Khảo sát hiệu quả và tính an toàn của việc sử dụng erythropoietin ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ tại đơn nguyên thận nhân tạo, bệnh viện xanh pôn

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ UYÊN
MSV: 1101588

KHẢO SÁT HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN
CỦA VIỆC SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN
Ở BỆNH NHÂN LỌC MÁU CHU KỲ
TẠI ĐƠN NGUYÊN THẬN NHÂN TẠO,
BỆNH VIỆN XANH PÔN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI-2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ UYÊN
MSV: 1101588

KHẢO SÁT HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN
CỦA VIỆC SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN
Ở BỆNH NHÂN LỌC MÁU CHU KỲ
TẠI ĐƠN NGUYÊN THẬN NHÂN TẠO,
BỆNH VIỆN XANH PÔN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Vương Tuyết Mai
2. ThS. Hoàng Hà Phương

Nơi thực hiện:
1. Đơn nguyên thận nhân tạo,
Bệnh viện Xanh Pôn
2. Bộ môn Dược lâm sàng

HÀ NỘI-2016


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới
hai người thầy: PGS.TS. Vương Tuyết Mai – giảng viên Bộ môn Nội Trường Đại học
Y Hà Nội, Trưởng Đơn nguyên thận nhân tạo, Bệnh viện Xanh Pôn và Ths. Hoàng
Hà Phương – giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội đã
trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo, tạo điều kiện, tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận
tốt nghiệp.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các thầy cô đã chuẩn bị hành
trang kiến thức và truyền cho tôi tình yêu, lòng nhiệt thành với nghề thầy thuốc cao
quý này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn toàn thể các bác sĩ, điều dưỡng, cán bộ, công
nhân viên tại Đơn nguyên thận nhân tạo, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh Viện đa
khoa Xanh Pôn đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình
nghiên cứu.
Xin bày tỏ lòng cảm ơn tới các bệnh nhân lọc máu chu kì tại Đơn nguyên thận
nhân tạo Bệnh viện Xanh Pôn, đã sẵn sàng hợp tác và động viên tôi suốt quá trình
nghiên cứu.
Không có trang ghi ơn nghiêm túc nào trọn vẹn mà không có tình yêu thương
chân thành, lòng biết ơn sâu sắc hướng về gia đình và bạn bè của tôi, những người đã
luôn luôn sát cánh giúp đỡ, sẻ chia cùng tôi trong suốt quãng đường 5 năm học tập,
rèn luyện dưới mái trường Đại học Dược Hà Nội thân yêu.
Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 05/05/2016
Sinh viên

NGUYỄN THỊ UYÊN


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................... 3
1.1. THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN ..................................... 3
1.1.1. Cơ chế gây thiếu máu ở bệnh nhân BTM................................................... 3
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng của thiếu máu.......................................................... 4
1.1.3. Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM ........................................................ 5
1.2. HIỆU QUẢ CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU ............................. 6
1.2.1. Erythropoietin ............................................................................................. 6
1.2.2. Erythropoietin trong điều trị thiếu máu ...................................................... 6
1.2.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng và độ nhạy của EPO ..................... 9
1.3. TÍNH AN TOÀN CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ ......................................... 12
1.3.1. Tác động của EPO lên huyết áp ............................................................... 13
1.3.2. Tác động của EPO lên tiểu cầu ................................................................ 15
1.3.3. Huyết khối mạch máu............................................................................... 16
1.4. NGHIÊN CỨU SỬ DỤNG EPO TRÊN BỆNH NHÂN LMCK ................... 16
1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới .................................................................... 16
1.4.2. Các nghiên cứu tại Việt Nam ................................................................... 18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 19


2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................................ 19
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................. 19
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 19
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 19
2.3. NỘI DUNG VÀ CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU .................................................. 20
2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân ................................................................................. 20
2.3.2. Đặc điểm sử dụng erythropoietin ............................................................. 20
2.3.3. Erythropoietin và hiệu quả trong điều trị thiếu máu ................................ 21
2.3.4. Erythropoietin và tính an toàn trong điều trị ............................................ 21
2.4. MỘT SỐ QUY ƯỚC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU................................. 22
2.4.1. Giới hạn bình thường các xét nghiệm ...................................................... 22
2.4.2. Mục tiêu điều trị bằng EPO ...................................................................... 22
2.4.3. Phân loại tăng huyết áp ............................................................................ 23
2.5. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ............................................................... 23

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 25
3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN ............................................................................ 25
3.2. ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN .............................................. 26
3.2.1. Đặc điểm chung sử dụng EPO ................................................................. 26
3.2.2. Phân bố số lần sử dụng EPO/tháng theo mức Hb .................................... 27
3.2.3. Thay đổi liều trong quá trình điều trị ....................................................... 28
3.3. HIỆU QUẢ CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU ........................... 29
3.3.1. Hiệu quả của EPO thể hiện trên chỉ số Hb ............................................... 29
3.3.2. Hiệu quả của EPO thể hiện trên chỉ số Hct .............................................. 33
3.3.3. Hiệu quả của EPO thể hiện trên trường hợp được truyền máu ................ 34

3.3.4. Hiệu quả của EPO thể hiện trên cải thiện triệu chứng lâm sàng .............. 34
3.4. TÍNH AN TOÀN CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ ......................................... 35
3.4.1. Tác động của EPO lên huyết áp lâu dài ................................................... 35
3.4.2. Tác động của EPO lên huyết áp ngay sau tiêm ........................................ 36
3.4.2. Tác động của EPO lên giá trị tiểu cầu ...................................................... 40
3.4.3. Biến cố bất lợi khác .................................................................................. 41

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 42
4.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN ............................................................................ 42
4.2. ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN .............................................. 43
4.3. HIỆU QUẢ CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU ........................... 45
4.4. TÍNH AN TOÀN CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ ......................................... 48
4.5. HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ................................................................... 50

KẾT LUẬN .................................................................................................... 51
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 52
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: MẪU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN
PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu

Diễn giải

BTM

Bệnh thận mạn

EPO

Erythropoietin

ERBP

Thực hành thận học Châu Âu (European Renal Best
Practice)

ESAM

Khảo sát quản lý thiếu máu ở Châu Âu (European Survey
of Anaemia Management)

ET-1

Endothelin-1

Hb

Hemoglobin

Hct

Hematocrit

HATTh

Huyết áp tâm thu

HATTr

Huyết áp tâm trương

MAP

Huyết áp động mạch trung bình (Mean arterial pressure)

