
sau ung thư vú) [26].
Tại Việt Nam, những nghiên cứu về tình hình UTP nói riêng và ung thư nói
chung đã có từ những năm 50 của thế kỷ trước, kết quả nghiên cứu của các tác giả đều
có chung một nhận định những loại ung thư hay gặp nhất ở nam giới là UTP, dạ dày,
gan...[5]. Tại Hà Nội, tỷ lệ mới mắc của UTP đã tăng từ 34/100000 dân (1998) lên
39,5/100000 dân (2001-2004) ở nam và 8,6 (1998) lên 10,5/100000 dân (2001-2004) ở
nữ [4]. Ở Việt Nam, theo số liệu mới nhất của IARC 2012, UTP đứng hàng đầu về tỷ lệ
mới mắc ở nam giới (41,1/100000 dân) và thứ 2 ở nữ giới sau ung thư vú (12,2/100000
dân). Tỷ lệ tử vong ở nam là 37,2/100000 dân sau ung thư gan và cao nhất ở nữ
10,9/100000 dân [26].
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ
1.1.2.1. Hút thuốc lá
Nghiên cứu thống kê dịch tễ cho thấy 86,0% UTP ở nam giới và 46,0% ở nữ

giới có liên quan tới thuốc lá [3]. Trong thuốc lá chứa hơn 4000 loại hóa chất, trong đó
có khoảng 40 chất gây ung thư. Các chất này làm hư biến niêm mạc, biến đổi tế bào
dẫn tới ác tính hóa [3, 8]. Người hút thuốc lá có nguy cơ mắc UTP cao hơn so với
người không hút thuốc lá từ 6 đến 30 lần tùy theo tuổi bắt đầu hút và số lượng thuốc
hút tính theo đơn vị bao năm (bao năm= số bao hút mỗi ngày x số năm hút). Hút thuốc
lá thụ động làm tăng nguy cơ UTP lên gấp 1,5 lần so với người không tiếp xúc với khói
2
Footer Page 12 of 116.


Header Page 13 of 116.

thuốc. Hút thuốc lá cũng làm tăng nguy cơ ung thư của các loại tế bào theo những tỷ lệ
khác nhau, ung thư tế bào vảy và tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần, dạng tuyến và tế bào
lớn tăng gấp 2-5 lần [7, 8, 17].
1.1.2.2. Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp
Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp phổ biến nhất của UTP là phơi nhiễm amiăng.
Năm 1973, IARC đã đưa ra kết luận amiăng gây UTP, thời gian tiềm tàng sau khi phơi
nhiễm từ 20-40 năm. Ngoài ra, IARC đã xác định một cách chính thức vai trò gây ra
UTP của chloromethyl methyl ete (CMME) và bis chloromethyl ether (BCME) với giai
đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 21-25 năm; vai trò của chromium với giai đoạn
tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 13-30 năm phụ thuộc vào thời gian phơi nhiễm và
nồng độ phơi nhiễm. Bên cạnh đó, nhiễm phóng xạ radon có liên quan đến 10% các
trường hợp UTP, nó là nguyên nhân thứ 2 gây UTP tại Mỹ khoảng 3000-36000 ca UTP
hàng năm [8].
1.1.2.3. Yếu tố di truyền
Những biến đổi nhiễm sắc thể không phục hồi được xem là những chỉ điểm
phân tử quan trọng của sự xuất hiện UTP như bất hoạt các gen ức chế u và hoạt hóa
những gen sinh ung thư. Trong UTP, những bất thường về mặt di truyền thường gặp
bao gồm: khuyếch đại gen MYC, đột biến gây bất hoạt gen MYC, đột biến gây hoạt

hóa gen RAS, đột biến gây bất hoạt gen p53, gen p16 và gen RB. Những bất thường
này kích thích UTP phát triển và thoát khỏi sự chết chương trình (apoptosis) [3, 8].
Ngoài ra, việc người bệnh đã có tiền căn bệnh phổi trước đó như bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính, xơ phổi nguyên phát hoặc lao phổi cũng làm tăng tỷ lệ phát sinh UTP.
1.1.3. Chẩn đoán ung thư phổi
1.1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
a. Giai đoạn sớm
 Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc không có triệu chứng.
 Dấu hiệu gợi ý: Thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào, ho
khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không có kết quả.
b. Giai đoạn tiến triển
Triệu chứng đa dạng tuỳ theo vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương.
3
Footer Page 13 of 116.


Header Page 14 of 116.

 Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí.
 Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp.
 Hội chứng trung thất:
+ Chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi to, tuần hoàn
bàng hệ.
+ Chèn ép thực quản: Khó nuốt, nuốt đau.
+ Chèn ép thần kinh quặt ngược trái: Khàn tiếng, giọng đôi
+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: Khe mắt hẹp, đồng tử co nhỏ, gò má đỏ bên
tổn thương.
+ Chèn ép thần kinh phế vị: hồi hộp, tim đập nhanh.
+ Chèn ép thần kinh hoành: Nấc đau vùng hoành, khó thở.
+ Chèn ép đám rối cánh tay: Đau vai lan mặt trong cánh tay, rối loạn cảm giác.

+ Chèn ép ống ngực chủ: Tràn dưỡng chấp màng phổi.
 Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim.
 Tràn dịch màng phổi
 Toàn thân: Mệt mỏi, gầy sút, sốt
 Các dấu hiệu do di căn: Hạch thượng đòn, nốt di căn da thành ngực. Di căn não:
Hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú. Di căn xương: Đau, gãy xương
bệnh lý. Di căn phổi đối bên, di căn gan: thường không có triệu chứng lâm sàng.
 Các hội chứng cận ung thư: Thường gặp trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Bao gồm:
Ngón tay dùi trống, đái tháo nhạt do khối u bài tiết chất giống ADH, hội chứng
Cushing do khối u bài tiết chất giống ACTH, tăng canxi máu do khối u bài tiết chất
giống PTH, vú to, giọng cao, teo tinh hoàn do khối u bài tiết chất giống
Gonadotropin, hội chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu: viêm da cơ.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên
chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [7, 17].
1.1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
a. Chẩn đoán hình ảnh
 Chụp X quang phổi thẳng và nghiêng: Phát hiện đám mờ, hình ảnh tràn dịch màng
phổi. Giúp xác định vị trí, hình thái, kích thước tổn thương. Ngoài ra còn để đánh
giá khả năng phẫu thuật.
4
Footer Page 14 of 116.


Header Page 15 of 116.

 Chụp cắt lớp vi tính: Cho phép đánh giá hình ảnh khối u và hạch trung thất, xác
định chính xác vị trị, kích thước và mức độ lan rộng tổn thương ở cả hai phổi.
 Chụp cộng hưởng từ: Cho thấy những tổn thương < 0,5 cm và nhiều ổ tổn thương
cùng lúc. Chụp cộng hưởng từ có giá trị chẩn đoán cao đặc biệt đánh giá xâm lấn,
xác định các di căn xa như gan, tuyến thượng thận.

 Chụp PET/CT: Có giá trị phát hiện sớm tổn thương, đánh giá chính xác giai đoạn
bệnh, theo dõi, đánh giá đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát, di căn xa, tiên
lượng bệnh, sử dụng PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị.
 Chụp SPECT: Phát hiện di căn xương từ rất sớm so với chụp X quang xương thông
thường và có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định
giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT và giúp dự báo khả năng đáp ứng và theo
dõi đáp ứng hóa trị [12, 14].
b. Nội soi phế quản
Giúp quan sát trực tiếp tổn thương, xác định vị trí, hình thái tổn thương: thường
gặp thể sùi và chít hẹp phế quản. Qua nội soi tiến hành sinh thiết trực tiếp tổn thương
hoặc xuyên thành phế quản để chẩn đoán mô bệnh học [12, 14].
c. Xét nghiệm tế bào học
Tìm tế bào ung thư trong đờm, dịch màng phổi, dịch rửa phế quản. Tế bào hạch
thượng đòn nếu có [12, 14].
d. Xét nghiệm mô bệnh học
Mô bệnh học là chẩn đoán quyết định, có độ nhạy, độ đặc hiệu cao với ưu thế có
cả tế bào, cấu trúc mô, giúp chẩn đoán chính xác trên 98% [16].
Phân loại mô bệnh học: Nhiều phân loại mô bệnh học UTP đã được công bố từ
đầu thế kỷ trước đến nay, chia ra 2 nhóm chính là UTBM tế bào nhỏ và UTBM không
tế bào nhỏ. Tuy nhiên, những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn đoán, điều
trị UTBM tuyến phổi đã dẫn đến nhu cầu cải tiến trong phân loại các typ mô học theo
tiên lượng không giống với các phân loại trước đó. Đây chính là cơ sở của sự ra đời
phân loại mô học mới của WHO (2014) về UTP [7, 44]. Trong phân loại mới này có
một số thay đổi lớn trong typ ung thư biểu mô như sau:
 Ung thư biểu mô vảy: Chia thành loại sừng hóa và không sừng hóa, bỏ các biến thể
nhú, tế bào nhỏ, tế bào sáng nhưng thêm tổn thương tiền xâm nhập.
5
Footer Page 15 of 116.