Max

Lớn nhất (Maximum)

Min

Nhỏ nhất (Minimum)

MLCT

Mức lọc cầu thận

NKF-KDOQI

Hội thận quốc gia Hoa Kỳ-Sáng kiến cải thiện chất lượng
hậu quả bệnh thận (National Kidney Foundation-Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative)

NO

Nitric oxit

KDIGO

Hội đồng về cải thiện tiên lượng bệnh thận toàn cầu
(KidneyDisease: Improving Global Outcomes)

LMCK

Lọc máu chu kì


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
(tiếp theo)

Kí hiệu

Diễn giải

THA

Tăng huyết áp

TDD

Tiêm dưới da

TTM

Tiêm tĩnh mạch

TSAT

Độ bão hòa transferin (Transferrin saturation)

UI

Đơn vị quốc tế (International Unit)

URR

Tỷ lệ giảm nồng độ Ure (Ure Reduce Ratio)

∆Hb

Chênh lệch Hb giữa hai thời điểm liền kề


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

Bảng 2.1

Giới hạn bình thường các xét nghiệm

23

Bảng 2.2

Phân loại tăng huyết áp theo hướng dẫn của Bộ y tế

23

Bảng 3.1

Thông tin chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

26

Bảng 3.2

Đặc điểm chung sử dụng EPO

27

Bảng 3.3

Phân bố số lần sử dụng EPO/tháng theo mức Hb

28

Bảng 3.4

Số lượt chỉnh liều liên quan đến mức Hb

29

Bảng 3.5

Phân bố bệnh nhân theo mức Hb và chỉ số Hb trung bình

31

tại các thời điểm nghiên cứu
Bảng 3.6

Chênh lệch Hb giữa hai thời điểm liền kề

32

Bảng 3.7

Phân bố bệnh nhân theo mức Hct và chỉ số Hct trung bình

33

tại các thời điểm nghiên cứu
Bảng 3.8

Số bệnh nhân được chỉ định truyền máu trong thời gian

34

nghiên cứu
Bảng 3.9

Ghi nhận một số triệu chứng lâm sàng thiếu máu theo thời

34

gian
Bảng 3.10 Diễn biến huyết áp trước khi lọc và phân bố bệnh nhân theo

35

phân độ huyết áp tại các thời điểm nghiên cứu
Bảng 3.11 So sánh huyết áp trước khi lọc và trong khi lọc của bệnh

37

nhân tại các thời điểm nghiên cứu
Bảng 3.12 So sánh huyết áp trước khi tiêm và sau khi tiêm EPO của

39

bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu
Bảng 3.13 Phân bố bệnh nhân theo mức tiều cầu và giá trị tiểu cầu
trung bình tại các thời điểm nghiên cứu

41


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang

Hình 3.1

Diễn biến Hb của từng bệnh nhân theo thời gian

30

Hình 3.2

Diễn biến nồng độ Hb trung bình theo thời gian

30

Hình 3.3

Diễn biến HaTTh trước khi và khi trong lọc máu của bệnh

38

nhân
Hình 3.4

Diễn biến HaTTr trước khi và trong khi lọc máu của bệnh

38

nhân
Hình 3.5

Diễn biến HaTTh trước khi và sau khi tiêm EPO của bệnh

40

nhân
Hình 3.6

Diễn biến HaTTr trước khi và sau khi tiêm EPO của bệnh
nhân

40


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn được biết đến cách đây hơn 170 năm
bởi Richard Bright, là một trong những biến chứng thường gặp nhất của bệnh nhân
bệnh thận mạn (BTM). Khi bệnh thận mạn tiến triển, tình trạng thiếu máu gia tăng,
ảnh hưởng đến hầu hết bệnh nhân BTM giai đoạn cuối [33]. Thiếu máu làm giảm
chất lượng cuộc sống và gia tăng bệnh tim mạch, tỷ lệ nhập viện, tỷ lệ tử vong ở bệnh
nhân BTM, đặc biệt bệnh nhân BTM giai đoạn cuối [44]. Chính vì thế, điều trị thiếu
máu trong BTM là một trong những mục tiêu quan trọng nhất ở bất kỳ giai đoạn nào,
nhất là với bệnh nhân BTM giai đoạn cuối lọc máu chu kì.
Điều trị thiếu máu đã được cách mạng hóa trong những năm cuối thập niên
1980 với sự ra đời của erythropoietin người tái tổ hợp. Năm 1989, erythropoietin đã
được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm của Hoa Kỳ phê duyệt cho chỉ định điều
trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn [68]. Từ đó tới nay, erythropoietin (EPO)
ngày càng được sử dụng rộng rãi trong điều trị thiếu máu, góp phần cải thiện tình
trạng thiếu máu, tăng chất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ nhập viện và tỷ lệ tử vong ở
bệnh nhân BTM [55]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nguy cơ gặp các biến cố trầm

trọng bao gồm tăng huyết áp (chiếm 20-30%), huyết khối, biến cố tim mạch tăng lên
khi sử dụng EPO điều trị thiếu máu [47], [60]. Do đó, sử dụng EPO để điều trị thiếu
máu cho bệnh nhân BTM một cách an toàn, hiệu quả vẫn đang là thách thức đối với
các bác sĩ và dược sĩ lâm sàng [27].
Đơn nguyên thận nhân tạo, Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn đã đi vào hoạt động
được 3 năm. Trong quá trình điều trị, hầu hết bệnh nhân lọc máu chu kì (LMCK) đều
được điều trị thiếu máu với erythropoietin. Năm 2015, một nghiên cứu khảo sát tình
hình sử dụng EPO trên bệnh nhân LMCK tại đây cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt hiệu
quả sử dụng EPO điều trị thiếu máu là 25-40%. Tuy nhiên, đây là nghiên cứu hồi cứu
nên dữ liệu chưa đầy đủ và chưa theo dõi được tính an toàn của việc sử dụng EPO
[5]. Để có đánh giá toàn diện về tính an toàn và hiệu quả sử dụng EPO cần thiết tiến
hành một nghiên cứu tiến cứu theo dõi sử dụng EPO trên bệnh nhân LMCK.


2

Từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu ”Khảo sát hiệu quả và
tính an toàn của việc sử dụng erythropoietin ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ tại Đơn
nguyên Thận nhân tạo, Bệnh viện Xanh Pôn” nhằm các mục tiêu sau:
Mục tiêu
1. Khảo sát đặc điểm sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân lọc máu
chu kì tại Đơn nguyên thận nhân tạo, Bệnh viện Xanh Pôn.
2. Khảo sát hiệu quả của việc sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân
lọc máu chu kỳ tại Đơn nguyên thận nhân tạo, Bệnh viện Xanh Pôn.
3. Khảo sát tính an toàn của việc sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu ở bệnh
nhân lọc máu chu kỳ tại Đơn nguyên thận nhân tạo, Bệnh viện Xanh Pôn.


3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN
Thiếu máu là một biến chứng rất phổ biến của bệnh thận mạn và có thể khởi
phát trước triệu chứng ure huyết. Thiếu máu do BTM thường xuất hiện khi mức lọc
cầu thận (MLCT) giảm xuống dưới 30 ml/phút, tuy nhiên thiếu máu cũng có thể được
quan sát thấy ở những người có MLCT cao hơn (<60 ml/phút) [38]. Theo Hội đồng
về cải thiện tiên lượng bệnh thận toàn cầu KDIGO 2013 (Kidney Disease Improving
Global Outcomes: KDIGO), tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân BTM trên
15 tuổi là nồng độ Hb<130 g/l ở nam giới và nồng độ Hb<120 g/l ở nữ giới [39]. Dựa
trên các tiêu chí này, gần 90% bệnh nhân với MLCT<25 ml/phút được chẩn đoán
thiếu máu trong đó nhiều bệnh nhân có mức Hb < 100 g/l [38].
1.1.1. Cơ chế gây thiếu máu ở bệnh nhân BTM
Thiếu máu trong BTM bao gồm 4 cơ chế: thiếu hụt erythropoietin, đời sống
hồng cầu ngắn, xuất hiện các chất ức chế sản sinh hồng cầu và xuất huyết do chất
lượng tiểu cầu suy giảm [8], [13], [33]. Với bệnh nhân lọc máu chu kì (LMCK), tình
trạng thiếu máu trầm trọng hơn có thể do một số nguyên nhân đặc biệt là nhiễm trùng,
tần suất lọc máu thấp, đông quả lọc, tụ máu hay rò rỉ, mất máu trong quá trình lọc
máu [17], [33].
Thiếu hụt EPO là một cơ chế quan trọng gây thiếu máu ở bệnh nhân lọc máu
chu kì [13]. 90% EPO được sản xuất ở thận, chỉ có 10% sản xuất ở gan và các cơ
quan khác. Thận suy giảm chức năng không sản xuất đủ số lượng erythropoietin cần
thiết để kích thích tủy xương sản xuất hồng cầu song song sự phá hủy hồng cầu quá
mức do hiện diện của độc tố ure. Sử dụng EPO người tái tổ hợp từ công nghệ gen có
thể đưa số lượng hồng cầu và nồng độ huyết sắc tố trở về mức bình thường ở những
bệnh nhân này [33].
Tiến triển tốt lên của tình trạng thiếu máu sau khi bắt đầu lọc máu ở bệnh
nhân BTM giai đoạn cuối, được mô tả lần đầu tiên vào năm 1970 bởi Eschbach và
cộng sự. Điều đó khiến người ta nghĩ rằng có các yếu tố “ức chế sản sinh hồng cầu”
ở người tăng ure máu, và lọc máu đã giúp loại bỏ các chất độc với tủy xương. Dấu

4

hiệu ủng hộ cho lý thuyết rằng có “các chất ức chế sản sinh hồng cầu” bắt nguồn từ
thực nghiệm nuôi cấy tế bào tủy xương trên in vitro: khi nuôi cấy tủy xương trong
môi trường thêm ure huyết thanh, xảy ra hiện tượng ức chế sản sinh hồng cầu. Nhưng
tủy xương không bị ức chế bởi creatinin hoặc acid guadinosuccinic, khi thêm vào môi
trường nuôi cấy một cách riêng biệt [67]. Một số chất đã được gợi ý là có tác dụng
ức chế sản sinh hồng cầu là các lipid có cực, asen, spermin, spermidin, vitamin A và
parathiroid hormon, tuy nhiên vai trò các chất này rất nhỏ [33].
Một số bệnh nhân lọc máu có đời sống hồng cầu ngắn hơn và trên lâm sàng có
dấu hiệu tan máu đã được báo cáo. Giảm đời sống hồng cầu là do hậu quả của môi
trường ure máu cao. Một số bệnh nhân này có tình trạng nhiễm độc nặng với
formaldehyd, đồng, cloramin và nitrat. Nhiễm độc kẽm cũng gây thiếu máu, cơ chế
chưa được rõ. Nitrat gây methemoglobin và gây ra thiếu máu. Formaldehyd dùng để
khử trùng quả lọc, và các chất độc khác có trong nước dùng để pha dịch lọc có thể
gây ly giải hồng cầu [8], [41].
Xuất huyết xảy ra trên 25% bệnh nhân BTM và góp phần gây thiếu máu cho
những bệnh nhân này. Nguyên nhân chính gây nên xuất huyết là sự suy giảm chất
lượng tiểu cầu, với các biểu hiện xuất huyết dạ dày, tá tràng, xuất huyết dưới da và
một số vị trí khác. Rối loạn tiểu cầu gây xuất huyết kéo dài và giảm khả năng đông
máu. Có nhiều cơ chế giải thích cho sự rối loạn tiểu cầu ở bệnh nhân BTM bao gồm
giảm yếu tố kích hoạt tiểu cầu III, giảm thromboxan A2, tăng prostacyclin PGI2- chất
ức chế kết tập tiểu cầu có nguồn gốc thành mạch [17], [33].
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng của thiếu máu
Thiếu máu là tình trạng giảm số lượng hồng cầu và giảm nồng độ Hb, gây
thiếu hụt đáp ứng oxy theo nhu cầu của các mô trong cơ thể. Điều này gây ra nhiều
triệu chứng và dấu hiệu khác nhau ở bệnh nhân BTM. Những triệu chứng do thiếu
máu gây ra khó tách biệt với triệu chứng tăng ure máu [8]. Dấu hiệu và triệu chứng
thiếu máu phụ thuộc vào tuổi tác, mức độ thiếu máu và tình trạng bệnh mắc kèm của

bệnh nhân như bệnh tim mạch. Dấu hiệu lâm sàng nổi bật của thiếu máu bao gồm
mệt mỏi, da xanh, niêm mạc nhợt nhạt, mất ngủ, nhịp tim nhanh, suy giảm nhận thức,