Header Page 16 of 116.

 Ung thư biểu mô tuyến: Đây là typ có sự thay đổi sâu sắc nhất, gần như đổi mới
hoàn toàn so với các phân loại trước đó do liên quan điều trị trúng đích và tiên
lượng bệnh.
 Các typ mô học khác hầu như không có thay đổi đáng kể.
e. Các xét nghiệm khác
 Xét nghiệm chất chỉ điểm u: CEA, Cyfra 21-1, CA 19.9,.. có giá trị gợi ý chẩn
đoán, tiên lượng bệnh và theo dõi điều trị nhưng không đặc hiệu.
 Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có thể có giá trị
trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt.
 Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: Tế bào hạch ngoại vi, công thức máu,
sinh hóa máu.
 Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, tim mạch…
1.1.3.3. Chẩn đoán xác định
 Dựa vào các triệu chứng lâm sàng và các thăm dò chẩn đoán hình ảnh (X quang,
CT, nội soi phế quản…).
 Sinh thiết lấy bệnh phẩm xác định có tế bào ác tính là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán
UTP.
1.1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn
Hệ thống phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 2010 được xây dựng trên 3 tiêu
chí: T - u nguyên phát (Primary Tumor), N - hạch vùng (Regional Lymph Nodes), M di căn xa (Distant Metastasis) [12].
T: U nguyên phát
T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3 cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá
tạng màng phổi, không có bằng chứng về sự xâm lấn vượt quá đoạn gần của phế quản
thuỳ.
T1a: Kích thước lớn nhất ≤ 2 cm
T1b: 2 < kích thước lớn nhất ≤ 3 cm
T2: 3 < kích thước lớn nhất ≤ 7 cm hoặc kích thước bất kỳ nhưng:
+ Xâm lấn phế quản gốc, cách carina ≥ 2 cm

6
Footer Page 16 of 116.


Header Page 17 of 116.

+ Xâm lấn lá tạng màng phổi
+ Gây ra xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan toàn bộ
phổi
T2a: 3 < kích thước lớn nhất ≤ 5 cm
T2b: 5 < kích thước lớn nhất ≤ 7cm
T3: Kích thước lớn nhất > 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần sau: thành ngực
(bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên); cơ hoành; thần kinh hoành; màng phổi trung
thất; màng ngoài tim hoặc xâm lấn phế quản gốc, cách carina < 2 cm nhưng chưa tới
carina hoặc gây ra xẹp phổi hoặc viêm phổi do tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có các
nốt riêng biệt trên cùng 1 thuỳ phổi.
T4: Khối u kích thước bất kỳ nhưng xâm lấn: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản,
thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina, các nốt khối u khác
ở thuỳ phổi khác cùng bên.
N: Hạch vùng
N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối cùng bên, bao
gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.
N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina
N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang cùng
hoặc đối bên, hạch thượng đòn.
M: Di căn xa
M1: Di căn xa
M1a: Có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên, tràn dịch màng phổi hoặc màng tim
ác tính.
M1b: Di căn xa

Phân loại giai đoạn: Giai đoạn IA: T1a,bNoMo; Giai đoạn IB: T2aNoMo;
Giai đoạn IIA: T1a,bN1Mo; T2aN1Mo; T2bNoMo; Giai đoạn IIB: T2bN1Mo;
T3NoMo; Giai đoạn IIIA: T1-3N2Mo; T3N1Mo; T4No,1Mo; Giai đoạn IIIB: T14N3M0; T4N2Mo; Giai đoạn IV: T bất kỳ Nbất kỳ M1
7
Footer Page 17 of 116.


Header Page 18 of 116.