5

mất tập trung, rối loạn tiêu hóa và có thể xuất huyết võng mạc nếu thiếu máu nặng
[12], [14].
1.1.3. Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM
Các lựa chọn điều trị thiếu máu mạn tính trong BTM bao gồm truyền máu
hoặc sử dụng thuốc kích thích sinh hồng cầu, chỉ định phụ thuộc vào việc cân đối lợi
ích và nguy cơ tùy theo từng bệnh nhân. Quyết định thời điểm điều trị cho bệnh nhân
bằng EPO hay truyền máu là một vấn đề cần cân nhắc vì sử dụng EPO có thể tránh
việc truyền máu và do vậy được chỉ định với ý nghĩa dự phòng trước khi xuất hiện
nhu cầu phải truyền máu [6]. Điều trị thiếu máu bằng EPO đang được xem là phương
pháp có hiệu quả nhất, làm tăng chất lượng cuộc sống và giảm tỷ lệ nhập viện, tỷ lệ
tử vong ở bệnh nhân BTM [39]. Sử dụng EPO cần được giám sát chặt chẽ, tránh các
nguy cơ tăng huyết áp, huyết khối đường vào mạch máu, biến cố tim mạch [47].
Quyết định truyền máu cho bệnh nhân BTM có thiếu máu không cấp tính
không dựa vào bất kì một ngưỡng Hb cụ thể nào mà tùy theo các triệu chứng lâm
sàng của thiếu máu. Khi theo dõi điều trị thiếu máu mạn tính, việc truyền máu có thể
mang lại lợi ích nhiều hơn nguy cơ ở các bệnh nhân không đáp ứng với EPO hay sử
dụng EPO gặp nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng. Truyền máu giúp bệnh nhân cải
thiện một số triệu chứng khó thở, đau ngực hay hoa mắt chóng mặt khi mức Hb giảm
thấp. Tuy nhiên, truyền máu định kỳ có nguy cơ quá tải sắt, nhiễm virus, cũng như
làm xuất hiện các kháng thể kháng lại kháng nguyên HLA (phát hiện bằng xét nghiệm
độ mẫm cảm trước ghép dương tính), do đó làm giảm cơ hội ghép thận thành công
sau này [6], [39].
Ngoài ra, liệu pháp bổ sung sắt trong điều trị thiếu máu do BTM là cần thiết,
cung cấp đủ sắt để đảm bảo quá trình tạo hồng cầu và bù lại lượng sắt bị thiếu hụt.

Đối với bệnh nhân đang được điều trị bằng EPO bổ sung sắt có tác dụng ngăn ngừa
khả năng thiếu sắt có thể phát sinh trong quá trình điều trị đồng thời có tác dụng cải
thiện khả năng đáp ứng của cơ thể với EPO [46]. Quyết định dùng chế phẩm chứa sắt
cho bệnh nhân BTM cần dựa vào nồng độ ferritin huyết thanh và độ bão hòa transferin
(Transferrin saturation: TSAT) để từ đó ước tính lượng dự trữ sắt trong cơ thể và dự


6

đoán khả năng cải thiện nồng độ Hb khi sắt được bổ sung [6]. Bệnh nhân đang điều
trị bằng EPO, được khuyến cáo bổ sung sắt đường tĩnh mạch khi có TSAT ≤ 30% và
ferritin ≤ 500 µg/l với mục đích tăng nồng độ Hb hoặc giảm liều EPO [14]. Do vậy,
chẩn đoán thiếu sắt ở bệnh nhân có BTM là cần thiết. Tuy nhiên, xét nghiệm TSAT
ở Việt Nam còn hạn chế nên chẩn đoán thiếu sắt chưa tối ưu.
1.2. HIỆU QUẢ CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU
1.2.1. Erythropoietin
Erythropoietin sử dụng trong lâm sàng được sản xuất bằng kĩ thuật tái tổ hợp
gen ADN và những dạng erythropoietin người tái tổ hợp này có tên là epoetin [23].
Epoetin alpha, epoetin beta, epoetin gamma, epoetin omega và epoetin zeta là những
erythropoietin người tái tổ hợp có nguồn gốc từ một gen erythropoietin người dòng
đơn. Tất cả epoetin đều chứa 165 acid amin. Epoetin và erythropoietin hoàn toàn
giống nhau về trình tự acid amin và có chuỗi oligosacharid rất giống nhau trong cấu
trúc hydrat cacbon [1].
Giữa các loại EPO khác nhau cũng có một số khác biệt về mặt dược động học,
nguyên nhân có thể là do sự khác biệt ở vị trí glycosyl hóa và công thức bào chế các
thành phẩm [1], [12]. Các nghiên cứu dược động học của EPO ở bệnh nhân lọc máu
chu kỳ được tiêm EPO đường tĩnh mạch cho thấy thời gian bán thải của EPO từ 4,99,3 giờ, liều đầu có thời gian bán thải dài hơn các liều tiếp sau. Dược động học của
EPO ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ tương tự như ở người bình thường, cho thấy rằng
sự bài tiết của thận với EPO là không ảnh hưởng đến đời sống của EPO [8].
1.2.2. Erythropoietin trong điều trị thiếu máu

Chỉ định
EPO được chỉ định cho bệnh nhân BTM chưa lọc máu và đang lọc máu chu
kì. Bắt đầu điều trị thiếu máu cho bệnh nhân BTM có nồng độ Hb ≤ 100 g/l hay Hct
≤ 30%. Theo khuyến cáo của KDIGO 2013, mục tiêu điều trị là tăng và duy trì mức
Hb trong khoảng 100-115 g/l [39]. Tốc độ tăng Hb không nên vượt quá 20 g/l trong
4 tuần [12], [71].
Đường dùng


7

Đường dùng EPO được lựa chọn tùy thuộc vào từng trường hợp cụ thể: có thể
là đường tiêm dưới da (TDD) hay đường tiêm tĩnh mạch (TTM) [39]. Sử dụng EPO
đường TTM có khả năng duy trì đích Hct mong muốn và đạt nồng độ erythropoietin
ban đầu trong máu cao hơn so với đường TDD ở bệnh nhân lọc máu chu kì [32]. Tuy
nhiên, các nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng đường TDD có một số ưu điểm hơn đường
TTM như duy trì nồng độ EPO trong máu kéo dài và ổn định hơn. Một số nghiên cứu
chỉ ra EPO đường tiêm TDD có thể có đáp ứng tốt hơn so với đường TTM: nhu cầu
liều EPO đường TDD thấp hơn 14-25% so đường TTM [35], [51]. Khoảng 30% bệnh
nhân BTM thất bại trong điều trị với đường TTM có thể thành công khi chuyển sang
đường TDD. Một phân tích meta do Besarab và cộng sự tiến hành trên 916 bệnh nhân
LMCK cho thấy rằng chi phí sử dụng EPO đường TDD giảm đáng kể so với đường
TTM [15].
Theo khuyến cáo của Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam, KDIGO 2013 và
NKF-KDOQI (National Kidney Foundation - Kidney Disease Outcomes Quality
Initiative) 2007, bệnh nhân LMCK nên sử dụng EPO đường tiêm tĩnh mạch hoặc
đường tiêm dưới da [6], [53], [39]. Bệnh nhân LMCK ưu tiên tiêm tĩnh mạch hơn vì
tính thuận tiện khi tiêm trực tiếp vào đường truyền lọc máu, tránh gây đau so với
TDD. Hơn nữa, gần đây đã có nhiều báo cáo về tác dụng không mong muốn nghiêm
trọng khi sử dụng EPO bằng đường TDD. Năm 2013, cơ quan quản lý y tế Singapore

có cảnh báo về sự gia tăng các trường hợp bất sản dòng hồng cầu đơn thuần liên quan
đến việc sử dụng Eprex (epoetin alpha) đường TDD tại Singapore [26]. Ngày
28/3/2014, Cục quản lý Dược Việt Nam ra công văn số 4764/QLD-ĐK, bổ sung liên
quan dến đường dùng các chế phẩm epoetin alpha: 1) đối với chế phẩm epoetin alpha
sử dụng albumin huyết thanh người làm chất bảo quản: với bệnh nhân BTM, ưu tiên
đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân thẩm tách máu và thẩm phân phúc mạc. Trường
hợp không thể dùng đường tiêm tĩnh mạch, có thể dùng đường tiêm dưới da sau khi
đã cân nhắc kỹ lợi ích nguy cơ; 2) đối với chế phẩm epoetin alpha sử dụng polysorbat
80 làm chất bảo quản chỉ nên dùng đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân BTM [3].
Liều dùng


8

Liều khởi đầu
Theo khuyến cáo, liều EPO ban đầu nên được xem xét tùy theo nồng độ Hb,
cân nặng và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân [6], [39]. Theo Hội Tiết niệu Thận
học Việt Nam, KDIGO 2013, liều khởi đầu của EPO alpha là từ 20 đến 50 UI/kg, 3
lần/tuần. Nên khởi đầu liều thấp ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch, huyết khối
thuyên tắc, co giật và tăng huyết áp khó kiểm soát [39].
Liều duy trì
Liều dùng EPO ở bệnh nhân lọc máu chu kì hàng tuần dao động trong khoảng
75-300 UI/kg, chia thành 3 liều nhỏ [1], [12].
Hiệu chỉnh liều
Việc hiệu chỉnh liều EPO dựa trên nồng độ Hb, tốc độ thay đổi nồng độ Hb,
liều EPO hiện tại và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. EPO alpha có thể tăng liều 3
x 20 UI/kg mỗi 4 tuần nếu Hb chưa đạt mục tiêu. Chỉnh liều không quá một lần mỗi
tháng. Nếu Hb tăng và đạt được trên 115 g/l nên giảm liều khoảng 25%. Nếu Hb tiếp
tục tăng, nên tạm ngừng cho đến khi Hb bắt đầu giảm, sử dụng lại với liều giảm đi
25% so với liều trước đó. Hoặc nếu Hb tăng trên 10 g/l trong khoảng thời gian 2 tuần,

cũng nên giảm liều khoảng 25%. Mục tiêu điều trị EPO ban đầu là tốc độ tăng Hb
10-20 g/l mỗi 4 tuần. Không được để Hb tăng trên 20 g/l trong 4 tuần [39].
Mục tiêu Hb
Nồng độ Hb mục tiêu khi điều trị bằng EPO trên bệnh nhân người lớn, lọc máu
chu kì có sự khác nhau giữa các tài liệu. Theo hướng dẫn của KDIGO 2013 và Hội
Tiết niệu Thận học Việt Nam về điều trị thiếu máu trên bệnh nhân BTM, nồng độ Hb
không nên vượt quá 115 g/l hay khoảng nồng độ Hb theo mục tiêu là 100-115 g/l (cấp
độ khuyến cáo II, mức độ bằng chứng B) [6], [39]. Tuy nhiên theo hướng dẫn điều
trị thiếu máu bệnh thận mạn Châu Âu (European Renal Best Practice: ERBP), hay
KDOQI 2007 mục tiêu Hb khi sử dụng EPO là 110-120 g/l [44], [53]. Các hướng dẫn
điều trị của KDIGO, Hội tiết niệu Thận học Việt Nam, KDOQI và ERBP đều thống
nhất tốc độ tăng Hb (∆Hb) nên trong khoảng 10-20 g/l, tránh vượt quá 20 g/l mỗi 4
tuần.


9

Bệnh nhân người lớn đang LMCK sẽ bị giảm Hb nhanh hơn bệnh nhân chưa
LMCK và nếu không được điều trị, Hb sẽ thường xuyên giảm dưới 80 g/l. Bởi vì nhu
cầu truyền máu cao ở những bệnh nhân LMCK có nồng độ Hb < 90 g/l, các khuyến
cáo đều đề nghị không nên để mức Hb dưới 90 g/l. Mặc dù mức nồng độ Hb mục tiêu
còn nhiều tranh cãi, nhưng các tài liệu đều thống nhất rằng, trên tất cả bệnh nhân
BTM không được để Hb vượt quá 130 g/l (cấp độ khuyến cáo I, mức bằng chứng B)
[39], [52]. Với bệnh nhân BTM đái tháo đường hoặc mắc kèm bệnh tim mạch, mức
Hb do hướng dẫn ERBP khuyến cáo là dưới 120 g/l [44].
Mục tiêu Hct
Mục tiêu điều trị thiếu máu ở người lớn theo mức Hct là 30-36% [1], [12]. Các
nghiên cứu hồi cứu đánh giá mối liên quan giữa Hct và tỷ lệ nhập viện trên hơn 72000
bệnh nhân lọc máu chu kì từ nguồn dữ liệu Medicare ở Mỹ cho thấy mối liên quan
giữa mức Hct và nguy cơ gặp biến cố tim mạch, nguy cơ nhập viện và tử vong. Nhóm