1.1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
Điều trị UTPKTBN bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích. Chỉ
định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp và toàn trạng
bệnh nhân…
1.1.4.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị tốt nhất cho các bệnh nhân có ung thư
còn ở một bên lồng ngực và có thể cắt bỏ được. Ở giai đoạn I và II, khi các tổn thương
chưa ăn lan quá các hạch lympho phế quản phổi, hầu như việc cắt bỏ luôn được thực
hiện. Hiện nay có nhiều mâu thuẫn liên quan đến xử lý hạch N2. Đối với giai đoạn IIIA
cắt được, hóa trị dẫn đầu hoặc bổ trợ sau mổ, có xạ trị thêm hay không đã cải thiện tiên
lượng các bệnh nhân. Các ung thư giai đoạn IIIB với hạch N3 hoặc u T4 có xâm lấn
tim, mạch máu lớn, không mổ được. Tương tự là các ung thư phổi có tràn dịch màng
phổi ác tính hay có các hạt đối bên M1a hoặc di căn xa M1b thì không mổ được. Tuy
nhiên di căn đơn độc tới não hay thượng thận được cắt bỏ BN có thể sống lâu hơn.
Hiện nay cắt thùy phổi là phẫu thuật chuẩn giúp cắt bỏ hoàn toàn khối u. Nếu u ăn lan
qua rãnh liên thùy thì có thể cắt thùy với cắt phân thùy, cắt hai thùy hoặc cắt phổi. Gần
đây, xuất hiện khuynh hướng cắt phân thùy đối với tổn thương nhỏ, hạch không di căn
ung thư [7, 9].
1.1.4.2. Xạ trị
Xạ trị là phương pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lượng cao chiếu vào
tổn thương với mục đích tiêu diệt tế bào bệnh tại khối u, hạch hoặc điều trị tạm thời

giảm đau. Tùy theo tình trạng người bệnh, người ta có thể dùng xạ trị đơn thuần hay
kết hợp trước, trong và sau phẫu thuật hay phối hợp với hóa chất. Xạ trị triệt căn với
các u nhỏ giai đoạn sớm. Xạ trị triệu chứng với u to, xâm lấn thành ngực. Trong UTP
cần phải chiếu xạ vào khối u, hạch rốn phổi. Tuy nhiên, điều trị UTP bằng tia là một
thách thức do khối u thường rộng, hình thù không đều, di động theo nhịp thở và nằm
sát với các mô lành quyết định sinh tồn. Tổn thương mô phổi lành do bức xạ thường
gặp và được phân làm độc tính sớm hay muộn. Sau xạ trị, chức năng phổi được cải
thiện vì khối u teo bớt, nhất là các u vùng trung tâm vốn chèn ép đường thở. Tuy nhiên
chức năng hô hấp thường giảm đi. Độc tính xạ trên thực quản và tim cũng rất đáng
quan tâm [7, 12].
8
Footer Page 18 of 116.


Header Page 19 of 116.

1.1.4.3. Hóa trị
Điều trị hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân
lên của tế bào ung thư và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, thông qua phản ứng hủy tế bào
và độc với tế bào. Hóa chất thường được chỉ định: Giai đoạn IV, IIIB, IIIA; trường hợp
chống chỉ định hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật, tia xạ. Trong thực tế, hoá trị có thể
tiến hành đơn thuần hoặc kết hợp với phẫu thuật (hoá trị tiền phẫu, hoá trị hậu phẫu),
hoá trị kết hợp với xạ trị (hoá xạ trị đồng thời, hoá xạ trị xen kẽ). Như vậy hoá trị có
thể là điều trị triệt căn, điều trị bổ trợ (Adjuvant chemotherapy), điều trị tân bổ trợ
(Neoadjuvant chemotherapy) hoặc điều trị triệu chứng (Palliative chemotherapy) khi
bệnh đã ở giai đoạn muộn. Liệu pháp hóa chất thường được sử dụng tốt nhất trong thể
UTPTBN, có khả năng kéo dài thời gian sống cho người bệnh. UTPKTBN rất ít đáp
ứng với hóa chất và kháng thuốc nhanh chóng. Phác đồ kết hợp dựa trên platinum đã
trở thành chuẩn để điều trị các UTPKTBN tiến triển. Các hóa chất được sử dụng nhiều
nhất là: gemcitabin, docetaxel, paclitaxel, vinorelbin, pemetrexed…kết hợp với