bệnh nhân có mức Hct 33-36% có nguy cơ nhập viện và tử vong thấp nhất trong khi
đó nhóm bệnh nhân có mức Hct <30% có nguy cơ rủi ro cao nhất [45], [70], [20].
Một nghiên cứu thử nghiệm tiến hành trên 1233 bệnh nhân LMCK sử dụng EPO, 618
bệnh nhân được sử dụng liều cao EPO hơn để đạt mức Hct 42% và 615 bệnh nhân sử
dụng EPO để duy trì mức Hct 30%. Kết quả tỷ lệ tử vong ở nhóm Hct 42% tăng 1,3
lần so với nhóm Hct 30% và thử nghiệm ngừng lại [17].
1.2.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng và độ nhạy của EPO
Đối với các bệnh nhân BTM thiếu máu không do các nguyên nhân khác ngoài
bệnh thận mạn, thiếu máu có thể được điều chỉnh hoàn toàn với việc sử dụng EPO.
Tuy nhiên, có khoảng 10% bệnh nhân LMCK đáp ứng kém với điều trị bằng EPO
[8]. Ở những bệnh nhân BTM, sự đáp ứng với EPO không những quan trọng về mặt
lâm sàng mà có ý nghĩa lớn về mặt kinh tế. Phân tích sâu vào các yếu tố ảnh hưởng
đến độ đáp ứng với EPO là một phần không thể thiếu trong điều trị thiếu máu trên
bệnh nhân BTM. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng với EPO không can thiệp được
bao gồm giới tính, thời gian đã lọc máu chu kì và bệnh mắc kèm. Bên cạnh đó là một


10

số yếu tố có thể điều chỉnh nhằm tăng đáp ứng của EPO như tần suất lọc máu, đường
dùng EPO và tình trạng sắt [28], [56].
Yếu tố không điều chỉnh được
Giới tính
Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng bệnh nhân nữ LMCK cần liều EPO
cao hơn để đạt được mức Hct tương đương với bệnh nhân nam. Các tập hợp dữ liệu
của cơ quan Đăng ký báo cáo Bệnh thận ở Anh chỉ ra rằng tỷ lệ nữ giới (87%) sử
dụng EPO nhiều hơn so với nam giới (77%) đồng thời mức Hb thấp hơn 0,25 g/dl so
với nam giới [69]. Dữ liệu khảo sát thiếu máu ở châu Âu (European Survey of
Anaemia Management: ESAM) cũng chỉ ra rằng phần lớn nữ giới thuộc nhóm đáp
ứng kém với EPO (Hb ≤ 110 g/l và liều EPO ≥ 219 UI/kg/tuần). Một nghiên cứu trên

309 bệnh nhân lọc máu chu kì ở 2 trung tâm lọc máu New York cho thấy nhu cầu liều
EPO ở nữ giới phải cao hơn 39% so với nam giới (97±65 UI/kg với 59±53 UI/kg,
p=0,001), nồng độ Hct ở nữ và nam mới tương đương nhau (36±3,5% với 36,5±3,7%)
[31].
Thời gian đã LMCK
Bệnh nhân BTM giai đoạn cuối mới nhận lọc máu chu kì có xu hướng bị thiếu
máu hơn những bệnh nhân đã nhận lọc máu trong một thời gian dài [56]. Tuy nhiên,
có kết quả trái ngược nhau về mối quan hệ giữa liều EPO và thời gian đã LMCK của
bệnh nhân [28]. Một nghiên cứu gần đây trên bệnh nhân LMCK chỉ ra rằng liều EPO
của bệnh nhân, cũng như mức nồng độ Hct đều không có mối tương quan có ý nghĩa
thống kê với thời gian LMCK [31].
Bệnh mắc kèm
Bệnh lý mắc kèm như viêm cầu thận được chứng minh góp phần gây tình trạng
thiếu máu ở bệnh nhân BTM. Những bệnh nhân hiện đang lọc máu đã ghép thận yêu
cầu liều cao EPO hơn so những bệnh nhân chưa từng ghép thận. Bệnh nhân LMCK
có rối loạn tạo máu thường dẫn đến tăng liều EPO [28], [53]. Mức độ thiếu máu ở
bệnh nhân BTM giai đoạn cuối do bệnh thận đa nang ít trầm trọng hơn BTM do
nguyên nhân khác. Nồng độ EPO trong huyết thanh ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối


11

bị bệnh thận đa nang được ghi nhận cao hơn so với BTM giai đoạn cuối không do
bệnh thận đa nang [8]. Yêu cầu liều EPO được chứng minh thấp hơn ở những bệnh
nhân bệnh nhân BTM giai đoạn cuối bị viêm gan. Điều này được lý giải do tăng sản
xuất erythropoietin nội sinh ở gan hay giảm dị hóa erythropoietin [30].
Yếu tố điều chỉnh được
Thiếu sắt
Thiếu sắt là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến đáp ứng EPO [56]. ESAM
thực hiện một nghiên cứu chứng minh thiếu sắt là nguyên nhân chính gây đáp ứng

kém với EPO và việc giám sát tình trạng sắt, liệu pháp bổ sung sắt vẫn chưa được
thực hiện hiệu quả. Trong 6 tháng theo dõi, 41% bệnh nhân sử dụng EPO có tần suất
đánh giá thông số sắt không theo hướng dẫn điều trị thiếu máu BTM châu Âu. Thiếu
sắt tuyệt đối xảy ra ở 15-22% số bệnh nhân lọc máu và 41-45% số bệnh nhân lọc
màng bụng. Tình trạng thiếu sắt ảnh hưởng đến chỉ số Hb trung bình đạt được và liều
EPO yêu cầu [46].
Đã có một số nghiên cứu chứng minh bổ sung sắt đường tiêm tĩnh mạch giúp
cải thiện đáp ứng với EPO [7], [62]. Taylor và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu
tiến cứu chứng minh bổ sung sắt liều thấp đường TTM có thể cải thiện đáp ứng của
EPO trên bệnh nhân LMCK. Nghiên cứu tiến hành trên 46 bệnh nhân đang lọc máu
ổn định, được duy trì điều trị thiếu máu bởi EPO trước đó, có nồng độ ferritin huyết
thanh dưới 600 µg/l. Kết quả là sử dụng EPO kết hợp bổ sung sắt đường TTM có tác
dụng làm tăng nồng độ ferrritin, Hb huyết thanh và giảm liều EPO: nồng độ ferritin
huyết thanh trung bình trước khi bổ sung sắt tĩnh mạch là 68 µg/l và sau khi bổ sung
sắt tĩnh mạch là 210,5 µg/l (p<0,003), nồng độ Hb trung bình trước và sau khi bổ
sung sắt đường tĩnh mạch là 100,5 g/l và 110 g/l (p< 0,03), liều EPO trước và sau khi
bổ sung sắt đường tĩnh mạch là 9000 UI/tuần và 6000 UI/tuần ( p<0,05) [62]. Một
nghiên cứu tương tự của Nguyễn Thị Hương tiến hành trên 2 nhóm bệnh nhân BTM
giai đoạn cuối ở Bệnh viện Bạch Mai đã cho thấy liều EPO ở nhóm bệnh nhân sử
dụng sắt đường TTM thấp hơn so với nhóm bệnh nhân sử dụng sắt đường uống là
15% [7]. Bổ sung sắt đường uống có vẻ dễ dàng hơn tuy nhiên hiệu quả cải thiện