cisplatin hoặc carboplatin. Tuy nhiên, hóa chất điều trị ung thư cũng gây ra những ảnh
hưởng không tốt cho người bệnh nhất là đối với tủy xương. Ngoài ra khi điều trị kéo
dài và liều cao cũng có thể gây nên tình trạng độc tế bào. Hiện nay, các kỹ thuật y học
hạt nhân đã có những bước tiến vượt bậc trong việc tiên lượng khả năng đáp ứng với
hóa chất cũng như đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị với UTP [12, 14].
1.1.4.4. Điều trị đích
Điều trị đích là phương pháp tác động vào các phân tử đích đặc hiệu cần thiết
cho quá trình sinh ung thư và phát triển của tế bào ung thư. Ngày nay nhiều đích mới
đã được phát hiện, đặc biệt là các thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ, chất ức chế
Tyrosine Kinase của các thụ thể trên bề mặt tế bào nhằm phá vỡ đường truyền tín hiệu
nội bào. Các thuốc nhóm phân tử nhỏ có ưu điểm là sử dụng đường uống, ít TDKMM
hơn hóa chất, đặc biệt là trên tủy xương nhưng phải dùng hàng ngày, chi phí điều trị
cao và chỉ có hiệu quả trong trường hợp có đột biến nhạy cảm với thuốc. EGFR
(Epidermal Growth Factor Receptor) là một yếu tố phát triển biểu bì bộc lộ quá mức
trong UTP, một số thuốc ức chế EGFR có kết quả rất tốt trên lâm sàng là erlotinib và
gefitinib. Các nghiên cứu cho thấy các TKI này đã làm tăng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài
thời gian sống thêm khoảng 3 - 6 tháng, hơn nữa cải thiện chất lượng cuộc sống cao
hơn so với hóa trị đơn thuần. TKI kết hợp với hóa trị điều trị bước 1 cho UTBM tuyến
9
Footer Page 19 of 116.


Header Page 20 of 116.

giai đoạn tiến triển có đột biến EGFR, hoặc bước 2 sau khi đã kháng với hóa trị bước 1
[16, 31].
1.2. Tổng quan về pemetrexed
1.2.1. Đặc tính dược lực học
Pemetrexed là một chất ức chế chuyển hóa tương tự folat, có tác dụng nhờ phá
vỡ các quá trình chuyển hóa chủ yếu phụ thuộc folat cần thiết cho sự sao chép tế bào.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed ức chế thymidylat synthase (TS),
dihydrofolat reductase (DHFR), và glycinamid ribonucleotid formyltransferase
(GARFT), là những enzym phụ thuộc folat chủ chốt đối với sinh tổng hợp của
thymidin và các purin nucleotid. Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào bởi cả
các hệ thống chất mang folat khử và vận chuyển protein gắn kết folat màng. Một khi ở
trong tế bào, pemetrexed được chuyển đổi nhanh và với hiệu suất cao thành các dạng
polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase. Các dạng polyglutamat được
giữ trong tế bào và còn là những chất ức chế TS và GARFT mạnh hơn. Sự đa glutamat
hóa là một quá trình phụ thuộc vào thời gian và nồng độ xảy ra trong các tế bào ung
thư, và ở mức độ hạn chế hơn, trong các mô bình thường. Các chất chuyển hóa
polyglutamat được cho là có thời gian bán thải nội bào gia tăng dẫn đến sự kéo dài tác
dụng của thuốc trong các tế bào ung thư [25].
1.2.2. Đặc tính dược động học
Hấp thu: Đặc tính dược động học của pemetrexed sau khi dùng đơn liều, với
các liều dao động từ 0,2 đến 838 mg/m2 khi truyền tĩnh mạch trên 10 phút được đánh
giá trên 426 bệnh nhân ung thư với nhiều loại khối u rắn khác nhau. Tổng diện tích
dưới đường cong (AUC) và nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) tăng tương ứng
với liều dùng.
Phân bố: Pemetrexed có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 16,1 lít. Các
nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed gắn kết với protein huyết tương khoảng 81%.
Sự gắn kết này không bị ảnh hưởng bởi mức độ suy thận.
Chuyển hóa và thải trừ: Pemetrexed được chuyển hóa không đáng kể và thải
trừ chủ yếu qua nước tiểu, 70 đến 90% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu trong
vòng 24 giờ sau khi sử dụng thuốc. Độ thanh thải giảm và AUC tăng khi chức năng
10
Footer Page 20 of 116.


Header Page 21 of 116.