12

thiếu máu không cao, điều này có thể được giải thích do sinh khả dụng của sắt đường
uống không cao [14].
Liều lọc máu
Liều lọc máu đầy đủ cũng liên quan tới những cải thiện trong kết quả đầu ra
của mức Hb và giảm nhu cầu tăng liều EPO [56]. Liều lượng lọc máu được tính toán

dựa vào độ thanh thải từng phần ure Kt/V (K: độ thanh thải trung bình của ure, t: thời
gian buổi lọc, V: thể tích nước cơ thể) hoặc tỷ lệ giảm ure trước và sau buổi lọc (Ure
Reduce Ratio: URR). Theo khuyến cáo của NKF-KDIGO 2015, tiêu chuẩn về sinh
hóa để lọc máu đạt tối ưu là: liều lọc Kt/V khoảng 1,2 -1,4; URR: 65-70% [53].
Movilii và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu về mối liên quan giữa liều lọc máu
(Kt/V) và liều EPO hàng tuần trên 68 bệnh nhân LMCK ổn định. Bệnh nhân được
chia làm 2 nhóm theo mức liều lọc máu (Kt/V), kết quả cho thấy nhóm có mức liều
lọc máu cao Kt/V ≥ 1,4 có nhu cầu liều EPO giảm hơn ở so với nhóm Kt/V ≤ 1,2 (liều
EPO trung bình tương ứng là 86±33 UI/kg/tuần và 183±95 UI/kg/tuần) [50]. Tương
tự, Ifudu và cộng sự cũng tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân lọc máu ổn định trong
thời gian 6 tuần, liều lọc máu (đo bằng tỷ lệ giảm ure) được tăng liên tục ở 20 bệnh
nhân có mức URR từ 65% đến 72%, theo đó mức Hct của bệnh nhân tăng từ
28,2±0,84 % đến 32±0,71% (p=0,002) [29].
1.3.

TÍNH AN TOÀN CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ
Bên cạnh hiệu quả trong điều trị thiếu máu của EPO, đã có nhiều nghiên cứu

cho thấy sử dụng EPO có nguy cơ tăng các biến cố tim mạch bao gồm tăng huyết áp,
huyết khối, rối loạn tiểu cầu và một số các tác dụng bất lợi khác [19], [47], [57], [60].
Ngoài ra, một số bệnh nhân sử dụng EPO có biểu hiện giả cúm với các triệu chứng
đau đầu, sốt, đau mỏi xương khớp nôn và buồn nôn. Số ít bệnh nhân sử dụng EPO có
tác dụng phụ trên đường hô hấp bao gồm ho, sung huyết, khó thở, nhiễm khuẩn đường
hô hấp. Hội chứng bất sản dòng hồng cầu đơn thuần cũng được ghi nhận trên bệnh
nhân BTM sử dụng EPO với tỷ lệ hiếm gặp [71].


13

1.3.1. Tác động của EPO lên huyết áp

Tăng huyết áp (THA) và bệnh thận mạn về bản chất có mối quan hệ qua lại.
THA không được kiểm soát là một yếu tố nguy cơ dẫn đến BTM và làm tăng tốc độ
tiến triển bệnh. Trong khi đó, BTM lại làm trầm trọng thêm tình trạng THA không
được kiểm soát do làm giãn nở thể tích mạch máu và tăng sức cản của mạch toàn thân
[72]. Tăng huyết áp là một tác dụng phụ thường gặp khi điều trị thiếu máu ở bệnh
nhân BTM. Erythropoietin gây THA trên khoảng 20-35% bệnh nhân BTM lọc máu
chu kì [32], [60]. Cơn tăng huyết áp cùng với bệnh não và cơn động kinh đã được ghi
lại trên cả những bệnh nhân trước đó có huyết áp bình thường hay thậm chí thấp [12].
THA là một tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của EPO đối với bệnh nhân
BTM và cần được theo dõi chặt chẽ [42], [61], [71]. Một phân tích gộp gồm sáu thử
nghiệm ngẫu nhiên trên 387 bệnh nhân LMCK chứng minh ảnh hưởng của EPO lên
huyết áp, cho thấy bệnh nhân không điều trị với EPO có nguy cơ tăng huyết áp thấp
hơn so với nhóm bệnh nhân sử dụng EPO (nguy cơ tương đối RR=0,5, độ tin cậy
95%: 0,33-0,76) [41]. Cơ chế gây THA do EPO ở bệnh nhân BTM vẫn chưa được
sáng tỏ và còn nhiều tranh cãi [34], [63]. Các cơ chế được biết đến bao gồm sự gia
tăng hematocrit, mất cân bằng hormon có nguồn gốc từ tế bào nội mô như Endothelin1 (chất gây co mạch), nitric oxit (NO) [32], [63].
Một số cơ chế tăng huyết áp do EPO
Vai trò của Endothelin-1
Một trong những cơ chế chính góp phần tham gia vào sự gia tăng huyết áp do
sử dụng EPO là sự mất cân bằng nồng độ hormon có nguồn gốc từ tế bào nội môEndothelin1(ET-1) [32], [63]. Nhiều nghiên cứu chứng minh sử dụng EPO đường
TTM gây tăng huyết áp liên quan tới tăng giải phóng nồng độ ET-1 ở bệnh nhân bệnh
thận mạn LMCK [54]. Takahashi và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu về mối liên
quan giữa nồng độ ET-1 trong huyết thanh đến tác dụng tăng huyết áp của EPO trên
51 bệnh nhân LMCK duy trì điều trị EPO trong vòng 8 tuần. Kết quả huyết áp tăng
có ý nghĩa ở 19 bệnh nhân (37%), trong đó có 10 bệnh nhân được ghi nhận tăng nồng
độ ET-1. Kết quả cho thấy rằng nồng độ ET-1 huyết thanh có thể góp phần phát sinh


14

tăng huyết áp do sử dụng EPO ở một số bệnh nhân LMCK [61]. Một nghiên cứu
tương tự chứng minh EPO đường TTM làm tăng nồng độ ET-1 huyết thanh ở bệnh
nhân LMCK được tiến hành bởi Raul Carlini và các cộng sự [18]. Các bệnh nhân
được chia làm 3 nhóm: 26 bệnh nhân sử dụng EPO đường TTM, 21 bệnh nhân sử
dụng EPO đường TDD và 9 bệnh nhân thuộc nhóm chứng sử dụng nandrolon. Nồng
độ ET-1 ở nhóm bệnh nhân sử dụng EPO đường TTM (19,2±2 pg/mL), cao hơn nhóm
bệnh nhân sử dụng EPO đường TDD (5,0±0,6 pg/mL) hay nhóm chứng sử dụng
nandrolon (3,6±0,4 pg/mL). Tăng huyết áp được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân sử dụng
EPO đường TTM trong khi đó nhóm bệnh nhân sử dụng EPO đường TDD hay
nandrolon thì không [18]. Duk- Hee- Kang và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ảnh
hưởng của EPO lên mức pro ET-1 và ET-1 trong huyết thanh trên 39 bệnh nhân lọc
máu chu kì. Bệnh nhân được tiêm một liều EPO 100 UI/kg và ngay sau đó tiến hành
giám sát huyết áp, định lượng mức proET-1, ET-1 huyết thanh. Huyết áp được ghi lại
ngay sau khi tiêm EPO 10 phút và giám sát 24 giờ sau đó. Mức proET-1, ET-1 được
định lượng tại các thời điểm ngay trước khi tiêm EPO (tiêm sau khi kết lọc máu), 5,
10, 30 phút và 1, 6, 12, 24 giờ sau đó. Kết quả cho thấy nồng độ ET-1 và proET-1
tăng sau khi tiêm EPO 10 phút, nồng độ proET-1 đạt đỉnh sau 30 phút (21,6±3,8 so
với 13,5±7,3 pg/ml trước khi tiêm, p<0,05), nồng độ ET-1 đạt đỉnh sau 1 giờ (9,9±4,8
so với 4,2±2,6 pg/ml, p<0,05). Huyết áp nhóm bệnh nhân sử dụng EPO đường TTM
được ghi nhận tăng có ý nghĩa thống kê [34].
Vai trò của oxit nitric
Dựa trên mối liên liên quan được biết đến giữa Hb và oxit nitric (NO), Martin
và Moncada đưa ra giả thuyết rằng việc tăng nồng độ Hb có xu hướng tác động lên
oxit nitric (một chất có nguồn gốc từ tế bào nội mô) thông qua quá trình cạnh tranh
[48]. Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm nghiên cứu nào về mối quan hệ này trên người.
Một nghiên cứu trên chuột chứng tỏ rằng có sự giảm hạ huyết áp đáp ứng với chất
cho NO, muối nitroprusside, và S-nitroso acetyl penicillamin ở chuột bệnh thận mạn
sử dụng EPO trong 6 tuần [64]. Một thử nghiệm trên chuột BTM đã được tiêm
ephedrin, nhận thấy rằng đáp ứng giãn mạch với NO ở những vòng động mạch đuôi

15

giảm đáng kể trên nhóm sử dụng EPO so với nhóm chứng trong 6 tuần. Theo đó, một
nghiên cứu khác trên chuột cũng đã chứng minh điều trị EPO dài ngày ở chuột gây
sự kháng giãn mạch của NO [65]. Dựa trên các nghiên cứu quan sát, người ta cho
rằng EPO gây tăng huyết áp có thể trung gian qua việc kháng lại NO nội sinh. Gần
đây, Castillo và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu trên chuột điều trị EPO trong vòng
3 tuần, cho thấy rằng nồng độ chất chuyển hóa của NO tăng đáng kể trong nước tiểu
[21]. Nghiên cứu kết luận rằng EPO gây tăng huyết áp kết hợp với sự tăng bù sản
xuất NO. Sự kháng NO chỉ được chứng minh ở nhóm chuột sử dụng EPO dài ngày
và không được thể hiện ở nhóm chuột chỉ sử dụng EPO liều đơn độc duy nhất [16].
Như vậy, sự kháng NO đã góp phần vào cơ chế tăng huyết áp mạn do EPO.
1.3.2. Tác động của EPO lên tiểu cầu
Đã có tài liệu nghiên cứu cho thấy thời gian chảy máu giảm ở bệnh nhân lọc
máu khi bắt đầu liệu pháp EPO. Mặc dù đáp ứng này có thể do sự thay đổi thành
mạch máu hay sự lưu hành protein, nhưng có nhiều bằng chứng lâm sàng chỉ ra rằng
hoạt động của tiểu cầu góp phần gây nên đáp ứng này [60]. Tăng số lượng tiểu cầu là
một trong các tác dụng phụ của việc điều trị với EPO, vì vậy cần khuyến cáo các bác
sĩ giám sát số lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị [71].
Kaupke và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu đánh giá số lượng tiểu cầu
trên bệnh nhân lọc máu chu kì điều trị với EPO, 244 bệnh nhân được chia làm 2 nhóm
sử dụng EPO và giả dược. Ở nhóm bệnh nhân điều trị với EPO, số lượng tiểu cầu
tăng đáng kể từ các giá trị cơ bản 242 G/L đến 264 G/L vào ngày thứ 5 điều trị epoetin
(p<0,001), đạt đỉnh ở mức 290 G/L vào ngày 40 và duy trì ở mức này sau đó. Nhóm
bệnh nhân điều trị với giả dược, số lượng tiểu cầu không bị thay đổi [36]. Một nghiên
cứu tương tự được tiến hành bởi Sharp và cộng sự trong thời gian 6 tháng, cho thấy
nhóm 78 bệnh nhân LMCK sử dụng EPO có khối tiểu cầu (Mean platelet volume:
MPV) tăng từ 7,322 fL đến 8,279 fL (p<0,001) trong khi ở nhóm 50 bệnh nhân
LMCK không sử dụng EPO không có sự thay đổi [59].