thận suy giảm. Tổng độ thanh thải toàn thân của pemetrexed là 91,8 ml/phút và thời
gian bán thải là 3,5 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải
creatinin > 90 ml/phút).
Dược động học của pemetrexed không thay đổi trong nhiều chu kỳ điều trị. Các
đặc tính dược động học của pemetrexed không bị ảnh hưởng bởi cisplatin dùng đồng
thời. Bổ sung acid folic đường uống và vitamin B12 tiêm bắp không ảnh hưởng tới
dược động học của pemetrexed [25].
1.2.3. Chỉ định
Pemetrexed được chỉ định cho các trường hợp sau [25]:
 U trung biểu mô màng phổi ác tính:
Pemetrexed kết hợp với cisplatin được chỉ định để điều trị các bệnh nhân có u
trung biểu mô màng phổi ác tính không thể cắt bỏ chưa được dùng hóa trị liệu.
 Ung thư phổi tế bào không nhỏ:
Pemetrexd kết hợp với cisplatin là trị liệu được lựa chọn hàng đầu trong điều trị
cho các bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ khu trú giai đoạn muộn hoặc đã di
căn, không phải loại chủ yếu là tế bào hình vảy theo mô học.
Pemetrexed được chỉ định để điều trị duy trì ở những bệnh nhân bị ung thư phổi
không phải tế bào nhỏ, không phải tế bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà bệnh
không tiến triển sau 4 chu kỳ hóa trị liệu đầu tay dựa trên platin.
Pemetrexed được chỉ định như một đơn trị liệu hàng thứ hai chỉ định trong điều
trị cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn,
không phải loại chủ yếu là tế bào hình vảy theo mô học.
1.2.4. Chống chỉ định
 BN mẫn cảm với pemetrexed.
 Phải ngừng cho con bú trong khi điều trị với pemetrexed.
 Dùng đồng thời với vaccin sốt vàng [25].

11
Footer Page 21 of 116.

Header Page 22 of 116.

1.2.5. Liều lượng và cách dùng
 Pemetrexed dùng đơn độc: Ở bệnh nhân UTPKTBN đã từng dùng hóa trị liệu trước
đó, liều khuyến cáo của pemetrexed là 500 mg/m2 BSA, tiêm truyền tĩnh mạch
trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày.
 Pemetrexed phối hợp với cisplatin: liều khuyến cáo của pemetrexed là 500 mg/m2
diện tích bề mặt cơ thể (BSA), tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất
của mỗi chu kỳ 21 ngày. Liều khuyến cáo của cisplatin là 75 mg/m2 BSA tiêm
truyền trong hai giờ, khoảng 30 phút sau khi tiêm truyền xong pemetrexed ở ngày
thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày. Bệnh nhân phải được nhận liệu pháp chống nôn
đầy đủ và được bù nước thích hợp trước và/hoặc sau khi tiêm truyền cisplatin.
 Pemetrexed phối hợp với carboplatin: liều khuyến cáo của pemetrexed là 500
mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA), tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày
thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày. Liều khuyến cáo của carboplatin là 300 mg/m2
BSA tiêm truyền sau khi tiêm truyền xong pemetrexed ở ngày thứ nhất của mỗi chu
kỳ 21 ngày.
Chế độ trị liệu chuẩn bị: Để giảm tần xuất và mức độ nghiêm trọng của các
phản ứng da, cần cho BN sử dụng một corticosteroid với liều tương đương
dexamethason 4 mg uống 2 lần mỗi ngày vào ngày trước, ngày tiêm truyền, và ngày
sau khi tiêm truyền pemetrexed. Để giảm độc tính của thuốc, BN điều trị với
pemetrexed phải dùng bổ sung vitamin. Bệnh nhân phải uống acid folic hoặc một chế
phẩm nhiều vitamin có chứa acid folic (350 đến 1000 microgam) hàng ngày. Ít nhất
phải uống 5 liều acid folic trong 7 ngày trước khi dùng liều pemetrexed đầu tiên, và
phải tiếp tục uống trong toàn bộ đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối
cùng. Bệnh nhân cũng phải được tiêm bắp vitamin B12 (1000 microgam) trong tuần
trước liều pemetrexed đầu tiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó. Những lần tiêm vitamin
B12 tiếp sau có thể vào cùng ngày với pemetrexed.
Theo dõi: Trước mỗi liều dùng pemetrexed, bệnh nhân phải được kiểm tra toàn

bộ số lượng tế bào máu bao gồm công thức bạch cầu và số lượng tiểu cầu. Trước mỗi
đợt dùng hóa trị liệu, cần làm xét nghiệm hóa sinh máu để đánh giá chức năng thận và
gan. Trước khi bắt đầu mỗi chu kỳ hóa trị liệu, tiêu chuẩn bệnh nhân cần phải đạt được
như sau: số lượng bạch cầu trung tính phải ≥ 1500/mm3 và số lượng tiểu cầu phải ≥

12
Footer Page 22 of 116.


Header Page 23 of 116.

100000/mm3. Hệ số thanh thải creatinin phải ≥ 45 ml/phút. Bilirubin toàn phần phải ≤
1,5 lần giới hạn trên của bình thường. Phosphatase kiềm (AP), aspartat transaminase
(AST hoặc SGOT) và alanin transaminase (ALT hoặc SGPT) phải ≤ 3 lần giới hạn trên
của bình thường. Phosphatase kiềm, AST và ALT ≤ 5 lần giới hạn trên của bình
thường có thể chấp nhận được trong trường hợp có di căn tới gan.
Điều chỉnh liều: Sự điều chỉnh liều lúc bắt đầu một chu kỳ tiếp sau phải dựa
trên số lượng bạch cầu trung tính, số lượng tiểu cầu thấp nhất và độc tính tối đa trên
các cơ quan khác ngoài hệ huyết học từ chu kỳ điều trị trước (Phụ lục 2) [25].
1.2.6. Các tác dụng không mong muốn
Các TDKMM đã được báo cáo thường gặp nhất liên quan với pemetrexed, được
sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc phối hợp, gồm ức chế tủy xương với biểu hiện như
thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và độc tính đường
tiêu hóa với biểu hiện như chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, viêm họng, viêm
niêm mạc và viêm miệng. Các TDKMM khác bao gồm độc tính đối với thận, tăng
aminotransferas, rụng tóc, mệt mỏi, mất nước, nổi ban, nhiễm trùng/nhiễm khuẩn và
bệnh thần kinh. Các TDKMM hiếm gặp bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hoại
tử biểu bì nhiễm độc. Có ít báo cáo về biến cố tim mạch và mạch máu não nghiêm
trọng; hiếm có các báo cáo về viêm gan, các nguy cơ trầm trọng, các trường hợp phù
trong các nghiên cứu lâm sàng với pemetrexed. Trong quá trình theo dõi hậu mãi, các

phản ứng không mong muốn sau đã được báo cáo ở BN dùng pemetrexed: có ít các
trường hợp báo cáo về suy thận cấp ở BN dùng pemetrexed đơn độc hoặc phối hợp với
các hóa trị liệu khác; có ít các trường hợp báo cáo về viêm phổi khu trú do tia xạ ở BN
đã xạ trị trước, trong và sau khi điều trị bằng pemetrexed; các trường hợp hiếm gặp về
sốc phản vệ, bệnh thiếu máu tan huyết ở BN được điều trị bằng pemetrexed đã được
báo cáo [25].
1.2.7. Tương tác thuốc
 Việc dùng đồng thời với các thuốc độc trên thận (như aminoglycosid, các hợp chất
platin, cyclosporin), các thuốc cũng được bài tiết bởi ống thận (như probenecid,
penicillin) có thể làm chậm sự thanh thải của pemetrexed. Nếu cần dùng, phải theo
dõi chặt chẽ độ thanh thải creatinin.

13
Footer Page 23 of 116.


Header Page 24 of 116.

 Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin ≥ 80 mL/phút),
liều cao các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID, như ibuprofen > 1600
mg/ngày) và aspirin ở liều cao ( > 1,3 g/ngày) có thể làm giảm sự thải trừ của
pemetrexed, và do đó làm tăng các tác dụng không mong muốn của pemetrexed.
 Bệnh nhân suy thận vừa và nhẹ (độ thanh thải creatinin từ 45 đến 79 mL/phút), nên
tránh sử dụng pemetrexed cùng với NSAID (như ibuprofen) hoặc aspirin liều cao
trước 2 ngày, trong và 2 ngày sau khi điều trị bằng pemetrexed.
 Không có dữ liệu về nguy cơ tương tác với NSAID có thời gian bán thải dài hơn
như piroxicam hoặc rofecoxib, phải tránh dùng đồng thời với pemetrexed trong ít
nhất trước 5 ngày trước ngày dùng, và ít nhất 2 ngày sau khi dùng pemetrexed.
 Pemetrexed ít được chuyển hóa ở gan. Các kết quả nghiên cứu in vitro với
microsom gan cho thấy pemetrexed có thể không gây ra ức chế có ý nghĩa lâm sàng

đối với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 và CYP1A2.
 Tương tác hay gặp với tất cả các thuốc độc hại tế bào: Vì nguy cơ huyết khối tăng
lên ở bệnh nhân ung thư, liệu pháp chống đông thường được dùng. Do có sự dao
động lớn giữa các cá thể về tình trạng đông máu trong các bệnh và do khả năng
tương tác giữa các thuốc chống đông máu đường uống với hóa trị liệu chống ung
thư nên cần phải theo dõi INR (Internationl Normalised Ratio: Tỷ số bình thường
hóa quốc tế) thường xuyên hơn, nếu quyết định sử dụng các thuốc chống đông
đường uống cho BN.
 Chống chỉ định khi sử dụng đồng thời với vaccin sốt vàng: Có nguy cơ gây tử vong.
 Không khuyến cáo dùng đồng thời với vaccin sống giảm độc lực (trừ vaccine sốt
vàng): Nguy cơ bệnh toàn thân, có thể gây tử vong. Nguy cơ tăng lên ở các đối
tượng đã bị suy giảm miễn dịch bởi bệnh căn bản. Dùng vaccin bất hoạt nếu có
(bệnh bại liệt) [25].
1.3. Một số nghiên cứu nổi bật về sử dụng pemetrexed trong điều trị UTPKTBN
Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đã chứng minh pemetrexed dung nạp tạp tốt, ít
độc tính độ 3 hoặc 4, giúp kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ, nâng cao chất lượng
cuộc sống cho người bệnh [35, 42, 46].
Trong điều trị bước một, nghiên cứu pha III của Scagliotti và cộng sự (2008) đã
so sánh pemetrexed 500 mg/m2 phối hợp với cisplatin 75 mg/m2 (n= 862) so với
14
Footer Page 24 of 116.


Header Page 25 of 116.

gemcitabin 1250 mg/m2 phối hợp cisplatin 75 mg/m2 (n= 863) điều trị ở những BN
UTPKTBN giai đoạn tiến triển. Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm trung
bình là tương tự nhau (10,3 tháng) ở cả hai phác đồ điều trị. Tuy nhiên, có sự khác biệt
trên lâm sàng về thời gian sống thêm tùy thuộc mô học: Trong nhóm UTBM tuyến,
điều trị bằng cisplatin - pemetrexed cho thời gian sống thêm trung bình cao hơn so với

điều trị bằng cisplatin - gemcitabin (12,6 so với 10,9 tháng tương ứng, p= 0,03); trong
khi đó ở nhóm UTBM tế bào vảy thời gian sống thêm trung bình cao hơn khi điều trị
bằng cisplatin - gemcitabin so với điều trị bằng cisplatin - pemetrexed (10,4 so với 6,7
tháng tương ứng, p= 0,05). Tỷ lệ xuất hiện các độc tính trên huyết học ở độ 3 hoặc độ 4
(p< 0,0001) khi điều trị bằng cisplatin - pemetrexed thấp hơn đáng kể so với điều trị
bằng cisplatin - gemcitabin (giảm bạch cầu trung tính: 15% so với 27%; thiếu máu: 6%
so với 10%; giảm tiểu cầu: 4% so với 13%) [39]. Các nghiên cứu khác của Zinner và
cộng sự (2005), Schuette và các cộng sự (2013) cũng cho thấy hiệu quả lâm sàng tốt về
thời gian sống thêm toàn bộ khi điều trị pemetrexed phối hợp với cisplatin hoặc
carboplatin ở những BN UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV [40, 49].
Nghiên cứu giai đoạn III PARAMOUNT (2012) đã đánh giá vai trò của
pemetrexed trong điều trị duy trì liên tục. Nghiên cứu gồm những BN UTPKTBN,
không phải tế bào vảy giai đoạn tiến triển, chưa được điều trị trước đó, thể trạng tốt.
Bệnh nhân được điều trị hóa chất phác đồ pemetrexed 500 mg/m2 và cisplatin 75
mg/m2 4 chu kỳ, sau đó đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST nếu bệnh không tiến triển thì
BN được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: Nhóm BN được điều trị duy trì bằng
pemetrexed (n= 359), nhóm BN điều trị bằng giả dược và chăm sóc triệu chứng (n=
180). Nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ trung bình ở nhóm điều trị duy
trì bằng pemetrexed cao hơn so với nhóm không điều trị (13,9 tháng so với 11 tháng,
p< 0,001). Tuy nhiên, BN ở nhóm điều trị pemetrexed so với giả dược có tỷ lệ cao hơn
đáng kể các TDKMM ở độ 3 - 4 (p < 0,0001), các TDKMM nghiêm trọng được báo
cáo nhiều nhất là thiếu máu (2% BN ở nhóm dùng pemetrexed và không có BN nào ở
nhóm giả dược) và giảm bạch cầu trung tính (1% ở nhóm pemetrexed và không có BN
nào ở nhóm giả dược) [34].
Trong điều trị bước 2, nghiên cứu giai đoạn III của Hanna và cộng sự (2004) so
sánh pemetrexed 500 mg/m2 đơn trị liệu với docetaxel 75 mg/m2 đơn trị liệu ở những
BN UTPKTBN giai đoạn tiến triển. Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm
15
Footer Page 25 of 116.